Aktive ingredienser: Raltegravir
ISENTRESS 400 mg filmovertrukne tabletter
Isentress pakningsindsatser er tilgængelige til pakningsstørrelser:- ISENTRESS 400 mg filmovertrukne tabletter
- ISENTRESS 100 mg tyggetabletter
- ISENTRESS 25 mg tyggetabletter
- ISENTRESS 100 mg granulat til oral suspension
Indikationer Hvorfor bruges Isentress? Hvad er det for?
Hvad er Isentres
Isentress indeholder det aktive stof raltegravir. Isentress er en antiviral medicin, der virker mod Human Immunodeficiency Virus (HIV). Dette er den virus, der forårsager Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
Sådan fungerer Isentress
Virussen producerer et enzym kaldet HIV -integrase. Dette hjælper virussen med at formere sig i cellerne i hans krop. Isentress stopper aktiviteten af dette enzym. Når det bruges sammen med andre lægemidler, kan Isentress reducere mængden af hiv i dit blod (dette kaldes "viral belastning") og øge antallet af dine CD4 -celler (en type hvide blodlegemer, der spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af et sundt immunsystem for at hjælpe med at bekæmpe infektion).
Reduktion af mængden af hiv i dit blod kan forbedre dit immunsystems funktion. Det betyder, at din krop bedre kan bekæmpe infektionen.
Isentress har muligvis ikke disse virkninger hos alle patienter.
Isentress er ikke en kur mod hiv -infektion.
Hvornår skal Isentress bruges
Isentress bruges til behandling af hiv-inficerede voksne, unge, børn og spædbørn fra 4 ugers alderen. Din læge har ordineret Isentress til dig for at hjælpe med at holde din hiv -infektion under kontrol.
Kontraindikationer Når Isentress ikke bør bruges
Tag ikke Isentress
Hvis du er allergisk over for raltegravir eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Isentress
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du tager Isentress.
Husk, at Isentress ikke er en kur mod hiv-infektion. Det betyder, at du fortsat kan få infektioner eller andre hiv-associerede sygdomme. Fortsæt med at se din læge regelmæssigt, mens du tager denne medicin.
Psykiske helbredsproblemer
Fortæl det til din læge, hvis du tidligere har haft depression eller psykiatrisk sygdom.Depression, herunder selvmordstanker og adfærd, er blevet rapporteret hos nogle patienter, der tager denne medicin, især hos patienter, der har lidt af depression eller psykiatrisk sygdom.
Knogleproblemer
Nogle patienter, der tager antiretroviral kombinationsbehandling, kan udvikle en knoglesygdom kaldet osteonekrose (knogledød som følge af mangel på blodtilførsel til knoglen). Varighed af antiretroviral kombinationsbehandling, brug af kortikosteroider, alkoholforbrug, kraftigt nedsat immunsystemaktivitet, et højere kropsmasseindeks kan blandt andet være nogle af de mange risikofaktorer for udviklingen af denne sygdom. Tegn på osteonekrose er stivhed, smerter og smerter i leddene (især i hofte, knæ og skulder) og bevægelsesbesvær. Hvis du bemærker nogen af disse symptomer, skal du kontakte din læge.
Leverproblemer
Fortæl det til din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du tidligere har haft leverproblemer, herunder hepatitis B eller C. Din læge kan vurdere sværhedsgraden af din leversygdom, før han beslutter, om du kan tage denne medicin.
Overførsel af hiv til andre
HIV -infektion spredes gennem blodkontakt eller seksuel kontakt med en person med HIV. Du kan stadig videregive hiv, mens du tager denne medicin, selvom risikoen reduceres ved effekten af antiretroviral behandling. Diskuter med din læge de nødvendige forholdsregler for at undgå overfører infektionen til andre mennesker.
Infektioner
Fortæl det straks til din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du bemærker symptomer på infektion, såsom feber og / eller kvalme. Hos nogle patienter med fremskreden hiv-infektion, og som har haft opportunistiske infektioner, kort tid efter påbegyndelse af anti-behandling hiv-inflammatoriske tegn og symptomer af tidligere infektioner kan opstå, og disse symptomer menes at skyldes en forbedring af kroppens immunrespons, som gør det muligt at bekæmpe infektioner, der kan have vist sig uden klare symptomer.
Ud over opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (en tilstand, der opstår, når immunsystemet angriber sundt kropsvæv) også opstå, når du begynder at tage medicin til behandling af HIV -infektion. Autoimmune lidelser kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart. Hvis du bemærker symptomer på infektion eller andre symptomer såsom muskelsvaghed, indledende svaghed i hænder og fødder, der bevæger sig op til kroppens stamme, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet, skal du fortælle det din læge straks. læge for at anmode om den nødvendige behandling.
Muskelproblemer
Kontakt straks din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du oplever uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed, mens du tager denne medicin.
Hudproblemer
Kontakt straks din læge, hvis du får udslæt. Alvorlige, livstruende hudreaktioner og allergiske reaktioner er blevet rapporteret hos nogle patienter, der tager denne medicin.
Børn og unge
Isentress bør ikke bruges til spædbørn under 4 uger gamle.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Isentress
Andre lægemidler og Isentress
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager, for nylig har taget eller måske tager anden medicin med eller uden recept.
Isentress kan interagere med andre lægemidler. Fortæl det til din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du tager, for nylig har taget eller måske tager:
- antacida. Det anbefales ikke at tage Isentress sammen med nogle antacida (dem der indeholder aluminium og / eller magnesium). Tal med din læge om andre antacida, du kan tage.
- rifampicin (medicin, der bruges til at behandle nogle infektioner såsom tuberkulose), da det kan reducere Isentress -niveauerne. Din læge kan overveje at øge dosis Isentress, hvis du tager rifampicin.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin.
- Isentress anbefales ikke under graviditet, fordi det ikke er undersøgt hos gravide.
- Kvinder med hiv bør ikke amme deres babyer, fordi de kan blive smittet med hiv gennem modermælk.
Spørg din læge, hvad der er den bedste måde at fodre din baby på. Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske til råds, før du tager medicin, hvis du er gravid eller ammer.
Kørsel og brug af maskiner
Brug ikke maskiner, kør eller cykl, hvis du føler dig svimmel efter at have taget denne medicin.
Isentress filmovertrukne tabletter indeholder lactose
Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Isentress: Dosering
Du skal altid tage denne medicin nøjagtigt som din læge, apotek eller sygeplejerske har fortalt dig. Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du er i tvivl. Isentress skal bruges i kombination med andre hiv -lægemidler.
- Det er meget vigtigt, at du tager denne medicin nøjagtigt som anvist.
Hvor meget skal man tage
Voksne
Den anbefalede dosis er en tablet (400 mg) gennem munden to gange dagligt.
- Ændre ikke din dosis eller stop med at tage denne medicin uden først at tale med din læge, apotek eller sygeplejerske.
Anvendelse til børn og unge
Den anbefalede dosis Isentress er 400 mg gennem munden, to gange dagligt for unge og børn, der vejer mindst 25 kg.
Isentress fås også som tyggetablet til børn, der vejer mindst 11 kg og i granulat til oral suspension til spædbørn og børn fra 4 ugers alder og med en vægt på mindst 3 kg og mindre end 20 kg.
- Skift ikke 400 mg -tabletten til tyggetablet eller granulat til oral suspension uden først at kontakte din læge, apotek eller sygeplejerske.
Det anbefales ikke at tygge, knuse eller splitte tabletterne, da dette kan ændre niveauet af medicinen i kroppen. Denne medicin kan tages med eller uden mad eller drikke.
Hvis du har glemt at tage Isentress
- Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du tage den, så snart du husker den.
- Men hvis det er tid til din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og gå tilbage til din sædvanlige plan.
- Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis.
Hvis du holder op med at tage Isentress
Det er vigtigt, at du tager Isentress nøjagtigt som foreskrevet af din læge. Stop ikke behandlingen, fordi:
- Det er meget vigtigt, at du tager alle dine hiv -lægemidler som foreskrevet og på de rigtige tidspunkter på dagen. Dette vil give din medicin mulighed for at fungere bedre. Dette vil også reducere chancen for, at din medicin ikke længere vil være i stand til at bekæmpe hiv (også benævnt "lægemiddelresistens").
- Når din forsyning med Isentress begynder at aftage, skal du få mere fra din læge eller apotek.Det er fordi det er meget vigtigt, at du ikke går uden medicinen, selv i en kort periode. Af virus i blodet kan stige. Dette kan betyde, at HIV -virus udvikler resistens over for Isentress og bliver vanskeligere at behandle.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Isentress
Tag ikke flere tabletter end lægen har ordineret. Kontakt din læge, hvis du tager for mange tabletter
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Isentress
Som al anden medicin kan Isentress forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Alvorlige bivirkninger - disse er usædvanlige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
Kontakt din læge med det samme, hvis du bemærker noget af følgende:
- herpesinfektioner inklusive herpes zoster
- anæmi inklusive form på grund af jernmangel
- tegn og symptomer på infektion eller betændelse
- psykisk lidelse
- selvmordsforsøg eller forsøg
- mavebetændelse
- betændelse i leveren
- leversvigt
- allergisk hududslæt
- nogle former for nyreproblemer
- tager medicin i større mængder end de anbefalede
Kontakt din læge med det samme, hvis du bemærker nogen af de bivirkninger, der er anført ovenfor.
Almindelig: Følgende kan påvirke op til 1 ud af 10 personer
- nedsat appetit
- søvnforstyrrelse ændring af drømmeindhold; mareridt; unormal adfærd; følelser af dyb sorg og ikke at være værdig
- svimmelhed hovedpine
- følelse af tab af balance
- hævelse; mavesmerter; diarré; overdreven gas i maven eller tarmen; kvalme, opkastning, fordøjelsesbesvær, rapning
- visse typer udslæt (oftere ved brug i kombination med darunavir)
- træthed usædvanlig træthed eller svaghed feber
- øgede leverenzymer i blodet ændring af hvide blodlegemer; øget blodfedtindhold; stigning i niveauet af enzymer, der udskilles af spytkirtlerne eller bugspytkirtlen
Ikke almindelig: Følgende kan påvirke op til 1 ud af 100 mennesker
- infektion af hårrødderne; indflydelse; hudinfektion på grund af vira; opkastning eller diarré på grund af et infektiøst middel; infektion i øvre luftveje; lymfeknude abscess
- vorte
- smerter i lymfeknuderne lavt antal hvide blodlegemer, der bekæmper infektioner; hævede kirtler i nakke, armhuler og lyske
- Allergisk reaktion
- øget appetit; diabetes; forhøjet kolesterol og lipider i blodet; forhøjet blodsukker
- ængstelse føler sig forvirret deprimeret humør humørsvingninger panikanfald
- hukommelsestab; smerter i hånden på grund af nervekomprimering; opmærksomhedsforstyrrelse; svimmelhed efter hurtige holdningsændringer; ændret smag; øget søvnighed; mangel på energi; glemsomhed, migræne; tab af fornemmelse; følelsesløshed eller svaghed i arme og / eller ben; prikkende; døsighed; spændinger hovedpine rystelser dårlig søvnkvalitet
- synsforstyrrelser
- ringe, hvæse, fløjte, ringe eller anden vedvarende støj i ørerne
- hjertebanken; langsomme hjerteslag; hurtige eller uregelmæssige hjerteslag
- hedeture; højt blodtryk
- hård, skingrende eller træt stemme; næseblod; næsestop
- smerter i den øvre del af maven; ubehag i endetarmen; forstoppelse; mundtørhed; halsbrand; smertefuld synke; betændelse i bugspytkirtlen; sår eller sår i maven eller øvre tarm; blødning fra anus; ubehag i maven; betændelse i tandkødet; hævet, rød, smertefuld tunge
- ophobning af fedt i leveren
- acne; unormalt hårtab eller udtynding rødme i huden; unormal fordeling af kropsfedt, som kan omfatte tab af fedt fra ben, arme og ansigt og øget fedt i maven; overdreven svedtendens; nattesved; hudtykning og kløe på grund af gentagen ridser; hudlæsion; tør hud
- ledsmerter, smertefuld ledsygdom; rygsmerte; knogle / muskelsmerter; muskel ømhed eller svaghed nakke smerter; smerter i arme eller ben; betændelse i senerne; fald i mængden af mineraler i knoglerne
- nyresten; vandladning om natten; nyre cyste
- erektil dysfunktion; brystforstørrelse hos mænd; symptomer på overgangsalderen
- ubehag i brystet kuldegysninger; hævelse af ansigtet følelse af nervøsitet generel følelse af at være utilpas nakkemasse; hævelse af hænder, ankler eller fødder; smerte
- fald i hvide blodlegemer fald i blodplader (en celletype, der fremmer koagulation); blodprøver, der viser nedsat nyrefunktion; højt blodsukker; stigning i muskel enzymer i blodet; tilstedeværelse af sukker i urinen; tilstedeværelse af røde blodlegemer i urinen; vægtøgning; stigning i taljestørrelse fald i blodproteiner (albumin); øget blodkoagulationstid.
Yderligere bivirkninger hos børn og unge
- hyperaktivitet
Muskelsmerter, ømhed eller svaghed er blevet rapporteret under behandling med Isentress.
I kliniske forsøg blev der observeret kræft hos patienter, der fik Isentress med en hyppighed, der lignede den, der blev set hos patienter, der modtog andre anti-HIV-behandlinger, der ikke indeholdt Isentress.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette omfatter eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem. Give flere oplysninger om lægemidlets sikkerhed. .
Udløb og opbevaring
- Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
- Tag ikke denne medicin efter den udløbsdato, der står på flasken efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
- Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre oplysninger
Hvad Isentress indeholder
Det aktive stof er raltegravir. Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg raltegravir (som kalium).
Øvrige indholdsstoffer er: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, vandfrit dibasisk calciumphosphat, hypromellose 2208, poloxamer 407, natriumstearylfumarat og magnesiumstearat. Desuden indeholder belægningen følgende hjælpestoffer: polyvinylalkohol, titandioxid, polyethylenglycol 3350, talkum, rødt jernoxid og sort jernoxid.
Hvordan Isentress ser ud og pakningens indhold
Den filmovertrukne tablet er oval, lyserød, præget med "227" på den ene side. Der findes to pakningsstørrelser: 1 flaske med 60 tabletter og 3 flasker med 60 tabletter hver. D.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
ISENTRESS 400 MG -TABLETTER DÆKKET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg raltegravir (som kalium).
Hjælpestof med kendte effekter:
Hver tablet indeholder 26,06 mg lactose (som monohydrat).
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet.
Lyserød, oval tablet, præget med "227" på den ene side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
ISENTRESS er indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af human immundefektvirus (HIV-1) infektion hos voksne, unge, børn og spædbørn fra 4 ugers alder (se pkt. 4.2, 4.4, 5.1 og 5.2).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Behandlingen bør påbegyndes af en læge med erfaring i behandling af HIV -infektion.
Dosering
ISENTRESS bør bruges i kombination med anden aktiv antiretroviral behandling (ART) (se pkt. 4.4 og 5.1).
Voksne
Den anbefalede dosis er 400 mg (en tablet) to gange dagligt.
Børn og unge
Hos mennesker, der vejer mindst 25 kg, er den anbefalede dosis 400 mg (en tablet) to gange dagligt. Hos personer, der ikke kan synke tabletten, kan du overveje at bruge tyggetablet.
ISENTRESS fås også i en tyggetabletformulering til børn, der vejer mindst 11 kg og i en granulatformulering til oral suspension til spædbørn og børn fra 4 ugers alder, der vejer mindst 3 kg og mindre end 20 kg. For mere information om dosering henvises til European Summary of Product Characteristics for tyggetabletter og granulatformuleringer til oral suspension.
Den maksimale dosis af tyggetablet er 300 mg to gange dagligt. Da formuleringerne ikke er bioækvivalente, bør 400 mg -tabletten ikke erstattes med tyggetablet eller granulat til oral suspension (se afsnit 5.2). Tyggetabletter og granulat til oral suspension er ikke undersøgt hos unge (12 til 18 år) eller HIV-inficerede voksne.
Ældre borgere
Der er begrænset information om brugen af raltegravir til ældre (se pkt. 5.2) Derfor bør ISENTRESS anvendes med forsigtighed i denne population.
Nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Sikkerhed og virkning af raltegravir er ikke fastslået hos patienter med alvorlige underliggende leversygdomme. Derfor bør ISENTRESS anvendes med forsigtighed til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning af raltegravir til spædbørn under 4 uger er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Indgivelsesmåde
Oral brug.
ISENTRESS 400 mg tabletter kan administreres med eller uden mad.
Tabletterne må ikke tygges, knuses eller deles på grund af de forventede ændringer i den farmakokinetiske profil.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Patienter skal informeres om, at den nuværende antiretrovirale behandling ikke er helbredende for HIV og ikke har vist sig at forhindre overførsel af HIV til andre individer gennem blodet. Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral terapi har vist sig at reducere risikoen for seksuel overførsel markant restrisiko kan ikke udelukkes. Forholdsregler bør tages for at forhindre overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.
Samlet set blev der observeret betydelig inter- og intraindividuel variation i raltegravirs farmakokinetik (se pkt. 4.5 og 5.2).
Raltegravir har en relativt lav genetisk barriere for resistens. Derfor bør raltegravir administreres sammen med to andre aktive antiretrovirale lægemidler, når det er muligt, for at minimere risikoen for virologisk svigt og udvikling af resistens (se pkt. 5.1).
I naïUd over behandlingen er data fra kliniske forsøg om anvendelse af raltegravir begrænset til brug i kombination med to nukleotid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) (emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat).
Depression
Depression, herunder selvmordstanker og adfærd, er blevet rapporteret, især hos patienter med en "historie med depression eller psykiatrisk sygdom. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med en" depression eller psykiatrisk sygdom.
Nedsat leverfunktion
Sikkerhed og effekt af raltegravir er ikke fastslået hos patienter med alvorlige underliggende leversygdomme. Derfor bør ISENTRESS anvendes med forsigtighed til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).
Patienter med allerede nedsat leverfunktion, herunder patienter med kronisk hepatitis, har en højere hyppighed af leverfunktionsabnormiteter under antiretroviral kombinationsbehandling og bør overvåges som normalt. Hvis der observeres forværret leversygdom hos sådanne patienter, bør afbrydelse eller afbrydelse af behandlingen overvejes.
Patienter med kronisk hepatitis B eller C og behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling har en højere risiko for at udvikle alvorlige og livstruende leverbivirkninger.
Osteonekrose
Selv om ætiologien menes at være multifaktoriel (herunder brug af kortikosteroider, alkoholindtag, alvorlig immunsuppression, højere kropsmasseindeks), er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og / eller langvarig eksponering for kombinationsantiretroviral behandling Patienter bør rådes til at søge lægehjælp, hvis de udvikler ledsmerter og smerter, ledstivhed eller bevægelsesvanskeligheder.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, der kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner blevet observeret inden for de første uger eller måneder efter initiering af kombinationsantiretroviral behandling (CART) Relevante eksempler på dette er cytomegalovirusretinitis, generaliserede og / eller fokale mykobakterielle infektioner og lungebetændelse Pneumocystis jiroveci (tidligere kendt som Pneumocystis carinii). Eventuelle inflammatoriske symptomer bør evalueres og om nødvendigt indledes behandling.
Forekomsten af autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; den registrerede tid til starten er imidlertid mere variabel, og disse hændelser kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart.
Antacida
Samtidig administration af ISENTRESS med aluminium- og magnesiumholdige antacida resulterede i reducerede plasmaniveauer af raltegravir. Samtidig administration af ISENTRESS med aluminium- og / eller magnesiumholdige antacida anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Rifampicin
Vær forsigtig, når ISENTRESS administreres samtidigt med potente inducere af uridindiphospho-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (f.eks. Rifampicin). Rifampicin reducerer plasmaniveauer af raltegravir; virkningen af raltegravirs virkning er ukendt, men hvis samtidig administration med rifampicin ikke kan undgås, kan det overvejes at fordoble ISENTRESS -dosis til voksne.Der er ingen data til vejledning for samtidig administration af ISENTRESS og rifampicin til patienter under 18 år alder (se pkt. 4.5).
Myopati og rabdomyolyse
Myopati og rabdomyolyse er blevet rapporteret. Brug med forsigtighed til patienter, der tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller har disponerende tilstande, herunder andre lægemidler, der er forbundet med disse tilstande (se pkt. 4.8).
Alvorlig hud og overfølsomhedsreaktioner
Alvorlige, livstruende og dødelige hudreaktioner er blevet rapporteret hos patienter, der får ISENTRESS, i de fleste tilfælde samtidig med andre lægemidler, der er forbundet med disse reaktioner. Disse omfatter tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Overfølsomhedsreaktioner karakteriseret ved udslæt, systemiske symptomer og undertiden organdysfunktion, herunder leversvigt, er også blevet rapporteret. Afbryd straks behandlingen med ISENTRESS og andre formodede midler, hvis der opstår tegn eller symptomer på alvorlige hudreaktioner eller overfølsomhedsreaktioner (herunder, men er ikke begrænset til, alvorlige hududslæt eller udslæt ledsaget af feber, generel utilpashed, træthed, muskel- eller ledsmerter, blærer orale læsioner, konjunktivitis, ansigtsødem, hepatitis, eosinofili, angioødem). Den kliniske status, herunder hepatisk aminotransferase, bør overvåges og passende behandling indledes. Forsinkelse i stop af behandling med ISENTRESS eller andre mistænkte midler efter begyndelsen af et alvorligt udslæt kan resultere i en livstruende reaktion.
Udslæt
Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der fik behandlinger indeholdende ISENTRESS og darunavir end hos patienter, der fik ISENTRESS uden darunavir eller darunavir uden ISENTRESS (se pkt. 4.8).
Laktose
ISENTRESS filmovertrukne tabletter indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Uddannelse in vitro angiver, at raltegravir ikke er et substrat for cytochrom P450 (CYP) enzymer, ikke hæmmer CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A enzymer, fremkalder ikke CYP3A4, og hæmmer ikke disse data. , raltegravir forventes ikke at ændre farmakokinetikken for lægemidler, der er substrater for disse enzymer eller P-glycoprotein.
Baseret på undersøgelser in vitro Og in vivo, elimineres raltegravir primært via den UGT1A1-medierede glucuronideringsvej.
Selvom undersøgelserne in vitro indikerer, at raltegravir ikke er en hæmmer af UDP -glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 og 2B7, har et klinisk studie antydet, at der kan forekomme delvis hæmning af UGT1A1 in vivo baseret på de observerede virkninger på bilirubinglucuronidering. I lægemiddelinteraktioner synes størrelsen af denne effekt imidlertid ikke at være af klinisk relevans.
Betydelig inter- og intra-individuel variation i raltegravir farmakokinetik blev observeret. Følgende lægemiddelinteraktionsinformation er baseret på geometriske middelværdier; effekten hos den enkelte patient kan ikke forudsiges med nøjagtighed.
Virkning af raltegravir på andre lægemidlers farmakokinetik
I interaktionsundersøgelser havde raltegravir ingen klinisk relevante virkninger på etravirins, maraviroc, tenofovir, hormonelle præventionsmidler, methadon, midazolam eller boceprevirs farmakokinetik.
I nogle undersøgelser resulterede samtidig administration af ISENTRESS og darunavir i et beskedent fald i plasmakoncentrationer af darunavir; mekanismen for denne effekt er ukendt. Imidlertid synes virkningen af raltegravir på plasmakoncentrationer af darunavir ikke at være klinisk signifikant.
Virkning af andre midler på raltegravirs farmakokinetik
Da raltegravir primært metaboliseres via UGT1A1, skal der udvises forsigtighed, når ISENTRESS administreres samtidigt med potente inducere af UGT1A1 (f.eks. Rifampicin). Rifampicin reducerer plasmaniveauer af raltegravir; virkningen af raltegravirs virkning er ukendt, men hvis samtidig administration med rifampicin ikke kan undgås, kan en fordobling af ISENTRESS -dosis overvejes til voksne.Der er ingen data til vejledning for samtidig administration af ISENTRESS og rifampicin til patienter under 18 år (se afsnit 4.4) Virkningen af andre potente inducere af lægemiddelmetaboliserende enzymer, såsom phenytoin og phenobarbital, på UGT1A1 er ukendt Mindre potente inducere (f.eks. Efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glucocorticoider, St. John's wort, pioglitazon) kan bruges med den anbefalede dosis ISENTRESS.
Samtidig administration af ISENTRESS med andre lægemidler, der vides at være stærke hæmmere af UGT1A1 (f.eks. Atazanavir), kan øge plasmaniveauerne af raltegravir. Mindre potente UGT1A1 -hæmmere (f.eks. Indinavir, saquinavir) kan også øge plasmaniveauerne af raltegravir, men i mindre grad end atazanavir. Derudover kan tenofovir øge plasmaniveauerne af raltegravir, men mekanismen, hvormed denne virkning opstår, er ikke kendt (se tabel 1). I kliniske undersøgelser tog en betydelig andel af patienterne atazanavir og / eller tenofovir, begge midler, der forårsager stigninger i plasmaniveauer af raltegravir, som en del af de optimerede baggrundsregimer.Sikkerhedsprofilen hos patienter, der tog atazanavir og / eller tenofovir, var generelt ens til sikkerhedsprofilen for patienter, der ikke modtog disse midler, og derfor er dosisjustering ikke nødvendig.
Samtidig administration af ISENTRESS med antacida indeholdende divalente metalkationer kan reducere absorptionen af raltegravir ved kelering, hvilket resulterer i reducerede plasmaniveauer af raltegravir Indtagelse af et antacida indeholdende aluminium og magnesium inden for 6 timer efter ISENTRESS -administration faldt betydeligt i plasmaniveauer af raltegravir. Derfor anbefales samtidig administration af ISENTRESS med aluminium- og / eller magnesiumholdige antacida. Samtidig administration af ISENTRESS med et calciumcarbonatholdigt antacida reducerede plasmaniveauer af raltegravir; denne interaktion betragtes imidlertid ikke som klinisk signifikant. Når ISENTRESS administreres samtidig med calciumcarbonatholdige antacida, er dosisjustering derfor ikke nødvendig.
Samtidig administration af ISENTRESS med andre midler, der øger gastrisk pH (f.eks. Omeprazol og famotidin) kan øge absorptionen af raltegravir og resultere i øgede plasmaniveauer af raltegravir (se tabel 1). I fase III -undersøgelserne var sikkerhedsprofilerne i undergruppen af patienter, der tog protonpumpehæmmere eller H2 -antagonister, sammenlignelige med dem, der ikke tog disse antacida. Derfor er dosisjustering ikke nødvendig ved brug af protonpumpehæmmere eller H2 -antagonister.
Alle interaktionsundersøgelser blev udført hos voksne.
tabel 1
Farmakokinetiske interaktionsdata
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er ikke tilstrækkelige data om brugen af raltegravir til gravide Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3) Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. ISENTRESS bør ikke anvendes under graviditet.
Graviditetsregister med antiretrovirale midler
For at overvåge moder-fosterudfaldet af patienter, der uforvarende blev behandlet med ISENTRESS under graviditeten, blev der oprettet et graviditetsregister for patienter i antiretroviral behandling. Læger rådes til at registrere patienter i dette register.
Som hovedregel, når man beslutter at bruge antiretrovirale midler til behandling af hiv -infektion hos gravide kvinder og følgelig for at reducere risikoen for lodret overførsel af hiv til den nyfødte, skal der overvejes dyre data samt den kliniske erfaring hos gravide kvinder hos for at karakterisere sikkerheden for fosteret.
Fodringstid
Det vides ikke, om raltegravir udskilles i modermælk. Raltegravir udskilles imidlertid i mælk fra diegivende rotter. Hos rotter var den gennemsnitlige koncentration af det aktive stof i mælk ca. 3 gange højere i moderens plasma ved moderens dosis på 600 mg / kg / dag. Amning anbefales ikke under ISENTRESS behandling. Som hovedregel anbefales det, at hiv-inficerede mødre ikke ammer deres babyer for at undgå HIV-overførsel.
Fertilitet
Der blev ikke set nogen effekt på fertiliteten hos han- og hunrotter i doser op til 600 mg / kg / dag, hvilket resulterede i eksponering 3 gange eksponeringen ved den anbefalede humane dosis.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Svimmelhed er blevet rapporteret hos nogle patienter under behandling med behandlinger inklusive ISENTRESS. Svimmelhed kan påvirke nogle patienters evne til at køre bil og betjene maskiner (se pkt.4.8).
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sikkerhedsprofilen for ISENTRESS var baseret på samlede sikkerhedsdata fra to kliniske fase III-studier med behandlingserfarne voksne patienter og et klinisk fase III-studie hos voksne patienterïve til behandlingen. De hyppigst rapporterede bivirkninger under behandlingen var hovedpine og kvalme, der forekom med en frekvens på 5% eller mere. Den hyppigst rapporterede alvorlige bivirkning var immunrekonstitutionssyndrom.
Hos behandlingserfarne patienter brugte de to randomiserede kliniske forsøg den anbefalede dosis på 400 mg to gange dagligt i kombination med optimeret baggrundsbehandling (OBT) hos 462 patienter, sammenlignet med 237 patienter, der tog placebo i kombination med OBT. Under dobbeltblind behandling var den samlede opfølgning 708 patientår i gruppen, der fik ISENTRESS 400 mg to gange dagligt og 244 patientår i placebogruppen.
Hos behandlingsnaive patienter brugte multicenter, randomiseret, dobbeltblind, aktivt kontrolleret klinisk forsøg den anbefalede dosis på 400 mg to gange dagligt i kombination med en fast dosis emtricitabin 200 mg (+) tenofovir 245 mg hos 281 patienter, sammenlignet med 282 patienter, der tog efavirenz (EFV) 600 mg (ved sengetid) i kombination med emtricitabin (+) tenofovir. Under dobbeltblind behandling var den samlede opfølgning 1.104 patientår i gruppen, der fik ISENTRESS 400 mg to gange dagligt, og 1.036 patientår i gruppen, der fik efavirenz 600 mg ved sengetid.
I den samlede analyse af behandlingserfarne patienter var afbrydelsesgraden på grund af bivirkninger 3,9% hos patienter, der fik ISENTRESS + OBT og 4,6% hos patienter, der fik placebo + OBT. Afbrydelsesgraden hos behandlingsnaive patienter på grund af bivirkninger var 5,0% hos patienter, der fik ISENTRESS + emtricitabin ( +) tenofovir og 10,0% hos patienter, der fik efavirenz + emtricitabin ( +) tenofovir.
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger, som efterforskere anser for at være årsagssammenhængende med ISENTRESS (alene eller i forbindelse med anden ART) er anført nedenfor efter systemorganklasse. Frekvenser defineres som almindelige (≥ 1/100,
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Tilfælde af kræft er blevet rapporteret hos behandlingserfarne og behandlingsnaive patienter, der startede ISENTRESS i kombination med andre antiretrovirale midler. De specifikke maligniteters typer og forekomster var dem, der forventedes i den svære immundefektpopulation. Risikoen for at udvikle kræft i disse undersøgelser var ens i både ISENTRESS- og sammenligningsgrupperne.
Grad 2-4 ændringer i kreatinkinaselaboratoriets værdier er blevet observeret hos forsøgspersoner behandlet med ISENTRESS. Myopati og rabdomyolyse er blevet rapporteret. Brug med forsigtighed til patienter, der tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller har disponerende tilstande, herunder andre lægemidler, der er forbundet med disse tilstande (se pkt. 4.4).
Tilfælde af osteonekrose er hovedsageligt blevet rapporteret hos patienter med generelt kendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig eksponering for kombineret antiretroviral behandling (CART). Hyppigheden er ukendt (se pkt. 4.4).
Hos HIV-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (f.eks. Graves 'sygdom) er også blevet rapporteret: den registrerede tid til debut er imidlertid mere variabel, og disse hændelser kan forekomme selv mange måneder efter behandlingsstart (se pkt. 4.4).
Der er opstået mindst ét alvorligt tilfælde for hver af følgende kliniske bivirkninger: genital herpes, anæmi, immunrekonstitutionssyndrom, depression, psykisk lidelse, selvmordsforsøg, gastritis, hepatitis, nyresvigt, utilsigtet overdosis.
I kliniske forsøg med behandlingserfarne patienter blev udslæt, uanset årsagssammenhæng, observeret hyppigere med ISENTRESS og darunavirholdige regimer end med ISENTRESS-holdige regimer uden darunavir eller darunavir uden ISENTRESS. Lægemiddelrelateret undersøgelse forekom med lignende forekomsthastigheder. Den eksponeringsjusterede forekomst af udslæt (fra alle årsagssammenhænge) var henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår (PYR); og for lægemiddelrelateret udslæt var henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. Udslæt observeret i kliniske forsøg var milde til moderate i sværhedsgrad og forårsagede ikke sygdom. afbrydelse af behandlingen (se pkt. 4.4).
Patienter, der samtidig er inficeret med hepatitis B- og / eller hepatitis C-virus
I fase III-undersøgelser behandlede patienter (N = 114/699 eller 16%, HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) og behandlingsnaive patienter (N = 34/563 eller 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) med aktiv kronisk (men ikke akut) co-infektion af hepatitis B og / eller hepatitis C blev inkluderet i tilmeldingen, forudsat at basisværdier på leverfunktionstest oversteg ikke den øvre normale grænse mere end 5 gange. Generelt var sikkerhedsprofilen for ISENTRESS hos patienter, der samtidig var inficeret med hepatitis B- og / eller hepatitis C-vira, ens for patienter uden hepatitis B og / eller hepatitis C-virusinfektion, selvom hyppigheden af ASAT- og ALAT-abnormiteter var relativt højere i hepatitis B- og / eller hepatitisvirus-co-inficeret undergruppe C i begge behandlingsgrupper. 96 uger, hos patienter med behandlingserfaring, grad 2 eller større end laboratorieværdierne for ASAT, ALAT eller bil Total irubin, der indikerer en forværring fra baseline, forekom hos henholdsvis 29%, 34% og 13% af co-inficerede patienter behandlet med ISENTRESS sammenlignet med 11%, 10% og 9% af alle andre behandlede personer med ISENTRESS. Efter 240 uger hos behandlingsnaive patienter forekom der grad 2 eller større laboratorieændringer i ASAT, ALAT eller total bilirubin, hvilket tyder på en forværring af graden fra baseline, hos henholdsvis 22%, 44% og 17% af patienterne. Co-inficerede personer behandlet med ISENTRESS sammenlignet med 13%, 13% og 5% af alle andre patienter behandlet med ISENTRESS.
Følgende bivirkninger blev identificeret ved postmarketingovervågning, men blev ikke rapporteret som lægemiddelrelaterede i fase III randomiserede kontrollerede kliniske forsøg (protokoller 018, 019 og 021): trombocytopeni, selvmordstanker, selvmordsadfærd (især hos patienter med en allerede eksisterende psykiatrisk sygdom), leversvigt, Stevens Johnsons syndrom, lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), rabdomyolyse.
Pædiatrisk population
Børn og unge fra 2 til 18 år
I IMPAACT P1066 er raltegravir i kombination med andre antiretrovirale midler undersøgt hos 126 hiv-1-inficerede børn og unge i alderen 2 til 18 år med antiretroviral behandlingserfaring (se afsnit 5.1 og 5.2). Af de 126 patienter modtog 96 den anbefalede dosis af ISENTRESS.
Hos disse 96 børn og unge var hyppigheden, typen og sværhedsgraden af lægemiddelrelaterede bivirkninger op til uge 48 sammenlignelige med dem, der blev set hos voksne.
En patient havde psykomotorisk hyperaktivitet, unormal adfærd og søvnløshed, lægemiddelrelaterede kliniske bivirkninger af grad 3; en patient havde et alvorligt grad 2 lægemiddelrelateret allergisk udslæt.
En patient havde lægemiddelrelaterede laboratorieabnormiteter, grad 4 ASAT og grad 3 ALAT, som blev betragtet som alvorlige.
Spædbørn og børn fra 4 uger til under 2 år
I IMPAACT P1066 blev raltegravir i kombination med andre antiretrovirale midler også undersøgt hos 26 hiv-1-inficerede spædbørn og børn i alderen mindst 4 uger og under 2 år (se pkt. 5.1 og 5.2).
Hos disse 26 spædbørn og børn var hyppigheden, typen og sværhedsgraden af lægemiddelrelaterede bivirkninger op til uge 48 sammenlignelige med dem, der blev set hos voksne.
En patient udviklede et alvorligt grad 3 lægemiddelrelateret allergisk udslæt, hvilket førte til afbrydelse af behandlingen.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets nytte / risiko -forhold.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det italienske lægemiddelagentur. , websted: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Der findes ingen specifikke oplysninger om behandling af en overdosis ISENTRESS.
I tilfælde af overdosering er det rimeligt at anvende fælles støttende foranstaltninger, f.eks. fjerne uabsorberet materiale fra mave -tarmkanalen, overvåge patienten klinisk (inklusive et EKG -spor) og indføre understøttende behandling, hvis det er nødvendigt. Det skal bemærkes, at raltegravir forekommer som et kaliumsalt til klinisk brug, og dialyserbarheden af raltegravir er ikke kendt.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler til systemisk brug, andre antivirale midler, ATC -kode: J05AX08.
Handlingsmekanisme
Raltegravir er en hæmmer af aktiviteten af strandoverførsel integrase aktiv mod den humane immundefektvirus (HIV-1). Raltegravir hæmmer den katalytiske aktivitet af integrase, et HIV -kodet enzym, der er nødvendigt for viral replikation. Inhibering af integrase forhindrer kovalent indsættelse eller integration af HIV -genomet i værtscellens genom. Af HIV, der ikke integreres, kan ikke fremkalde produktion af ny infektiøs virale partikler, derfor forhindrer hæmningen af integration spredning af virusinfektion.
Antiviral aktivitet in vitro
Raltegravir ved koncentrationer på 31 ± 20 nM resulterede i en 95% inhibering (IC95) af HIV-1-replikation (sammenlignet med en virusinficeret, ubehandlet kultur) i kulturer af humane T-lymfoide celler inficeret med en cellelinie H9IIIB-variant af tilpasset HIV -1. Desuden hæmmede raltegravir viral replikation i dyrkede mitogenaktiverede mononukleære humane perifere blodceller inficeret med flere primære kliniske HIV-1-isolater, der omfattede isolater fra 5 ikke-undertyper.B og isolater resistente over for revers transkriptasehæmmere og proteasehæmmere. I en enkelt cyklus test af infektion hæmmede raltegravir infektionen af 23 HIV-isolater, der repræsenterer 5 ikke-B-undertyper og 5 cirkulerende rekombinante former med en variabel IC50 5 til 12 nM.
Modstand
De fleste vira isoleret fra patienter, der ikke reagerede på raltegravir, havde en høj grad af resistens over for raltegravir, hvilket henviste til forekomsten af to eller flere mutationer. De fleste havde en nøglemutation ved aminosyre 155 (N155 modificeret til H), aminosyre 148 (Q148 modificeret til H, K eller R) eller aminosyre 143 (Y143 modificeret til H, C eller R) sammen med en eller flere yderligere integrasemutationer (f.eks. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Nøglemutationer reducerer viral modtagelighed for raltegravir, og tilføjelsen af andre mutationer resulterer i en yderligere reduktion i raltegravir -modtagelighed Faktorer, der reducerede sandsynligheden for at udvikle resistens, omfattede lavere baseline viral belastning og brug af andre aktive antiretrovirale midler. Mutationer, der giver resistens over for raltegravir, giver generelt også resistens over for aktivitetsinhibitoren strandoverførsel mutationer i aminosyre 143 giver større resistens over for raltegravir end elvitegravir, og E92Q -mutationen giver større resistens over for elvitegravir end raltegravir. Vira, der har en mutation ved aminosyre 148, sammen med en eller flere mutationer, der resulterer i resistens over for raltegravir, kan også have klinisk signifikant resistens over for dolutegravir.
Klinisk erfaring
Beviser for effektiviteten af ISENTRESS var baseret på dataanalyse fra to 96-ugers randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske forsøg (BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2, protokoller 018 og 019) hos voksne patienter inficeret med HIV-1 antiretroviral behandling erfaring og dataanalyse fra et 240 ugers, randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie (STARTMRK, protokol 021) hos HIV-1-inficerede voksne patienter, der er naive til antiretroviral behandling.
Effektivitet
Behandlingserfarne voksne patienter
Sikkerheden og den antiretrovirale aktivitet af ISENTRESS 400 mg to gange dagligt versus placebo i kombination med optimeret baggrundsbehandling (OBT) blev evalueret med BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 (multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser) i HIV-inficerede undersøgelser. patienter, i alderen 16 år eller ældre, med dokumenteret resistens over for mindst et lægemiddel fra hver af de 3 antiretrovirale terapiklasser (NRTI'er, NNRTI'er, PI'er) Inden randomisering blev OBT sat af forskeren på baggrund af tidligere historie behandlinger udført af patienten såvel som på baseline genotypiske og fænotypiske virale resistens -tests.
Patientdemografi (køn, alder og race) og baseline -karakteristika var sammenlignelige mellem de to grupper, der fik ISENTRESS 400 mg to gange dagligt og placebo. Patienterne havde tidligere været udsat for en median på 12 antiretrovirale behandlinger i en median varighed på 10 år. Et mediantal på 4 ART blev brugt i OBT.
Resultater af analysen efter 48 uger og 96 uger
De holdbare resultater (i uge 48 og uge 96) for patienter behandlet med den anbefalede dosis ISENTRESS 400 mg to gange dagligt fra de samlede evaluerede BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 undersøgelser er vist i tabel 2.
Tabel 2
Effektresultater i uge 48 og 96
† Manglende gennemførelse betragtes som fejl: Patienter, der afbrød behandlingen for tidligt, blev efterfølgende registreret som fejl. Procentdelen af patienter, der reagerede på behandling med et 95% konfidensinterval, rapporteres.
‡ I analysen for prognostiske faktorer blev metoden anvendt i tilfælde af virologisk svigt fremfør for basislinje-fremføringsprocenter.
§ Den genotypiske sensitivitetsscore (GSS) blev defineret som den samlede orale ART til stede i den optimerede baggrundsterapi (OBT), hvortil "patientens virale isolat viste genotypisk følsomhed baseret på den genotypiske resistens test. L" brug af enfuvirtid i OBT -indstillingen hos enfuvirtide naive patienter blev regnet som et aktivt OBT -lægemiddel. På samme måde blev darunavir -brug i OBT -indstillingen hos darunavir -naive patienter regnet som et aktivt OBT -lægemiddel.
Raltegravir opnåede virologiske reaktioner (ved hjælp af metoden Not Completed = Failure) af HIV -RNA
Skift til raltegravir
SWITCHMRK undersøgelser 1 og 2 (protokoller 032 og 033) evaluerede HIV-inficerede patienter, der modtog undertrykkende behandling (HIV RNA-screening; stabil behandling> 3 måneder) med lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter to gange dagligt plus mindst 2 nukleosid revers transkriptasehæmmere og randomiseret 1: 1 til at fortsætte med lopinavir (+) ritonavir 2 tabletter to gange dagligt (henholdsvis n = 174 og n = 178) eller erstatte lopinavir (+) ritonavir med raltegravir 400 mg to gange dagligt (n = 174 og n = Henholdsvis 176). Patienter med en tidligere historie med virologisk svigt blev ikke udelukket, og antallet af tidligere antiretrovirale behandlinger var ikke begrænset.
Disse undersøgelser blev afsluttet efter den primære effektanalyse i uge 24, fordi de ikke påviste raltegravirs inferioritet i forhold til lopinavir (+) ritonavir. I begge undersøgelser i uge 24 blev suppression af HIV RNA ved mindre end 50 kopier / ml opretholdt i 84,4% af patienterne i raltegravir -gruppen sammenlignet med 90,6% af patienterne i lopinavir (+) ritonavir -gruppen (ved hjælp af metoden Ikke fuldført = Failure) Se afsnit 4.4 vedrørende behovet for at administrere raltegravir sammen med to andre aktive midler.
Behandlingsnaive voksne patienter
STARTMRK (multicenter, randomiseret, dobbeltblind, aktivt kontrolleret undersøgelse) vurderede sikkerhedsprofilen og den antiretrovirale aktivitet af ISENTRESS 400 mg taget to gange dagligt sammenlignet med behandling med efavirenz 600 mg taget ved sengetid, i kombination med emtricitabin (+) tenofovir, i behandlingsnaive HIV-inficerede patienter med HIV RNA> 5.000 kopier / ml. Randomisering blev lagdelt med HIV RNA-niveauer (≤50.000 kopier / ml; og> 50.000 kopier / ml) og en hepatitis B- eller C-test (positiv eller negativ).
Patientdemografi (køn, alder og race) og baseline -karakteristika var sammenlignelige mellem gruppen ISENTRESS 400 mg to gange dagligt og efavirenz 600 mg ved sengetid.
Resultater af analysen efter 48 uger og 240 uger
Sammenlignet med det primære effektmål, andelen (%) af patienter, der opnåede HIV RNA -værdier
Tabel 3
Effektresultater i uge 48 og 240
† Manglende gennemførelse betragtes som fiasko: Patienter, der afbrød behandlingen for tidligt, blev anset for at være fiasko i overensstemmelse hermed. Procentdelen af patienter, der reagerede på behandling med et 95% konfidensinterval, rapporteres.
‡ I analysen for prognostiske faktorer blev metoden anvendt i tilfælde af virologisk svigt fremfør for basislinje-fremføringsprocenter.
Bemærkninger: Analysen er baseret på alle tilgængelige data.
ISENTRESS og efavirenz blev administreret med emtricitabin (+) tenofovir.
Pædiatrisk population
Børn og unge fra 2 til 18 år
IMPAACT P1066 er et multicenter-åbent fase I / II-studie for at evaluere raltegravirs farmakokinetiske profil, sikkerhed, tolerabilitet og virkning hos HIV-inficerede børn. 126 børn og unge i alderen 2 til 18 år blev indskrevet i denne undersøgelse. Patienter blev stratificeret efter alder, tilmeldte unge først og derefter yngre børn derefter. Patienter modtog enten 400 mg tabletformulering (6 til 18 år) eller tyggetabletter (2 til under 12 år) Raltegravir blev administreret med et optimeret baggrundsregime.
Den indledende fase af dosisfinding det omfattede intensiv farmakokinetisk evaluering. Dosevalg var baseret på opnåelse af raltegravir-plasmaeksponering og lavkoncentration svarende til dem, der ses hos voksne, og en acceptabel kortsigtet sikkerhedsprofil.Efter dosisvalg blev yderligere patienter tilmeldt en langsigtet evaluering af sikkerhed, tolerabilitet og effekt af 126 patienter, 96 modtog den anbefalede dosis ISENTRESS (se pkt.4.2).
Tabel 4
Baseline -karakteristika og effektresultater i uge 24 og 48 fra IMPAACT -undersøgelse P1066 (2 til 18 år)
Spædbørn og børn fra 4 uger til under 2 år
I IMPAACT P1066-undersøgelsen blev hiv-inficerede spædbørn og børn i alderen mindst 4 uger til under 2 år, der tidligere blev behandlet med profylaktisk antiretroviral terapi for at forhindre mor-til-barn-overførsel (PMTCT) og / eller som kombineret antiretroviral behandling til behandling af HIV -infektion. Raltegravir blev administreret i granulatformuleringen til oral suspension, uafhængigt af fødeindtagelse, i kombination med en optimeret baggrundsbehandling, der omfattede lopinavir plus ritonavir hos to tredjedele af patienterne.
Tabel 5
Baseline -karakteristika og effektresultater i uge 24 og 48 i IMPAACT P1066 (4 uger til under 2 år)
* En patient havde en mutation i position 155.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med ISENTRESS i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i human immundefektvirusinfektion (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Raltegravir absorberes hurtigt med en Tmax på cirka 3 timer efter en dosis, som påvist hos raske frivillige, der har taget enkelt orale doser raltegravir i fastende tilstand. AUC og Cmax for raltegravir øger dosis proportionalt over en periode på en rækkevidde dosis fra 100 mg til 1.600 mg. C12 timer stiger i forhold til dosis i intervallet a rækkevidde dosisinterval fra 100 mg til 800 mg og stiger lidt mindre end en dosisproportional stigning over dosisintervallet fra 100 mg til 1.600 mg. Dosisproportionalitet er ikke fastslået hos patienter.
Med en dosisformulering to gange dagligt opnås ligevægtstilstanden i farmakokinetikken hurtigt inden for cirka de første 2 dage af behandlingen. AUC og Cmax viser ringe eller ingen akkumulering, mens der i C12 h er lille akkumulering. Den absolutte biotilgængelighed af raltegravir er ikke fastslået.
ISENTRESS kan tages med eller uden mad. I pilot- og sikkerhedsundersøgelserne hos HIV -positive patienter blev raltegravir givet med eller uden mad. Multidosisindgivelse af raltegravir efter et måltid med et fedtindhold ændrede ikke AUC i noget klinisk relevant omfang med en stigning på 13% i forhold til fastende indtag. C12 timer for raltegravir var 66% højere, og Cmax var 5% højere efter et moderat fedtfattigt måltid end ved indtagelse i fastende tilstand. Administration af raltegravir efter et fedtfattigt måltid øgede AUC og Cmax cirka 2 gange og øget C12 timer med 4,1 gange. Administration af raltegravir efter et fedtfattigt måltid reducerede henholdsvis AUC og Cmax med 46% og 52%; C12h forblev i det væsentlige uændret.
Samlet set blev der observeret betydelig variation i raltegravirs farmakokinetik. For C12 h observeret i BENCHMRK 1 og 2 er variationskoefficienten (CV) for interindividuel variabilitet 212%, mens CV for intra-individuel variabilitet er 122%.Kilder til variation kan omfatte forskelle i samtidig mad og medicinindtag.
Fordeling
Raltegravir er cirka 83% bundet til humane plasmaproteiner i en rækkevidde koncentrationer fra 2 til 10 mcM.
Raltegravir krydsede let placenta hos rotter, men trængte ikke ind i hjernen i påviselige mængder.
I to undersøgelser med HIV-1-inficerede patienter, der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt, blev raltegravir let påvist i cerebrospinalvæsken. I den første undersøgelse (n = 18) var median CSF -koncentrationen 5,8% (rækkevidde 1 til 53,5%) af den tilsvarende plasmakoncentration. I den anden undersøgelse (n = 16) var median CSF -koncentrationen 3% (rækkevidde 1 til 61%) af den tilsvarende plasmakoncentration. Disse mediane proportioner er cirka 3 til 6 gange lavere end den frie fraktion af raltegravir i plasma.
Biotransformation og udskillelse
Den tilsyneladende terminale halveringstid for raltegravir er cirka 9 timer med en kortere fase? Halveringstid (ca. 1 time) tegner sig for størstedelen af AUC. Efter administration af en oral dosis radiomærket raltegravir er ca. 51% og 32% af dosis blev udskilt i henholdsvis fæces og urin. Kun raltegravir var til stede i fæces, hvoraf de fleste sandsynligvis stammer fra hydrolyse af raltegravir-glucuronid udskilt i galden, som observeret i prækliniske undersøgelser. To komponenter, identificeret som raltegravir og raltegravir-glucuronid, blev påvist i urinen i henholdsvis ca. 9% og 23% af dosis. Den vigtigste cirkulerende enhed var raltegravir, og den repræsenterede omkring 70% af den samlede radioaktivitet; den resterende radioaktivitet påvist i plasma var repræsenteret af raltegravir-glucuronid. Undersøgelser med selektive isoformer af kemiske hæmmere og UDP-glucuronosyltransferase (UGT) udtrykt af cDNA viser, at UGT1A1 er det primære enzym, der er ansvarligt for dannelsen af raltegravir-glucuronid. .
Polymorfisme af UGT1A1
I en sammenligning af 30 forsøgspersoner med * 28 / * 28 genotype vs 27 forsøgspersoner med vildtype genotype var forholdet mellem geometriske middelværdi (90% CI) for AUC 1,41 (0,96-2,09), og forholdet mellem geometriske middelværdier for C12 timer var 1,91 (1,43-2,55). En dosisjustering anses ikke for nødvendig hos personer med UGT1A1-aktivitet på grund af genetisk polymorfisme.
Særlige populationer
Pædiatrisk population
Baseret på en formulerings sammenligningsundersøgelse hos raske voksne frivillige har tyggetablet og granulat til oral suspension en højere oral biotilgængelighed end 400 mg tabletten. I denne undersøgelse resulterede administration af tyggetabletten med et fedtfattigt måltid i gennemsnit 6% reduktion i AUC, 62% reduktion i Cmax og 188% stigning i C12h sammenlignet med dosering i fastende tilstand. Administration af tyggetablet med et fedtfattigt måltid påvirker ikke raltegravirs farmakokinetik på en klinisk relevant måde, og tyggetablet kan administreres uanset fødeindtagelse. Madens virkning på granulatet til oral suspension er ikke undersøgt.
Tabel 6 viser de farmakokinetiske parametre for 400 mg tablet, tyggetablet og granulat til oral suspension baseret på kropsvægt.
Tabel 6
IMPAACT P1066 farmakokinetiske parametre for raltegravirin efter administration af doserne anført i pkt.4.2
Farmakokinetikken for raltegravir hos spædbørn under 4 uger er ikke fastslået.
Ældre borgere
Der var ingen klinisk signifikant effekt af alder på raltegravirs farmakokinetik i rækkevidde studeret alder (19 - 71 år, med et begrænset antal forsøgspersoner over 65 år).
Køn, race og BMI
Hos voksne blev der ikke fundet nogen klinisk vigtige farmakokinetiske forskelle, der kan tilskrives køn, race eller body mass index (BMI).
Nedsat nyrefunktion
Renal clearance af det uændrede lægemiddel repræsenterer en lille del af eliminationsvejen. Hos voksne var der ingen klinisk relevante forskelle i farmakokinetik mellem patienter med svært nedsat nyrefunktion og raske personer (se pkt.4.2). Da det ikke vides i hvilket omfang raltegravir kan dialyseres, bør administration undgås inden en dialysesession.
Nedsat leverfunktion
Raltegravir udskilles hovedsageligt i leveren ved glucuronidering. Hos voksne var der ingen klinisk relevante forskelle i farmakokinetik mellem patienter med moderat nedsat leverfunktion og raske forsøgspersoner. Effekten af alvorligt nedsat leverfunktion på raltegravirs farmakokinetik er ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.4).
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Ikke-kliniske toksikologiske undersøgelser, herunder konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagen dosering, gentoksicitet, embryo-føtal toksicitet og ungdomstoksicitet med raltegravir blev udført hos mus, rotter, hunde og kaniner. Virkninger på eksponeringsniveauer, der er tilstrækkeligt større end de kliniske eksponeringsniveauer, indikerer ikke en særlig risiko for mennesker.
Mutagenicitet
Der blev ikke observeret tegn på mutagenicitet og gentoksicitet i (Ames) mikrobielle mutagenesetest. in vitro, i alkaliske elueringstests in vitro til DNA -nedbrydning og i kromosomale aberrationsstudier in vitro Og in vivo.
Kræftfremkaldende egenskaber
Et kræftfremkaldende studie af raltegravir hos mus viste ingen kræftfremkaldende potentiale. Ved de højeste dosisniveauer, 400 mg / kg / dag hos hunner og 250 mg / kg / dag hos hanner, var den systemiske eksponering svarende til den for den kliniske dosis på 400 mg to gange dagligt. Hos rotter blev de identificeret. Tumorer (pladeagtig cellekarcinom) i næsen / nasopharynx med doser på 300 og 600 mg / kg / dag hos kvinder og 300 mg / kg / dag hos mænd. Disse tumorer kan skyldes aflejring og / eller aspiration af lægemidlet til slimhindeniveau næse- / nasopharynx -membran under administration af sondemængde og efterfølgende kronisk irritation og betændelse; de har sandsynligvis lille relevans ved klinisk brug Systemisk eksponering for NOAEL svarede til den for den kliniske dosis på 400 mg to gange dagligt. Standard genotoksicitetsundersøgelser til vurdering af mutagenicitet og clastogenicitet var negative.
Embryo-føtal toksicitet
I embryo-fostertoksicitetsundersøgelser hos rotter og kaniner var raltegravir ikke teratogent. Der blev observeret en svag stigning i supernumerære ribben hos nyfødte rotter af mødre med eksponering for raltegravir cirka 4,4 gange den menneskelige eksponering ved 400 mg to gange dagligt, beregnet på basis af en AUC0-24 timer. Der blev ikke observeret nogen udviklingsmæssige effekter ved eksponering 3,4 gange den humane eksponering opnået ved 400 mg to gange dagligt, beregnet baseret på AUC0-24 timer (se afsnit 4.6). Lignende data blev ikke observeret observeret hos kaniner.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Indersiden af tabletten
• Mikrokrystallinsk cellulose
• Lactosemonohydrat
• Vandfri dibasisk calciumphosphat
• Hypromellose 2208
• Poloxamer 407
• Natriumstearylfumarat
• Magnesiumstearat
Tabletbelægning
• Polyvinylalkohol
• Titandioxid
• Polyethylenglycol 3350
• Talc
• Rødt jernoxid
• Sort jernoxid
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
30 måneder
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
High density polyethylen (HDPE) flasker med børnesikret polypropylen lukning.
Der findes to pakningsstørrelser: 1 flaske med 60 tabletter og 3 flasker med 60 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner til bortskaffelse.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 20. december 2007
Dato for seneste fornyelse: 14. maj 2014
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
14. november 2016