Aktive ingredienser: Fluconazol
Diflucan 50 mg hårde kapsler
Diflucan 100 mg hårde kapsler
Diflucan 150 mg hårde kapsler
Diflucan 200 mg hårde kapsler
Diflucan indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser: - Diflucan 50 mg hårde kapsler, Diflucan 100 mg hårde kapsler, Diflucan 150 mg hårde kapsler, Diflucan 200 mg hårde kapsler,
- Diflucan 10 mg / ml pulver til oral suspension
- Diflucan 2 mg / ml infusionsvæske, opløsning
Hvorfor bruges Diflucan? Hvad er det for?
Diflucan tilhører en gruppe lægemidler kaldet 'antifungale midler'. Den aktive ingrediens er fluconazol.
Diflucan bruges til behandling af gærinfektioner og kan bruges til at forhindre candida -infektioner. Den mest almindelige årsag til gærinfektioner er en gær kaldet Candida.
Voksne
Din læge kan ordinere denne medicin til behandling af følgende svampeinfektioner:
- Cryptococcal meningitis - en "svampeinfektion i hjernen
- Coccidioidomycosis - en sygdom i det bronchopulmonale system
- Infektioner forårsaget af Candida og fundet i blodbanen, organer (f.eks. Hjerte, lunger) eller urinveje
- Slimhinde candidiasis - oral slimhindeinfektion, halsinfektion og mundbetændelse fra tandprotese
- Genital candidiasis - infektion i skeden eller penis
- Hudinfektioner - fx fodsvamp, ringorm, kløe i kønsområdet, negleinfektioner
Diflucan kan ordineres til dig for:
- forhindre gentagelse af kryptokok meningitis
- forhindre gentagelse af mucosal candidiasis
- reducere tilbagefald af vaginal candidiasis
- forhindre Candida -infektioner (hvis dit immunsystem er svagt eller ikke fungerer korrekt)
Børn og unge (0 til 17 år)
Din læge kan ordinere denne medicin til behandling af følgende svampeinfektioner:
- Slimhinde candidiasis - infektion i mundslimhinden, infektion i halsen
- Infektioner forårsaget af Candida og fundet i blodbanen, organer (f.eks. Hjerte, lunger) eller urinveje
- Cryptococcal meningitis - en "svampeinfektion i hjernen
Diflucan kan ordineres til dig for:
- forhindre Candida -infektioner (hvis dit immunsystem er svagt eller ikke fungerer korrekt)
- forhindre gentagelse af kryptokok meningitis
Kontraindikationer Når Diflucan ikke bør bruges
Tag ikke Diflucan
hvis du er allergisk over for fluconazol, over for anden medicin, som du har brugt til behandling af svampeinfektioner eller over for nogen af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel. Dine symptomer kan være kløe, rødme i huden eller åndedrætsbesvær
- hvis du tager astemizol, terfenadin (antihistamin medicin til behandling af allergi)
- hvis du tager cisaprid (bruges til at behandle mavebesvær)
- hvis du tager pimozid (bruges til behandling af psykiske lidelser)
- hvis du tager kinidin (bruges til behandling af hjertearytmier)
- hvis du tager erythromycin (et antibiotikum til behandling af bakterielle infektioner)
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Diflucan
Tal med din læge eller apotek, før du tager Diflucan
- hvis du har lever- eller nyreproblemer
- hvis du har hjertesygdomme, herunder hjertearytmi
- hvis du har unormale kalium-, calcium- eller magnesiumniveauer i dit blod
- hvis du har alvorlige hudreaktioner (kløe, rødme i huden eller vejrtrækningsbesvær).
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Diflucan
Fortæl det straks til din læge, hvis du tager
astemizol, terfenadin (antihistamin til behandling af allergi) eller cisaprid (til behandling af mavesygdomme) eller pimozid (til behandling af psykiske lidelser) eller kinidin (til behandling af arytmier i hjertet) eller erythromycin (antibiotika til behandling af bakterielle infektioner), da de kan ikke tages med Diflucan.
Der er nogle lægemidler, der kan interagere med Diflucan. Fortæl det til din læge, hvis du tager en af følgende lægemidler:
- rifampicin eller rifabutin (antibiotika til behandling af bakterielle infektioner)
- alfentanil, fentanyl (bedøvelsesmidler)
- amitriptylin, nortriptylin (antidepressiva)
- amphotericin B, voriconazol (svampemidler)
- medicin, der fortynder blodet for at forhindre blodpropper (warfarin eller lignende medicin)
- benzodiazepiner (midazolam, triazolam eller lignende medicin), der bruges til at hjælpe dig med at sove eller angst
- carbamazepin, phenytoin (bruges til at behandle anfald)
- nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipine og losartan (bruges til behandling af hypertension - forhøjet blodtryk)
- cyclosporin, everolimus, sirolimus eller tacrolimus (bruges til at forhindre transplantatafstødning)
- cyclophosphamid, vinca -alkaloider (vincristin, vinblastin eller lignende medicin), der bruges til behandling af kræft
- halofantrin (bruges til behandling af malaria)
- statiner (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin og lignende medicin), der bruges til at reducere forhøjet kolesteroltal
- metadon (bruges til behandling af smerter)
- celecoxib, flurbiprofen, naproxen, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac (ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler-NSAID)
- orale præventionsmidler
- prednison (steroid)
- zidovudin, også kendt som AZT; saquinavir (bruges til hiv -patienter)
- medicin mod diabetes, såsom chlorpromamid, glibenclamid, glipizid eller tolbutamid
- theophyllin (bruges til at kontrollere astma)
- vitamin A (kosttilskud)
- ivacaftor (bruges til behandling af cystisk fibrose)
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Diflucan sammen med mad og drikke
Du kan tage medicinen med eller uden mad
Graviditet, amning og fertilitet
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin.
Du kan fortsætte med at amme efter at have taget en enkelt dosis Diflucan op til 200 mg.
Du bør ikke amme, hvis du tager gentagne doser Diflucan.
Kørsel og brug af maskiner
Det skal huskes på, at svimmelhed eller kramper kan forekomme under kørsel eller betjening af maskiner.
Diflucan indeholder lactose (mælkesukker)
Denne medicin indeholder en lille mængde laktose (mælkesukker). Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Diflucan: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Synk kapslen hel med et glas vand. Det er bedst at tage kapslerne på samme tid hver dag.
De anbefalede doser af denne medicin, der skal tages afhængigt af infektionen, er angivet nedenfor:
Voksne
Teenagere i alderen 12 til 17 år
Tag altid den dosis, din læge har ordineret (eller doseringen til voksne eller børn).
Børn op til 11 år
Den maksimale dosis til børn er 400 mg dagligt.
Dosis vil være baseret på barnets vægt i kilogram.
Anvendelse til børn i alderen 0 til 4 uger
Anvendelse til børn i alderen 3 til 4 uger:
Den samme dosis som beskrevet ovenfor, men administreret en gang hver 2. dag. Den maksimale dosis er 12 mg pr. Kg legemsvægt hver 48. time.
Anvendelse til spædbørn under 2 uger:
Den samme dosis som beskrevet ovenfor, men givet en gang hver 3. dag. Den maksimale dosis er 12 mg pr. Kg legemsvægt hver 72. time. Ældre Den samme dosis som for voksne bør bruges, medmindre du har nyreproblemer.
Patienter med nyreproblemer
Din læge kan justere dosis baseret på din nyrefunktion
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Diflucan
Hvis du tager for mange kapsler på én gang, kan det forårsage problemer. Kontakt straks din læge eller gå til nærmeste hospital. I tilfælde af en utilsigtet overdosis kan symptomer omfatte at høre, se, føle og tænke ting, der ikke er virkelige (hallucinationer og paranoid adfærd). Symptomatisk behandling (med passende støttende foranstaltninger og muligvis gastrisk skylning) kan være passende.
Hvis du har glemt at tage Diflucan
Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis. Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du tage den så hurtigt som muligt. Hvis det er tid til din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Diflucan
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Nogle mennesker oplever allergiske reaktioner, selvom alvorlige allergiske reaktioner forekommer sjældent. Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever et af følgende symptomer.
- pludselig hvæsen, vejrtrækningsbesvær eller tæthed i brystet
- hævelse af øjenlåg, ansigt eller læber
- kløe i hele kroppen, rød hud eller kløende røde pletter
- hududslæt
- alvorlige hudreaktioner, f.eks. udslæt, der forårsager blærer (kan påvirke mund og tunge).
Diflucan kan påvirke leveren. Symptomer på leverproblemer omfatter:
- træthed
- mistet appetiten
- Han trak sig tilbage
- gulfarvning af huden og det hvide i øjnene (gulsot)
Hvis du får nogle af disse symptomer, skal du stoppe med at tage Diflucan og straks fortælle det til din læge
Andre bivirkninger
Fortæl det til din læge eller apoteket, hvis nogen af bivirkningerne bliver alvorlige, eller du bemærker nogen bivirkninger, der ikke er angivet i denne indlægsseddel.
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer) er:
- hovedpine
- mavebesvær, diarré, kvalme, opkastning
- stigning i leverfunktionsværdier i blodprøver
- hududslæt.
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) er:
- reduktion af røde blodlegemer, som kan forårsage bleghed, svaghed eller åndenød
- nedsat appetit
- søvnløshed, søvnighed
- anfald, svimmelhed, svimmelhed, prikken, prikken eller følelsesløshed, ændring i smag
- forstoppelse, fordøjelsesbesvær, flatulens, mundtørhed
- muskelsmerter
- leverskade og gulfarvning af hud og øjne (gulsot)
- hævelse, blærer (nældefeber) kløe, øget svedtendens
- træthed, generel utilpashed, feber.
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 mennesker) er:
- lavere end normale niveauer af hvide blodlegemer, som hjælper med at forsvare sig mod infektion, og blodplader, som gør det muligt for blod at størkne
- ændring i hudens misfarvning (rød eller lilla), som kan skyldes en reduktion i blodplader, andre ændringer i blodlegemer
- ændringer i blodets kemiske sammensætning (høje niveauer af kolesterol, fedt)
- lavt indhold af kalium i blodet
- kuldegysninger
- ændret elektrokardiogram (EKG), ændring i rytme og puls
- leversvigt
- allergiske reaktioner (nogle gange alvorlige), herunder udslæt med udbredt blærer og afskalning af huden, alvorlige hudreaktioner, hævelse af læber og ansigt
- hårtab.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem .agenziafarmaco.gov.it / it / ansvarlig. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
- Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
- Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
- Opbevares under 30 ° C.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Pakningens indhold og andre oplysninger
Hvad Diflucan indeholder
- Den aktive ingrediens er fluconazol
- Hver hård kapsel indeholder 50 mg, 100 mg, 150 mg eller 200 mg fluconazol.
- Hjælpestoffer er:
Kapselindhold: lactosemonohydrat, majsstivelse, kolloid vandfri silica, magnesiumstearat og natriumlaurylsulfat.
Hvordan Diflucan ser ud og pakningens indhold
- Diflucan 50 mg hårde kapsler har en hvid krop og en turkis hætte. De har trykt "Pfizer" og koden "FLU-50" i sort blæk.
- Diflucan 100 mg hårde kapsler har en hvid krop og en blå hætte. De har trykt "Pfizer" og koden "FLU-100" i sort blæk.
- Diflucan 150 mg hårde kapsler har en turkis krop og en turkis hætte. De har præget "Pfizer" og koden "FLU-150" i sort blæk.
- Diflucan 200 mg hårde kapsler har en hvid krop og en lilla hætte. De har påtrykt ordene "Pfizer" og koden "FLU-200" med sort blæk
- Diflucan 50 mg, 100 mg, 150 mg og 200 mg fås i pakninger indeholdende 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 eller 500 hårde kapsler.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
DIFLUCAN HARD CAPSULES
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver hård kapsel indeholder 50 mg fluconazol
Hjælpestoffer: Hver hård kapsel indeholder også 49,70 mg lactosemonohydrat
Hver hård kapsel indeholder 100 mg fluconazol
Hjælpestoffer: Hver hård kapsel indeholder også 99,41 mg lactosemonohydrat
Hver hård kapsel indeholder 150 mg fluconazol
Hjælpestoffer: Hver hård kapsel indeholder også 149,12 mg lactosemonohydrat
Hver hård kapsel indeholder 200 mg fluconazol
Hjælpestoffer: Hver hård kapsel indeholder også 198,82 mg lactosemonohydrat
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Hård kapsel.
50 mg hård gelatinekapsel har en hvid krop og en turkis hætte mærket med "Pfizer" og koden "FLU-50" i sort blæk. Kapselstørrelsen er n.4.
100 mg hård gelatinekapsel har en hvid krop og en blå hætte, hvorpå "Pfizer" og koden "FLU-100" er præget med sort blæk. Kapselstørrelsen er # 2.
150 mg hård gelatinekapsel har en turkis krop og en turkis hætte mærket med "Pfizer" og koden "FLU-150" i sort blæk. Kapselstørrelsen er # 1.
200 mg hård gelatinekapsel har en hvid krop og en lilla hætte mærket med "Pfizer" og koden "FLU-200" med sort blæk. Kapselstørrelsen er n.0.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Diflucan er indiceret ved følgende svampeinfektioner (se pkt.5.1).
Diflucan er indiceret til voksne til behandling af:
• Kryptokok -meningitis (se pkt. 4.4).
• Coccidioidomycosis (se pkt. 4.4).
• Invasiv candidiasis.
• Slimhinde candidiasis, herunder oropharyngeal candidiasis, esophageal candidiasis, candiduri og kronisk mucokutan candidiasis.
• Kronisk atrofisk oral candidiasis (tandprotese stomatitis), når tandhygiejne og lokal behandling er utilstrækkelig.
• Vaginal candidiasis, akut eller tilbagevendende, når lokal terapi ikke er passende.
• Balanitis fra Candidanår lokal terapi ikke er passende.
• Dermatomykose, herunder tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor og hudinfektioner fra Candida, når systemisk terapi er indiceret.
• Tinea unguinium (onykomykose), når andre behandlinger ikke anses for hensigtsmæssige.
Diflucan er indiceret hos voksne til profylakse af:
• Gentagelse af kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for tilbagefald.
• Gentagelse af oropharyngeal eller esophageal candidiasis hos HIV -inficerede patienter med høj risiko for tilbagefald.
• At reducere forekomsten af tilbagevendende vaginal candidiasis (4 eller flere episoder om året).
• Profylakse af candidæmi hos patienter med langvarig neutropeni (f.eks. Patienter med maligne hæmatologiske sygdomme, der gennemgår kemoterapi eller patienter, der får hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se pkt. 5.1)).
Diflucan er indiceret til fuldtidsfødte nyfødte, spædbørn, spædbørn, børn og unge fra 0 til 17 år:
Diflucan bruges til behandling af mucosal candidiasis (oropharyngeal og esophageal), invasiv candidiasis, cryptococcal meningitis og til profylakse af candidiasis hos immunkompromitterede patienter. Diflucan kan bruges som vedligeholdelsesbehandling for at forhindre tilbagefald af kryptokokmeningitis hos børn med høj risiko for tilbagefald (se pkt. 4.4).
Terapi kan indledes, før kultur eller andre laboratorietestresultater kendes, men når resultaterne foreligger, bør anti-infektionsbehandling justeres i overensstemmelse hermed.
Officielle retningslinjer for korrekt brug af svampedræbende midler bør overvejes.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Doseringen bør baseres på svampeinfektionens art og sværhedsgrad.Behandling af infektioner, der kræver flere doser, bør fortsætte, indtil kliniske parametre eller andre laboratorietest viser, at den aktive svampeinfektion er ryddet. En utilstrækkelig behandlingsperiode kan føre til gentagelse af den aktive infektion.
Voksne
Særlige populationer
Ældre borgere
Dosis bør justeres baseret på nyrefunktionen (se "Nedsat nyrefunktion').
Nedsat nyrefunktion
Der kræves ingen justeringer ved udførelse af enkeltdosisbehandling. Når behandling med gentagen dosering af fluconazol anvendes til patienter med nyreinsufficiens (inklusive den pædiatriske population), bør der imidlertid gives en startdosis på mellem 50 mg og 400 mg baseret på den anbefalede daglige dosis til indikationen. Startdosis, den daglige dosis (afhængigt af indikationen) bør ændres i henhold til følgende skema:
Patienter i regelmæssig dialyse bør modtage 100% af den anbefalede dosis efter hver dialysesession; på dage uden dialyse skal patienterne modtage en reduceret dosis baseret på kreatininclearance.
Nedsat leverfunktion
Begrænsede data er tilgængelige om patienter med nedsat leverfunktion, derfor bør fluconazol administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 4.8).
Pædiatrisk population
I den pædiatriske population bør den maksimale dosis på 400 mg / dag ikke overskrides.
Som med lignende infektioner hos voksne er behandlingsvarigheden baseret på det kliniske og mykologiske svar. Diflucan gives som en enkelt daglig dosis.
For pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion, se dosering under "Nedsat nyrefunktion". Farmakokinetikken for fluconazol er ikke undersøgt hos den pædiatriske population med nyreinsufficiens (for "term nyfødte", der ofte viser hovedsagelig nyreomodenhed, se nedenfor).
Spædbørn, spædbørn og børn (28 dage til 11 år):
Teenagere (12 til 17 år)
Baseret på vægt og pubertetsudvikling skal lægen vurdere, hvilken dosering der er mest passende (voksne eller børn). Kliniske data indikerer, at børn har en højere clearance af fluconazol end den, der findes hos voksne. En dosis på 100, 200 og 400 mg hos voksne svarer til en dosis på 3, 6 og 12 mg / kg til børn for at opnå sammenlignelig systemisk eksponering.
Sikkerhed og effekt for indikationen genital candidiasis hos den pædiatriske population er ikke fastslået. Sikkerhedsdata, der aktuelt er tilgængelige for de andre pædiatriske indikationer, er beskrevet i afsnit 4.8. I tilfælde, hvor behandling af genital candidiasis hos unge (12 til 17 år) er absolut nødvendig, bør doseringen være den samme som for voksne.
Terminbørn (0 til 27 dage)
Udskillelse af fluconazol hos nyfødte sker langsomt Der er få farmakokinetiske data, der understøtter denne dosering hos nyfødte (se pkt. 5.2).
Indgivelsesmåde
Diflucan kan administreres enten oralt eller via intravenøs infusion afhængigt af patientens kliniske status. Når man skifter fra den intravenøse til den orale vej, eller omvendt, er det ikke nødvendigt at ændre den daglige dosis.
Kapslerne skal synkes hele og uanset fødeindtagelse.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof, over for beslægtede azolforbindelser eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt.6.1).
Samtidig administration af terfenadin er kontraindiceret hos patienter, der får Diflucan-behandling med flere doser ≥ 400 mg / dag baseret på resultaterne af en interaktionsundersøgelse med flere doser. Samtidig administration af andre lægemidler, der forlænger QT -intervallet og metaboliseres via cytochrom P450 (CYP) 3A4, såsom cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin og erythromycin, er kontraindiceret hos patienter i behandling med fluconazol (se pkt. 4.4 og 4.5).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Tinea capitis
Fluconazol er blevet undersøgt til behandling af tinea capitis hos børn. Det viste sig ikke at være bedre end griseofulvin, og den samlede succesrate var mindre end 20%. Diflucan bør derfor ikke bruges til tinea capitis.
Kryptokokker
Bevis for fluconazols effektivitet ved behandling af kryptokokker på andre steder (f.eks. Kutan og pulmonal kryptokokose) er begrænset, og derfor er doseringsanbefalinger ikke mulige.
Dybe endemiske mykoser
Beviserne for effektiviteten af fluconazol til behandling af dybe endemiske mykoser såsom paracoccidioidomycosis, lymfokutan sporotrichose og histoplasmose er begrænsede, og derfor er der ikke anbefalinger til dosering.
Nyresystem
Diflucan bør administreres med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt.4.2).
Lever -galde system
Diflucan bør administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.4.2).
Diflucan har været forbundet med sjældne tilfælde af alvorlig, undertiden dødelig levertoksicitet, især hos patienter med alvorlig underliggende sygdom. I tilfælde af hepatotoksicitet forbundet med fluconazol var det ikke muligt at etablere en sammenhæng med den anvendte daglige dosis, behandlingsvarighed, patientens køn eller alder.Hepatotoksiciteten af fluconazol var generelt reversibel ved afbrydelse af behandlingen.
Patienter, der udviser abnormiteter i leverfunktionen under behandling med fluconazol, bør overvåges omhyggeligt for mulig begyndelse af mere alvorlig leverskade.
Patienterne bør informeres om symptomer, der tyder på alvorlige levervirkninger (signifikant asteni, anoreksi, vedvarende kvalme, opkastning og gulsot). Behandlingen med fluconazol skal straks stoppes, og patienten skal konsultere lægen.
Kardiovaskulære system
Nogle azoler, herunder fluconazol, har været forbundet med en forlængelse af QT -intervallet på elektrokardiogrammet.I post-marketingfasen er der forekommet meget sjældne tilfælde af forlængelse af QT-intervallet og torsades de pointes hos patienter, der tager Diflucan. Disse tilfælde omfattede alvorligt syge patienter med flere forvekslende risikofaktorer, såsom strukturelle hjertesygdomme, abnormiteter. Elektrolytter og ledsagende medicin, som kan have bidraget til rytmeabnormiteterne.
Diflucan bør administreres med forsigtighed til patienter med disse potentielle proarytmiske tilstande. Samtidig administration af andre lægemidler, der forlænger QT -intervallet og metaboliseres via cytochrom P450 (CYP) 3A4, er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).
Halofantrin
Halofantrin har vist sig at forlænge QTc -intervallet ved den anbefalede terapeutiske dosis og er et substrat for CYP3A4. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5).
Dermatologiske reaktioner
Sjældne episoder af eksfolierende hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, er forekommet med fluconazolbehandling. Patienter med AIDS er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige hudreaktioner på mange lægemidler. Hvis der opstår hududslæt, der kan tilskrives fluconazol hos en patient, der får fluconazol til overfladiske svampeinfektioner, skal behandlingen med dette lægemiddel seponeres. Hvis patienter med invasive / systemiske svampeinfektioner udvikler hududslæt, skal de overvåges omhyggeligt, og behandlingen med fluconazol afbrydes, hvis der udvikler sig bululøse læsioner eller erythema multiforme.
Overfølsomhed
I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaksi (se pkt. 4.3).
Cytokrom P450
Fluconazol hæmmer kraftigt cytochrom CYP2C9 og hæmmer moderat cytochrom CYP3A4. Fluconazol hæmmer også cytochrom CYP2C19. Patienter behandlet med Diflucan, som samtidig behandles med lægemidler, der har et snævert terapeutisk vindue og metaboliseres gennem CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, bør monitoreres (se pkt. 4.5).
Terfenadin
Samtidig administration af fluconazol i doser under 400 mg / dag og terfenadin bør overvåges nøje (se pkt. 4.3 og 4.5).
Hjælpestoffer
Kapslerne indeholder lactosemonohydrat. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Samtidig brug af følgende lægemidler er kontraindiceret
Cisaprid
Der har været rapporter om hjertehændelser, herunder torsades de pointes, hos patienter, der samtidig får fluconazol og cisaprid. En kontrolleret undersøgelse rapporterede, at samtidig administration af 200 mg fluconazol én gang dagligt og 20 mg cisaprid fire gange dagligt fører til signifikant øgede plasmaniveauer af cisaprid og forlængelse af QTc-intervallet. Samtidig administration af cisaprid og fluconazol er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Terfenadin
Interaktionsundersøgelser er blevet udført efter forekomsten af alvorlige dysrytmier efter forlængelse af QTc -intervallet hos patienter, der fik andre azol -antifungale midler og terfenadin.Et studie udført med en daglig dosis på 200 mg fluconazol viste ikke en forlængelse af QTc -intervallet. En anden undersøgelse med daglige doser af fluconazol på 400 mg og 800 mg viste, at administration af fluconazol i doser på 400 mg / dag eller højere øgede plasmaniveauerne af terfenadin signifikant ved samtidig administration. Samtidig brug af fluconazol i doser på 400 mg / dag eller højere og terfenadin er kontraindiceret (se pkt. 4.3) Samtidig administration af fluconazol i doser under 400 mg / dag og terfenadin bør overvåges nøje.
Astemizol
Samtidig brug af fluconazol og astemizol kan reducere clearance af astemizol. De resulterende stigninger i plasmakoncentrationer af astemizol kan føre til forlængelse af QT -intervallet og forekomsten af sjældne tilfælde af torsades de pointes. Samtidig administration af fluconazol og astemizol er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Pimozid
Også selvom det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, samtidig administration af fluconazol og pimozid kan resultere i hæmning af metabolismen af pimozid.De resulterende stigninger i plasmakoncentrationer kan føre til forlængelse af QT -intervallet og forekomsten af sjældne tilfælde af torsades de pointes. Samtidig administration af fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Kinidin
Også selvom det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, samtidig administration af fluconazol og kinidin kan resultere i hæmning af kinidins metabolisme.Brug af quinidin har været forbundet med forlængelse af QT -intervallet og forekomsten af sjældne tilfælde af torsades de pointes. Samtidig administration af fluconazol og kinidin er kontraindiceret ( se afsnit 4.3).
Erythromycin
Samtidig brug af fluconazol og erythromycin kan øge risikoen for kardiotoksicitet (forlængelse af QT -intervallet, torsades de pointes) og derfor for pludselig hjertedød. Samtidig administration af fluconazol og erythromycin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Samtidig brug af følgende lægemidler anbefales ikke
Halofantrin
Fluconazol kan øge plasmakoncentrationer af halofantrin på grund af den hæmmende virkning på CYP3A4. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin kan øge risikoen for kardiotoksicitet (forlængelse af QT -intervallet, torsades de pointes) og derfor for pludselig hjertedød. Anvendelse af disse to lægemidler i kombination bør derfor undgås (se pkt. 4.4).
Samtidig brug af følgende lægemidler indebærer forholdsregler og dosisjusteringer
Virkninger af andre lægemidler på fluconazol
Rifampicin
Samtidig administration af fluconazol og rifampicin resulterede i en 25% reduktion i AUC og en 20% reduktion i halveringstiden for fluconazol. Derfor bør en stigning i dosis af fluconazol overvejes hos patienter, der tager rifampicin samtidigt.
Interaktionsundersøgelser har vist, at der ikke sker klinisk signifikante ændringer i fluconazolabsorption under samtidig administration af fluconazol med mad, cimetidin, antacida eller efter total kropsbestråling til knoglemarvstransplantation.
Effekter af fluconazol på andre lægemidler
Fluconazol er en potent hæmmer af cytochrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 og en moderat hæmmer af CYP3A4 isoenzymet. Fluconazol er også en hæmmer af CYP2C19 isoenzymet. Ud over de observerede / dokumenterede interaktioner, der er anført nedenfor, er der risiko for øgede plasmakoncentrationer af andre forbindelser, der metaboliseres af isoenzymer CYP2C9 og CYP3A4 administreret i kombination med fluconazol. Derfor bør der udvises stor forsigtighed udøves. ved ordination af disse kombinationer og nøje overvågning af patienter. fluconazols hæmmende virkning på enzymet forbliver 4-5 dage efter afbrydelse af behandlingen på grund af fluconazols lange halveringstid (se pkt. 4.3).
Alfentanil
Under samtidig behandling med intravenøs fluconazol (400 mg) og intravenøs alfentanil (20 mcg / kg) hos raske frivillige, blev AUC for alfentanil fordoblet, muligvis på grund af hæmning af CYP3A4. Dosisjustering kan være påkrævet. Alfentanil.
Amitriptylin, nortriptylin
Fluconazol øger effekten af amitriptylin og nortriptylin. 5-nortriptylin og / eller S-amitriptylin kan måles i starten af samtidig behandling og efter en uges behandling. Om nødvendigt bør doseringen af amitriptylin / nortriptylin justeres.
Amphotericin B
Samtidig administration af fluconazol og amphotericin B i inficerede normale og immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en mild additiv antifungal effekt ved systemiske infektioner pga. C. albicans, ingen interaktion ved intrakranielle infektioner fra Cryptococcus neoformans, og antagonisme af de to lægemidler ved systemiske infektioner fra A. fumigatus. Den kliniske betydning af resultaterne opnået i disse undersøgelser er ukendt.
Antikoagulantia
Efter markedsføring er der, ligesom med andre azol-antimykotika, rapporteret om blødningsepisoder (kontusioner, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og melaena) i forbindelse med forlængelse af protrombintid hos patienter, der samtidig får behandling med fluconazol og warfarin. Under samtidig behandling med fluconazol og warfarin blev protrombintiden forlænget til det dobbelte, muligvis på grund af inhibering af warfarinmetabolisme via CYP2C9.Hos patienter, der får coumarin -antikoagulantia samtidig med fluconazol, bør protrombintiden overvåges nøje. Warfarin dosisjustering kan også være påkrævet.
Benzodiazepiner (hurtig effekt), f.eks. midazolam, triazolam
Efter samtidig administration af oral midazolam og fluconazol blev der observeret markante stigninger i midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger. Samtidig indtagelse af fluconazol 200 mg og midazolam 7,5 mg oralt øgede AUC og halveringstiden for midazolam med henholdsvis 3,7 og 2,2 gange. Fluconazol 200 mg / dag administreret samtidigt med triazolam 0, 25 mg oralt øgede AUC og halv- triazolams levetid henholdsvis 4,4 og 2,3 gange. Under samtidig behandling med fluconazol blev der observeret forstærkning og forlængelse af virkningerne af triazolam. Når samtidig benzodiazepinbehandling er påkrævet hos patienter, der får fluconazol, bør der nedsættes benzodiazepindosering og passende patientovervågning taget i betragtning.
Carbamazepin
Fluconazol hæmmer metabolismen af carbamazepin, og der er observeret en stigning på 30% i serum carbamazepin. Der er en risiko for, at der udvikles en toksisk virkning af carbamazepin. Carbamazepins dosisjusteringer kan være nødvendige afhængigt af målinger og / eller effekt af koncentrationer.
Calciumkanalblokkere
Nogle calciumkanalblokkere (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin) metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol kan øge den systemiske eksponering af calciumkanalblokkere. Hyppig overvågning af bivirkninger anbefales.
Celecoxib
Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg / dag) og celecoxib (200 mg) steg celecoxib Cmax og AUC henholdsvis 68% og 134%. I kombination med fluconazol kan celecoxib -dosis muligvis blive halveret.
Cyclophosphamid
Samtidig behandling med cyclophosphamid og fluconazol resulterer i en stigning i serumbilirubin og serumkreatinin. De to lægemidler kan bruges i kombination, forudsat at der tages hensyn til risikoen som følge af stigninger i bilirubin- og kreatininniveauer i serum.
Fentanyl
Et dødeligt tilfælde af fentanylforgiftning på grund af mulig interaktion mellem fentanyl og fluconazol er blevet rapporteret. Desuden viste det sig, at fluconazol forsinkede eliminering af fentanyl betydeligt hos raske frivillige. Forhøjede koncentrationer af fentanyl kan føre til respirationsdepression. Patienter bør overvåges nøje for den potentielle risiko for respirationsdepression. Dosisjusteringer kan være nødvendige. Fentanyl.
HMG-CoA-reduktasehæmmere
Risikoen for myopati og rabdomyolyse øges, når fluconazol administreres samtidigt med CYP3A4-metaboliserede HMG-CoA-reduktasehæmmere, såsom atorvastatin og simvastatin eller CYP2C9, såsom fluvastatin. Hvis samtidig administration er nødvendig, skal patienten overvåges, da symptomer på myopati og rabdomyolyse kan forekomme, og kreatininkinase bør monitoreres. Administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere bør afbrydes, hvis der konstateres en signifikant stigning i kreatininkinase, eller hvis der er diagnosticeret eller mistanke om myopati eller rhabdiomyolyse.
Immunsuppressiva (f.eks. Cyclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus)
Cyclosporin: Fluconazol øger koncentrationen og AUC for cyclosporin signifikant.En stigning på 1,8 i AUC for cyclosporin opstod under samtidig behandling af fluconazol 200 mg / dag og cyclosporin (2,7 mg / kg / dag). De to lægemidler kan bruges i kombination, hvilket reducerer doseringen af cyclosporin baseret på koncentrationen af selve cyclosporin.
Everolimus: selvom der ikke findes undersøgelser in vivo eller in vitro, kan fluconazol øge serumkoncentrationen af everolimus gennem hæmning af CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazol øger plasmakoncentrationerne af sirolimus, hvilket formentlig hæmmer metabolismen af sirolimus via CYP3A4 og P-glycoprotein. De to lægemidler kan bruges i kombination med en dosisjustering af sirolimus, baseret på effekt / koncentrationsanalyserne.
Tacrolimus: Fluconazol kan øge serumkoncentrationerne af oralt administreret tacrolimus med op til 5 gange på grund af hæmning af metabolismen af tacrolimus via CYP3A4 i tarmen. Der blev ikke fundet signifikante farmakokinetiske ændringer ved intravenøs administration af tacrolimus. Forhøjelser i tacrolimus -niveauer har været forbundet med nefrotoksicitet. Doseringen af oralt administreret tacrolimus bør reduceres baseret på koncentrationerne af selve tacrolimus.
Losartan
Fluconazol hæmmer metabolismen af losartan til dets aktive metabolit (E-31 74), som ligger til grund for meget af angiotensin II-receptorantagonistaktiviteten, der opstår under behandling med losartan. Patienter skal løbende overvåges for blodtryk.
Methadon
Fluconazol kan forstærke serumkoncentrationerne af metadon. Dosisjustering af metadon kan være påkrævet.
Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)
Cmax og AUC for flurbiprofen steg med henholdsvis 23% og 81% ved administration i kombination med fluconazol sammenlignet med administration af flurbiprofen alene. Tilsvarende steg Cmax og "AUC for den farmakologisk aktive isomer [S - (+) - ibuprofen] med henholdsvis 15% og 82%, når fluconazol blev administreret i kombination med racemisk ibuprofen (400 mg) sammenlignet med administration af racemisk ibuprofen alene.
Selvom der ikke er udført specifikke undersøgelser, kan fluconazol øge den systemiske eksponering af andre NSAID'er, der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks. Naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Hyppig overvågning af bivirkninger og NSAID-relateret toksicitet anbefales. Dosisjustering af NSAID'er kan være anbefalet påkrævet.
Phenytoin
Fluconazol hæmmer hepatisk metabolisme af phenytoin. Gentagen samtidig administration af fluconazol 200 mg og phenytoin 250 mg intravenøst forårsagede en stigning på 75% i phenytoin AUC24 og 128% Cmin. I tilfælde af samtidig administration skal serum -phenytoin -koncentrationer overvåges for at undgå toksicitet af phenytoin.
Prednison
Der var en sagsrapport om en levertransplanteret patient på prednison, der udviklede akut binyrebarkinsufficiens efter afbrydelse af tre måneders fluconazolbehandling. Afbrydelse af fluconazol resulterede formodentlig i en forbedring af CYP3A4 -aktiviteten, hvilket førte til en stigning i metabolismen af prednison. Patienter på langtidsbehandling med fluconazol og prednison bør overvåges nøje for mulig forekomst af binyrebarkinsufficiens efter seponering af fluconazol.
Rifabutin
Fluconazol øger serumkoncentrationerne af rifabutin, hvilket resulterer i en stigning i AUC for rifabutin med op til 80%. Tilfælde af uveitis er blevet rapporteret hos patienter i samtidig behandling med fluconazol og rifabutin. Derfor skal der tages hensyn til symptomer på rifabutintoksicitet i kombinationsbehandling.
Saquinavir
Fluconazol øger saquinavir AUC og Cmax med henholdsvis cirka 50% og 55% på grund af hæmning af saquinavirs hepatiske metabolisme af CYP3A4 og hæmning af P-glycoprotein Interaktionen med saquinavir / ritonavir er ikke undersøgt og kan være mere udtalt. Dosisjustering af saquinavir kan være påkrævet.
Sulfonylurinstoffer
Fluconazol administreret til raske frivillige resulterede i en forlængelse af serumhalveringstiden for samtidigt administrerede oralt administrerede suphonylurinstoffer (chlorpropamid, glibenclamid, glipizid og tolbutamid). Under samtidig administration hyppig monitorering af blodglukoseniveauer og tilstrækkelig reduktion af sulfonylurinstofdosis .
Theophyllin
I et placebokontrolleret interaktionsstudie resulterede administration af 200 mg fluconazol i 14 dage i en reduktion på 18% i gennemsnitlig plasmaclearance af theophyllin. Patienter, der er i højdosis-theophyllinbehandling, eller som har en øget risiko for theophyllin-inducerede toksicitetsepisoder, bør overvåges nøje for tegn på theophyllintoksicitet, når de samtidig tager fluconazol, og behandlingen bør justeres i overensstemmelse hermed, hvis sådanne tegn opstår.
Vinca alkaloider
Selvom der ikke er udført specifikke undersøgelser, kan fluconazol øge plasmaniveauerne af vinca -alkaloider (f.eks. Vincristin og vinblastin), hvilket resulterer i neurotoksicitet, hvilket er muligt på grund af den hæmmende virkning på CYP3A4.
A -vitamin
I et rapporteret tilfælde hos en patient, der modtog samtidig behandling med all-trans-retinsyre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, udviklede centralnervesystemrelaterede uønskede virkninger i form af pseudotumor cerebri, som forsvandt efter afbrydelse af fluconazolbehandling.De to lægemidler kan bruges i kombination, men forekomsten af centralnervesystemrelaterede bivirkninger bør tages i betragtning.
Voriconazol (CYP2C9 og CYP3A4 -hæmmer)
Samtidig administration af oral voriconazol (400 mg Q12h i 1 dag, derefter 200 mg Q12h i 2,5 dage) og oral fluconazol (400 mg på dag 1, derefter 200 mg Q24h i 4 dage) til 8 raske mandlige forsøgspersoner resulterede i en stigning i voriconazol Cmax og AUC på et gennemsnit på henholdsvis 57% (90% CI: 20%, 107%) og 79% (90% CI: 40%, 128%). Det er ikke defineret, hvilke reduktioner i dosis og / eller hyppigheden af voriconazol og fluconazol kan eliminere denne effekt. Hvis voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol, anbefales overvågning af voriconazol-associerede bivirkninger.
Zidovudine
Fluconazol øger Cmax og AUC for zidovudin med henholdsvis 84% og 74% på grund af et fald på cirka 45% i oral zidovudin -clearance. På samme måde blev halveringstiden for zidovudin forlænget med ca. 128% efter samtidig administration med fluconazol. Patienter, der modtog denne samtidige behandling, bør monitoreres for mulig forekomst af zidovudinrelaterede bivirkninger. Mulighed for reduktion i zidovudindoser.
Azithromycin
Et åbent, randomiseret, tre-armet crossover-studie med 18 raske frivillige fastslog virkningerne af en enkelt oral dosis på 1200 mg azithromycin på farmakokinetikken af en enkelt oral dosis på 800 mg fluconazol samt fluconazols virkninger på farmakokinetikken af Der var ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellem fluconazol og azithromycin.
Orale præventionsmidler
To farmakokinetiske undersøgelser blev udført med kombineret oral prævention, administreret i kombination med flere doser fluconazol. Der var ingen relevante effekter i niveauerne af de to hormoner hos patienter, der fik fluconazol 50 mg, mens AUC for ethinylestradiol og levonorgestrel i gruppen, der tog fluconazol 200 mg / dag, viste en stigning på henholdsvis 40% og 24%. Derfor viste brugen af flere doser fluconazol ved disse doser ændrer ikke effekten af en kombineret oral prævention.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Data fra flere hundrede gravide kvinder, der blev behandlet med standarddoser af fluconazol (første trimester, viste ikke føtale bivirkninger. Hos spædbørn, hvis mødre fik fluconazolbehandling med høj dosis (400-800 mg / dør) for coccidioidomycosis i en periode på ≥ 3 måneder , flere medfødte anomalier (herunder brachycephaly, aurikulær dysplasi, gigantisk anterior fontanel, femoral krumning og radiohumeral synostose) er blevet rapporteret. Forholdet mellem brug af fluconazol og disse hændelser er ikke klart.
Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Fluconazol i standarddoser og i korte behandlingsperioder bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt.
Fluconazol i høje doser og / eller i længerevarende behandlingsperioder bør kun anvendes under graviditet til livstruende infektioner.
Fodringstid
Fluconazol passerer i modermælk og når koncentrationer under plasmaniveauer. Amning kan fortsættes efter administration af en standard enkeltdosis fluconazol 200 mg eller mindre. Amning anbefales ikke efter gentagen brug eller efter høje doser fluconazol.
Fertilitet
Fluconazol havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af Diflucans indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienter skal informeres om, at der lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller kramper (se pkt. 4.8) under behandling med Diflucan, og at de ikke må køre bil eller betjene maskiner, hvis nogle af disse symptomer opstår.
04.8 Bivirkninger
De hyppigst rapporterede bivirkninger (> 1/10) er hovedpine, mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning, øget alaninaminostransferase, øget aspartataminotransferase, forhøjet alkalisk fosfatase i blodet og udslæt.
Følgende bivirkninger er blevet observeret og rapporteret under behandling med fluconazol med følgende frekvenser: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,
Pædiatrisk population
Typen og forekomsten af bivirkninger og laboratorieændringer observeret i pædiatriske kliniske forsøg med undtagelse af indikationen for genital candidiasis er sammenlignelige med dem, der er observeret hos voksne.
04.9 Overdosering
Der er rapporteret om overdosering med Diflucan, og der er rapporteret om samtidige hallucinationer og paranoid adfærd.
I tilfælde af utilsigtet overdosering kan symptomatisk behandling være påkrævet (med "passende understøttende behandling og muligvis gastrisk skylning).
Fluconazol udskilles for det meste i urinen; tvungen diurese øger sandsynligvis eliminationshastigheden. En 3-timers hæmodialysesession reducerer plasmaniveauerne med cirka 50%.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
ATC klassificering
Farmakoterapeutisk gruppe: Svampemidler til systemisk brug, triazolderivater, ATC -kode: J02AC01.
Handlingsmekanisme
Fluconazol er et triazol -antifungalt middel. Dets vigtigste virkningsmekanisme er inhibering af svampecytochrom P-450-medieret 14 alfa-lanosteroldemethylering, et vigtigt trin i biosyntesen af svampeergosterol.
Akkumuleringen af 14 alfa-methyl-steroler er relateret til det deraf følgende tab af ergosterol i svampecellemembranen og kan være grundlaget for den antifungale aktivitet af fluconazol.
Det var tydeligt, at fluconazol er mere selektiv for svampe cytochrom P-450 enzymer end for forskellige pattedyrscytochrom P-450 enzymsystemer.
Det har vist sig, at fluconazol 50 mg / dag administreret i op til 28 dage ikke ændrer plasmakoncentrationen af testosteron hos mænd eller koncentrationen af steroider hos kvinder i den fertile alder. Fluconazol administreret i doser på 200 til 400 mg om dagen gjorde forårsager ingen klinisk signifikant effekt på endogene steroidniveauer eller respons på ACTH -stimulering hos raske mandlige frivillige.Interaktionsundersøgelser med antipyrin viser, at fluconazol 50 mg enkelt eller flere doser ikke ændrer dets metabolisme.
Følsomhed in vitro
In vitro, udviser fluconazol svampedræbende aktivitet mod de fleste arter af Candida klinisk mest almindelige (herunder C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Der C. glabrata viser en lang række følsomheder, mens C. krusei det er resistent over for fluconazol.
Fluconazol udviser også aktivitet in vitro til Cryptococcus neoformans Og Cryptococcus gattoi og også mod endemiske gær Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum Og Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakokinetisk / farmakodynamisk relation (PK / PD)
I dyreforsøg er der en sammenhæng mellem minimumshæmmende koncentrationsværdier (MIC) og effektiviteten mod eksperimentelle mykoser på grund af arten Candida. I kliniske undersøgelser er der et næsten 1: 1 lineært forhold mellem AUC og fluconazoldosis. Der er også en direkte, omend ufuldkommen, sammenhæng mellem AUC eller dosis og en effektiv klinisk reaktion på behandling af oral candidiasis og i mindre grad, candidæmi. Tilsvarende er helbredelse mindre sandsynligt for infektioner forårsaget af stammer med en højere fluconazol -MIC.
Modstandsmekanisme (r)
Det Candida spp har udviklet nogle resistensmekanismer over for azol -svampemidler. Svampestammer, der har udviklet en eller flere af disse resistensmekanismer, vides at udvise forhøjede MIC'er til fluconazol, hvilket har en negativ indvirkning på effektiviteten. in vivo og på et klinisk niveau.
Der har været rapporter om superinfektioner med arten fra Candida andet end C. albicans, som ofte er ufølsomme over for fluconazol (f.eks. Candida krusei). I disse tilfælde kan alternativ svampedræbende behandling være påkrævet.
Brudpunkter (EUCAST)
Baseret på analyse af PK / PD -data, følsomhed in vitro og klinisk respons, fastslog EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-sub-Committee on Antifungal Susceptibility Testing) breakpoints for fluconazol for arten Candida(EUCAST Fluconazol rationel dokument -version 2).
Disse er blevet opdelt i ikke-artsrelaterede brydepunkter, som hovedsageligt blev bestemt på grundlag af PK / PD-data og er uafhængige af MIC-fordelinger af individuelle arter og artrelaterede brydepunkter for de arter, der hyppigst er forbundet med infektioner hos "mennesket" Brudpunkterne er vist i nedenstående tabel:
S = Følsom, R = Modstandsdygtig
A = Ikke-artrelaterede breakpoints blev primært bestemt på grundlag af PK / PD-data og er uafhængige af MIC-fordelinger af individuelle arter. De bruges kun til organismer, der ikke har specifikke brydepunkter.
-- = Modtagelighedstest anbefales ikke, da lægemiddelterapi ikke er den mest egnede til denne art.
IE = Der er utilstrækkeligt bevis for, at lægemiddelterapi er egnet til denne art.
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
De farmakokinetiske egenskaber af fluconazol er ens ved både intravenøs og oral administration.
Absorption
Når det administreres oralt, absorberes fluconazol godt med plasmaniveauer (og systemisk biotilgængelighed) større end 90% af niveauerne opnået efter intravenøs administration. Oral absorption ændres ikke ved samtidig indtagelse af mad. Toppene i plasmakoncentration ved fasten nås efter en periode mellem 30 og 90 minutter fra indtagelsen. Plasmakoncentrationer er proportionale med de administrerede doser.
90% af niveauet på stabil tilstand det nås efter 4 eller 5 dages gentagen dosering én gang dagligt. Administration af en påfyldningsdosis (på dag 1) svarende til det dobbelte af den normale daglige dosis tillader plasmaniveauer at nå næsten 90% af niveauerne stabil tilstand allerede på 2. dag.
Fordeling
Den tilsyneladende fordelingsvolumen er sammenlignelig med den samlede mængde kropsvand. Plasmaproteinbinding er lav (11-12%).
Fluconazol har god penetration i alle undersøgte organiske væsker. Niveauerne af fluconazol i spyt og sputum ligner plasmaniveauer.For patienter med svampeh meningitis er CSF -fluconazolniveauer cirka 80% af de tilsvarende plasmaniveauer.
Forhøjede hudkoncentrationer af fluconazol, over serumkoncentrationer, nås i stratum corneum, på niveau med epidermis og dermis og svedkirtler Fluconazol akkumuleres i stratum corneum. Efter brug af en 50 dosis mg / dag i 12 dage a fluconazolkoncentration på 73 mcg / g blev påvist, og 7 dage efter afbrydelse af behandlingen var lægemiddelniveauet stadig lig med 5,8 mcg / g. Efter administration af en ugentlig dosis fra 150 mg koncentration af fluconazol i stratum corneum på den 7. dag i terapien var 23,4 mcg / g og 7 dage efter administrationen af den anden dosis var niveauerne stadig lig med 7,1 mcg / g.
Efter 4 måneders 150 mg fluconazol én gang om ugen var fluconazolkoncentrationen 4,05 mcg / g hos raske negle og 1,8 mcg / g i syge negle. Desuden var fluconazol stadig tilgængelig i sømprøver 6 måneder efter behandlingens afslutning.
Biotransformation
Fluconazol metaboliseres kun i mindre omfang. Af en radioaktiv dosis udskilles kun 11% i modificeret form i urinen Fluconazol er en selektiv hæmmer af isoenzinerne CYP2C9 og CYP3A4 (se afsnit 4.5) Fluconazol er også en hæmmer af isoenzymet CYP2C19.
Udskillelse
Plasma-eliminationshalveringstiden for fluconazol er ca. 30 h. Den primære eliminationsvej er renal: ca. 80% af den administrerede dosis findes uændret i urinen. Clearance af fluconazol er proportional med kreatinins. Der er ingen tegn på cirkulerende metabolitter.
Den lange plasmaelimineringshalveringstid danner grundlag for enkeltdosisbehandling for vaginal candidiasis, en gang dagligt og en gang ugentligt for andre indikationer.
Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion
Hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (GFR
Det er derfor nødvendigt at reducere doseringen. Fluconazol fjernes ved hæmodialyse og i mindre grad ved peritonealdialyse Efter tre timers hæmodialysesession ryddes cirka 50% af fluconazolen fra blodet.
Farmakokinetik hos børn
Farmakokinetiske data blev evalueret hos 113 pædiatriske patienter fra 5 undersøgelser: 2 enkeltdosisundersøgelser, 2 flerdosisstudier og et for tidlig nyfødt studie. Dataene fra den første undersøgelse kunne ikke tolkes på grund af ændringer i formuleringerne under undersøgelsen. Yderligere data kommer fra en undersøgelse af medfølende brug.
Efter administration af fluconazol i doser på 2-8 mg / kg til børn i alderen 9 måneder til 15 år blev der observeret en AUC på ca. 38 mcg • h / ml for doser på 1 mg / kg. Den gennemsnitlige plasmaelimineringshalveringstid for fluconazol varierede fra 15 til 18 timer, og fordelingsvolumen efter administration af flere doser var ca. 880 ml / kg. En højere plasmaelimineringshalveringstid blev observeret efter enkelt administration., Cirka 24 timer. er sammenlignelig med plasmaelimineringshalveringstiden for fluconazol efter en enkelt administration af 3 mg / kg intravenøst til børn i alderen 11 dage til 11 måneder. Distributionsvolumen i denne aldersgruppe var ca. 950 ml / kg.
Erfaring med fluconazol hos nyfødte er begrænset til farmakokinetiske undersøgelser hos for tidligt fødte spædbørn. For 12 præmature spædbørn med en graviditetsalder på cirka 28 uger var gennemsnitsalderen ved første dosis 24 timer (interval 9-36 timer), og den gennemsnitlige fødselsvægt var 0,9 kg (område 0,75-1,10 kg). Syv patienter gennemførte protokollen; maksimalt fem intravenøse doser på 6 mg / kg fluconazol blev administreret hver 72. time. På den første dag var den gennemsnitlige halveringstid 74 timer (interval 44-185) og faldt derefter på den syvende dag til en gennemsnitlig værdi på 53 timer (interval 30-131), indtil den nåede den trettende dag , en værdi på 47 timer (område 27-68). På den første dag var arealet under kurven (mcg.h / ml) 271 (område på 173-385) for derefter at stige på den syvende dag op til en værdi middelværdi på 490 (område på 292-734) og fald i stedet på den trettende dag til middelværdien på 360 (område på 167-566). På den første dag var fordelingsvolumen (ml / kg) 1183 (område på 1070-1470), derefter øget med tiden for at nå en middelværdi på 1184 (område på 510-2130) på den syvende dag og 1328 ( rækkevidde på 1040-1680) på den trettende dag.
Farmakokinetik hos ældre
Der blev udført et farmakokinetisk studie hos 22 forsøgspersoner, 65 år og ældre, som fik en enkelt oral dosis på 50 mg fluconazol. Ti af disse forsøgspersoner modtog diuretika på samme tid. Cmax på 1,54 mcg / ml blev registreret 1,3 timer efter dosering. Den gennemsnitlige AUC var 76,4 ± 20,3 mcg • h / ml, og den gennemsnitlige halveringstid var 46,2 timer. Disse farmakokinetiske parameterværdier er højere end de tilsvarende værdier rapporteret for raske unge mandlige frivillige. Samtidig administration af diuretika ændrede ikke AUC eller Cmax signifikant. Desuden var kreatininclearance (74 ml / min), procentdelen af lægemidlet fundet uændret i urinen (0-24 timer, 22%) og estimater for renal clearance af fluconazol (0,124 ml / min. min / kg) for ældre var generelt lavere end for yngre frivillige.
Derfor synes fluconazols ændrede adfærd i organismen hos ældre patienter at være relateret til den nedsatte nyrefunktion, der er karakteristisk for denne gruppe patienter.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Virkninger i prækliniske undersøgelser blev kun observeret ved eksponeringer, der blev anset for at være langt over de maksimale humane eksponeringsniveauer, hvilket indikerer ringe relevans for klinisk brug.
Kræftfremkaldende
Fluconazol viste intet kræftfremkaldende potentiale hos mus og rotter, der blev behandlet oralt i 24 måneder ved doser på 2,5, 5 eller 10 mg / kg / dag (ca. 2-7 gange den anbefalede humane dosis). Hos hanrotter behandlet med 5 og 10 mg / kg / dag blev der fundet en øget forekomst af hepatocellulære adenomer.
Nedsat frugtbarhed
Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter behandlet oralt med daglige doser på 5, 10 eller 20 mg / kg eller parenterale doser på 5, 25 eller 75 mg / kg.
Der var ingen virkninger på fosteret ved doser på 5 eller 10 mg / kg; ved doser svarende til eller større end 25 og 50 mg / kg, blev stigninger i føtal anatomiske varianter (supernumerære ribben, udvidelse af nyrebækkenet) og forsinkelser i ossifikation observeret. Ved doser fra 80 mg / kg til 320 mg / kg c "var en stigning i embryolethalitet hos rotter, og fosterabnormaliteter omfattede bølgede ribben, ganespalte og kraniofacial ossifikationsabnormiteter."
Kælvningens begyndelse blev lidt forsinket med orale doser på 20 mg / kg og dystocia og forlængelse af fødsel blev observeret hos nogle drægtige rotter ved 20 mg / kg og 40 mg / kg intravenøst. Dette blev efterfulgt af en lille stigning i antallet af dødfødsler og et fald i neonatal overlevelse ved disse doser. Virkningerne på fødsel hos rotter er i overensstemmelse med den artsspecifikke østrogenreducerende egenskab forårsaget af høje doser fluconazol. Ingen sådan hormonforstyrrelse forekom hos kvinder, der fik fluconazolbehandling (se pkt.5.1).
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kapselindhold:
Lactosemonohydrat
Majsstivelse
Vandfri kolloid silica
Magnesiumstearat
Natriumlaurylsulfat
Indholdet af kapslerne i kapslen:
50 mg kapsler
Gele
Titandioxid (E171)
Patentblå V (E131)
100 mg kapsler
Gele
Titandioxid (E171)
Erythrosin (E127)
Patentblå V (E131)
150 mg kapsler
Gele
Titandioxid (E171)
Patentblå V (E131)
200 mg kapsler
Gele
Titandioxid (E171)
Erythrosin (E127))
Indigo karmin (E132)
Blæk:
Lak, sort jernoxid, N-butylalkohol, dehydreret alkohol, renset vand, propylenglycol, industriel denatureret alkohol, isopropylalkohol, stærk ammoniakopløsning, kaliumhydroxid.
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
5 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 30 ° C.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
50 mg og 150 mg kapsler: klar PVC -blister eller hvid uigennemsigtig PVC / PVDC -blister og aluminiumsfolie.
100 mg og 200 mg kapsler: klar PVC -blister eller hvid uigennemsigtig PVC- og aluminiumsfolieblister.
Hver blister indeholder 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 eller 500 hårde kapsler.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
DIFLUCAN 50 mg hårde kapsler - AIC n. 027267018
DIFLUCAN 100 mg hårde kapsler - AIC n. 027267044
DIFLUCAN 150 mg hårde kapsler - AIC n. 027267020
DIFLUCAN 200 mg hårde kapsler - AIC n. 027267095
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
DIFLUCAN 50 mg hårde kapsler: 2. maj 1989/31. Maj 2010
DIFLUCAN 100 mg hårde kapsler: 28. maj 1992 / 31. maj 2010
DIFLUCAN 150 mg hårde kapsler: 2. maj 1989/31. Maj 2010
DIFLUCAN 200 mg hårde kapsler: 29. juli 1999/31. Maj 2010
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
2. september 2011
