Aktive ingredienser: Anidulafungin
ECALTA 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Indikationer Hvorfor bruges Ecalta? Hvad er det for?
ECALTA indeholder det aktive stof anidulafungin og bruges til voksne til behandling af en type svampeinfektion i blodet eller andre indre organer kaldet invasiv candidiasis. Infektionen er forårsaget af celler af en type svamp (gær) kaldet Candida.
ECALTA tilhører en gruppe lægemidler kaldet echinocandiner. Disse lægemidler bruges til behandling af svære svampeinfektioner.
ECALTA forhindrer den normale udvikling af svampecellevægge. I nærvær af ECALTA har svampeceller ufuldstændige eller defekte cellevægge, og det gør dem skrøbelige eller ude af stand til at vokse.
Kontraindikationer Når Ecalta ikke bør bruges
Brug ikke ECALTA:
- hvis du er allergisk over for anidulafungin, andre echinocandiner (f.eks. CANCIDAS) eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Ecalta
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du bruger ECALTA. Din læge kan beslutte at overvåge
- leverfunktion mere omhyggeligt, hvis du udvikler leverproblemer under behandlingen.
- hvis du får bedøvelsesmidler under behandling med ECALTA.
Børn
ECALTA bør ikke gives til patienter under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Ecalta
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Start ikke med at tage andre lægemidler eller stop med at bruge dem uden din læge eller apotekers godkendelse.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Effekten af ECALTA hos gravide er ikke kendt, derfor anbefales det ikke at bruge ECALTA under graviditet. Kvinder i den fertile alder skal anvende en passende præventionsmetode. Kontakt straks din læge, hvis du bliver gravid, mens du behandles med ECALTA.
Virkningen af ECALTA hos ammende kvinder kendes ikke. Spørg din læge eller apotek til råds, inden du tager det.
ECALTA under amning Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
ECALTA indeholder fructose
Denne medicin indeholder fructose (en sukkertype). Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter, skal du kontakte din læge, før du bruger denne medicin.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Ecalta: Dosering
ECALTA vil altid blive udarbejdet og administreret af en læge eller sundhedspersonale (du finder flere oplysninger om fremstillingsmetoden for dette lægemiddel i slutningen af indlægssedlen i afsnittet til læger og sundhedspersonale).
Behandlingen starter med 200 mg på den første dag (ladningsdosis). Dette vil blive efterfulgt af en daglig dosis på 100 mg (vedligeholdelsesdosis).
ECALTA gives dig en gang dagligt ved langsom (dryp) infusion i en vene. Dette vil tage mindst 1,5 timer for vedligeholdelsesdosis og 3 timer for indlæsning af dosis.
Din læge bestemmer behandlingsvarigheden og mængden af ECALTA, du vil modtage hver dag, og kontrollerer dit svar på behandlingen og din tilstand.
Generelt bør behandlingen fortsætte i mindst 14 dage fra den sidste dag, hvor Candida blev påvist i blodet.
Hvis du har glemt at bruge ECALTA
Da denne medicin vil blive givet til dig under nøje lægeligt tilsyn, er det usandsynligt, at en dosis vil blive savnet. Fortæl det dog til din læge eller apotek, hvis du tror, at en dosis er gået glip af.
Du bør ikke få en dobbelt dosis af din læge.
Hvis du holder op med at tage ECALTA
Hvis din læge holder op med at tage ECALTA, bør der ikke være nogen effekt.
Din læge kan ordinere en anden medicin efter behandling med ECALTA for at fortsætte behandlingen af svampeinfektionen eller for at forhindre, at den vender tilbage.
Hvis de originale symptomer på infektionen gentager sig, skal du straks fortælle det til din læge eller anden sundhedspersonale.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Rekonstitution
Hvert hætteglas skal rekonstitueres under aseptiske forhold med 30 ml vand til injektionsvæsker for at opnå en koncentration på 3,33 mg / ml. Rekonstitueringstiden kan vare op til 5 minutter. Efter en efterfølgende fortynding skal opløsningen kasseres, hvis der forekommer partikler eller misfarvning.
Den rekonstituerede opløsning kan opbevares ved 25 ° C i op til 24 timer før den næste fortynding.
Fortynding og infusion
Indholdet af det rekonstituerede hætteglas skal overføres under aseptiske forhold til en intravenøs pose (eller flaske) indeholdende natriumchlorid til infusion 9 mg / ml (0,9%) eller glucose til infusion 50 mg / ml (5%) for at opnå en koncentration af anidulafungin svarende til 0,77 mg / ml. Tabellen nedenfor viser de nødvendige mængder for hver dosis.
Fortyndingskrav til administration af ECALTA
A: Natriumchlorid til infusion 9 mg / ml (0,9%) eller glucose til infusion 50 mg / ml (5%)
B: Koncentrationen af infusionsvæsken er 0,77 mg / ml Infusionshastigheden må ikke overstige 1,1 mg / min (svarende til 1,4 ml / min, når den rekonstitueres og fortyndes som anvist).
Når opløsningen og beholderen tillader det, skal parenterale lægemidler inspiceres visuelt før administration for tilstedeværelse af partikler eller misfarvning. Hvis der forekommer partikler eller misfarvning, skal opløsningen kasseres.
Kun til engangsbrug. Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Ecalta
Hvis du er bekymret for, at du måske har fået mere ECALTA, end du burde, skal du straks fortælle det til din læge eller anden sundhedspersonale.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Ecalta
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Nogle af disse bivirkninger vil blive observeret af din læge, når han overvåger dit svar og din tilstand.
Livstruende allergiske reaktioner, herunder vejrtrækningsbesvær med hvæsende vejrtrækning eller forværring af allerede eksisterende udslæt, er sjældent blevet rapporteret under administration af ECALTA.
Alvorlige bivirkninger - fortæl det straks til din læge eller anden sundhedspersonale, hvis du oplever noget af følgende:
- Kramper (anfald)
- Rødme
- Hududslæt, kløe
- Hot flashes
- Urticaria
- Pludselig sammentrækning af luftvejsmusklerne, som kan forårsage hvæsen eller hoste
- Besvær med at trække vejret
Andre bivirkninger
Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er:
- Lavt indhold af kalium i blodet (hypokaliæmi)
- Diarré
- Kvalme
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer) er:
- Kramper (anfald)
- Hovedpine
- Han trak sig tilbage
- Ændringer i leverfunktionstest
- Hududslæt, kløe
- Ændringer i nyrefunktionstest
- Ændring af strømmen af galde fra galdeblæren til tarmen (kolestase)
- Højt blodsukker
- Højt blodtryk
- Lavt blodtryk
- Pludselig sammentrækning af luftvejsmusklerne, som kan forårsage hvæsen eller hoste
- Besvær med at trække vejret
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) er:
- Koagulationsforstyrrelser
- Rødme
- Hot flashes
- Mavepine
- Urticaria
- Smerter på injektionsstedet
Bivirkninger af ukendt frekvens (frekvensen kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data) er:
- Allergiske reaktioner, der er livstruende
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette omfatter eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem V. Ved at indberette bivirkninger kan du hjælpe. for at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn. Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C).
Den rekonstituerede opløsning kan opbevares ved op til 25 ° C i op til 24 timer. Infusionsvæsken kan opbevares ved 25 ° C (stuetemperatur) i op til 48 timer eller opbevares frosset i mindst 72 timer og skal gives ved 25 ° C (stuetemperatur) inden for 48 timer.
Smid ikke medicin ned i spildevand eller husholdningsaffald.
Andre oplysninger
ECALTA indeholder
Den aktive ingrediens er anidulafungin. Hvert hætteglas med pulver indeholder 100 mg anidulafungin
Øvrige indholdsstoffer er: fructose, mannitol, polysorbat 80, vinsyre, natriumhydroxid (til pH -justering), saltsyre (til pH -justering).
Hvordan ECALTA ser ud og pakningens indhold
ECALTA fås som en pakning med 1 hætteglas med 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.
Pulveret er hvidt til råhvidt.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
ECALTA 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hvert hætteglas indeholder 100 mg anidulafungin.
Den rekonstituerede opløsning indeholder 3,33 mg / ml anidulafungin, og den fortyndede opløsning indeholder 0,77 mg / ml anidulafungin.
Hjælpestof med kendte effekter: fructose 102,5 mg pr. hætteglas.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.
Hvidt til råhvidt fast lyofilisat.
Den rekonstituerede opløsning har en pH -værdi på 3,5 til 5,5.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Behandling af invasiv candidiasis hos voksne patienter (se pkt. 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
ECALTA -behandling bør startes af en læge med erfaring i behandling af invasive svampeinfektioner. Prøver af svampekulturer bør indsamles inden behandlingsstart. Terapi kan påbegyndes, før kulturtestresultater kendes og kan tilpasses i overensstemmelse hermed, når disse resultater bliver tilgængelige.
Dosering
En enkelt 200 mg ladningsdosis bør administreres på 1. behandlingsdag efterfulgt af 100 mg pr. Dag derefter. Behandlingens varighed bør baseres på patientens kliniske respons. Generelt bør svampedræbende behandling fortsætte i mindst 14 dage efter den sidste positive kultur.
Varighed af behandlingen
Der er ikke tilstrækkelige data til at understøtte brugen af 100 mg -dosis i en behandlingsperiode på mere end 35 dage.
Patienter med nedsat nyre- og leverfunktion
Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion. Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter med nogen grad af nedsat nyrefunktion, herunder patienter, der gennemgår dialyse. ECALTA kan administreres uanset hvornår dialyse udføres (se afsnit 5.2).
Andre særlige patientpopulationer
Ingen dosisjustering er nødvendig hos voksne patienter baseret på køn, vægt, etnicitet, hiv -positivitet eller hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning af ECALTA hos børn under 18 år er ikke fastslået. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i afsnit 5.2, men det er ikke muligt at udlede det anbefalede regime.
Indgivelsesmåde
Kun til intravenøs administration.
ECALTA skal rekonstitueres med vand til injektionsvæsker i en koncentration på 3,33 mg / ml og efterfølgende fortyndes til en koncentration på 0,77 mg / ml. For instruktioner om rekonstituering af lægemidlet før administration, se afsnit 6.6.
Det anbefales, at ECALTA administreres med en infusionshastighed, der ikke overstiger 1,1 mg / min (svarende til 1,4 ml / min, når pulveret rekonstitueres og fortyndes som anvist). Infusionsassocierede reaktioner er sjældne, når infusionshastigheden for anidulafungin ikke overstiger 1,1 mg / min (se pkt. 4.4).
ECALTA må ikke administreres som en bolus.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
Overfølsomhed over for andre lægemidler i echinocandinklassen.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
ECALTA er ikke undersøgt hos patienter med endocarditis, osteomyelitis eller meningitis fra Candida.
Effekten af ECALTA er kun blevet evalueret hos et begrænset antal neutropeniske patienter (se pkt.5.1).
Levervirkninger
Der er observeret en stigning i leverenzymniveauer hos raske forsøgspersoner og hos patienter behandlet med anidulafungin. Klinisk signifikante leverændringer er forekommet hos nogle patienter med alvorlige underliggende medicinske tilstande, der behandles med flere samtidige lægemidler sammen med anidulafungin. Episoder med betydelig leverdysfunktion, hepatitis og leversvigt var ualmindelige i kliniske undersøgelser. Patienter med forhøjede leverenzymniveauer under behandling med anidulafungin bør overvåges for mulig forværring af leverfunktionen og vurdere balance mellem risiko og fordel ved fortsat behandling med anidulafungin.
Anafylaktiske reaktioner
Anafylaktiske reaktioner, herunder shock, er blevet rapporteret under brug af anidulafungin.Hvis sådanne reaktioner opstår, bør administration af anidulafungin afbrydes og passende behandlinger anvendes.
Infusionsrelaterede reaktioner
Infusionsrelaterede bivirkninger, herunder udslæt, urticaria, rødme, kløe, dyspnø, bronkospasme og hypotension, er blevet rapporteret under behandling med anidulafungin. Infusionsrelaterede bivirkninger er ualmindelige, når infusionshastigheden ikke overstiger 1, 1 mg / min.
Forværring af infusionsrelaterede reaktioner efter samtidig administration af bedøvelsesmidler blev observeret i et ikke-klinisk studie (hos rotter) (se pkt. 5.3) Den kliniske relevans af denne effekt er ukendt, men forsigtighed er nødvendig, når anidulafungin administreres sammen med bedøvelsesmidler.
Fruktoseindhold
Patienter med sjældne arvelige problemer med fructoseintolerance bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Anidulafungin er ikke et klinisk relevant substrat, inducer eller hæmmer af cytochrom P450 isoenzymer (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Det er vigtigt at påpege, at undersøgelserne i vitro de udelukker ikke helt muligheden for interaktioner in vivo.
Der er udført interaktionsundersøgelser med anidulafungin og andre lægemidler, som det er sandsynligt at samtidig administration af. Ingen dosisjustering af disse lægemidler eller af anidulafungin anbefales, når sidstnævnte administreres sammen med cyclosporin, voriconazol og tacrolimus, og der anbefales ingen dosisjustering af anidulafungin, når det gives sammen med amphotericin B eller rifampicin.
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser er kun blevet udført hos voksne.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er ikke tilstrækkelige data om brugen af anidulafungin til gravide kvinder.
Der blev observeret milde udviklingsmæssige effekter hos kaniner, der blev behandlet med andidulafungin under drægtighed under tilstedeværelse af moderens toksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Derfor anbefales brug af anidulafungin under graviditet ikke.
Fodringstid
Dyrestudier har vist, at anidulafungin udskilles i modermælk. Det vides ikke, om anidulafungin udskilles i human modermælk. En beslutning om, hvorvidt amning eller behandling med anidulafungin skal fortsættes / afbrydes, skal tages under hensyntagen til fordelen ved amning for barnet og fordelen ved anidulafunginbehandling for moderen.
Fertilitet
For anidulafungin blev der ikke set effekter på fertiliteten i undersøgelser udført på han- og hunrotter (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Femten hundrede og fem og tres emner blev behandlet med enkelt eller flere doser intravenøs anidulafungin i kliniske forsøg: 1308 patienter i fase 2/3 kliniske forsøg (923 patienter med invasiv candidiasis / candidiasis, 355 patienter med oral / øsofageal candidiasis, 30 patienter med invasiv aspergillose) og 257 patienter i fase 1 -undersøgelser.
Sikkerhedsprofilen for anidulafungin er baseret på 840 patienter med invasiv candidæmi / candidiasis behandlet med den anbefalede daglige dosis på 100 mg i 9 undersøgelser. Oprindeligt i 3 undersøgelser (en sammenligning imod fluconazol, to ikke-sammenlignende) 204 patienter blev undersøgt; den gennemsnitlige varighed af intravenøs behandling hos disse patienter var 13,5 dage (område 1 til 38 dage), og 119 patienter blev behandlet med anidulafungin i ≥ 14 dage. I 6 andre undersøgelser (to sammenlignende imod caspofungin og fire ikke-sammenlignende), blev 636 patienter undersøgt, herunder 53 neutropeniske og 131 med dyb vævsinfektion; den gennemsnitlige varighed af intravenøs behandling hos neutropene patienter og patienter med dybvævsinfektion i disse undersøgelser var henholdsvis 10,0 (område 1 til 42) og 14,0 (område 1 til 42) dage. Bivirkninger var generelt milde til moderate i sværhedsgrad og førte sjældent til afbrydelse af behandlingen.
Infusionsrelaterede bivirkninger er blevet rapporteret under behandling med anidulafungin i kliniske forsøg, som opsummeret i tabel 1, såsom: rødme, rødme, kløe, udslæt og urticaria.
Tabulerede bivirkninger
Tabellen nedenfor indeholder alle årsager til bivirkninger (MedDRA-termer) set hos 840 forsøgspersoner behandlet med 100 mg anidulafungin med tilsvarende frekvens meget almindelige (≥ 1/10), almindelige (≥ 1/100 til
Tabel 1. Tabel over bivirkninger
* Se afsnit 4.4.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. I "bilag V .
04.9 Overdosering
Som med enhver overdosis bør nødvendige generelle understøttende foranstaltninger anvendes.
I tilfælde af overdosering kan de bivirkninger, der er anført i pkt. 4.8, forekomme.
I kliniske forsøg blev en enkelt 400 mg dosis af anidulafungin utilsigtet administreret som en ladningsdosis. Der blev ikke rapporteret nogen bivirkninger. Der blev ikke observeret dosisbegrænsende toksicitet i et studie med 10 raske frivillige. Administreret en opladningsdosis på 260 mg efterfulgt af 130 mg dagligt; 3 af 10 forsøgspersoner rapporterede en forbigående og asymptomatisk stigning i transaminaser (≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN)).
ECALTA er ikke dialyserbar.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: svampemidler til systemisk brug, andre svampemidler til systemisk brug.
ATC -kode: JO2AX06.
Handlingsmekanisme
Anidulafungin er et "semisyntetisk echinocandin, et lipopeptid syntetiseret fra et gæringsprodukt af"Aspergillus nidulans.
Anidulafungin hæmmer selektivt beta-D-glucan-syntase, et enzym, der findes i svampeceller, men ikke i pattedyrceller. Dette indebærer en "hæmning af dannelsen af beta-D-glucan, en væsentlig komponent i svampecellevæggen. Anidulafungin har vist en" fungicid aktivitet mod Candida spp. og en "aktivitet mod områderne med aktiv cellevækst af hyferne Aspergillus fumigatus.
Aktiviteter in vitro
Anidulafungin viste en "aktivitet in vitro hen imod C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei Og C. tropicalis. For klinisk relevans af disse data, se "Klinisk effekt og sikkerhed" Aspergillus fumigatus.
Isolater med mutationer i hot spot -regionerne i målgenet har været forbundet med kliniske fejl eller nystartede svampeinfektioner (bryde igennem). Behandling med caspofungin er involveret i de fleste kliniske tilfælde. I dyreforsøg giver disse mutationer imidlertid krydsresistens over for alle tre echinocandiner, så indtil yderligere klinisk erfaring er opnået med anidulafungin, er disse isolater klassificeret som resistente over for echinocandiner.
Aktiviteten in vitro af anidulafungin mod arten af Candida det er ikke ensartet. Nærmere bestemt for C. parapsilose MIC'er (minimumshæmmende koncentrationer) af anidulafungin er højere end for andre arter af Candida. "European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) har defineret en standardiseret teknik til anidulafungins sensitivitetstest af arter Candida samt de respektive fortolkningsbrudpunkter.
Tabel 2. EUCAST Breakpoints
1 C. parapsilose har en "iboende ændring i målgenet, som er den sandsynlige mekanisme, der er ansvarlig for de højere MIC'er end andre arter af Candida. I kliniske undersøgelser er resultatet for anidulafungin med C. parapsilose brugen af echinocandiner ved candidæmi var imidlertid ikke statistisk forskellig fra de andre arter C. parapsilose det kan ikke betragtes som en førstevalgsterapi
2 EUCAST fastslog ikke ikke-artrelaterede breakpoints for Anidulafungin
Aktiviteter in vivo
Parenteralt administreret anidulafungin var effektivt mod arter af Candida i immunkompetente og immunkompromitterede mus- og kaninmodeller. Behandling med anidulafungin forlængede overlevelsesraten og reducerede også byrden af Candida spp. i det pågældende organ, når det bestemmes med intervaller mellem 24 og 96 timer fra den sidste behandling.
Infektioner undersøgt hos forsøgsdyr omfattede spredt infektion C. albicans hos neutropene kaniner, øsofageal / orofaryngeal infektion hos neutropene kaniner med C. albicans resistent over for fluconazol og spredt infektion neutropene mus med infektioner C. glabrata resistent over for fluconazol.
Klinisk effekt og sikkerhed
Candidemia og andre former for invasiv candidiasis
Sikkerheden og effekten af anidulafungin blev evalueret i et centralt, randomiseret, dobbeltblindet, multicenter, fase 3 klinisk forsøg udført i flere lande hos hovedsageligt ikke-neutropene patienter, med candidæmi og hos et begrænset antal patienter med dybtliggende infektioner. Candida lokaliseret til vævene eller forbundet med dannelsen af bylder. Patienter med endokarditis, osteomyelitis eller meningitis fra Candida, eller dem med infektioner fra C. krusei, blev specifikt udelukket fra undersøgelsen. Patienter blev randomiseret til at modtage anidulafungin (200 mg intravenøs ladningsdosis efterfulgt af 100 mg dagligt intravenøst) eller fluconazol (800 mg intravenøs ladningsdosis efterfulgt af 400 mg om dagen) og blev lagdelt med APACHE II -skalaen (≤ 20 og> 20) og baseret på tilstedeværelse eller fravær af neutropeni. Behandlingen blev administreret i mindst 14 dage og ikke mere end 42 dage. Patienter i begge behandlingsgrupper fik lov til at skifte til oral fluconazol efter mindst 10 dages intravenøs behandling, forudsat at de var i stand til at tolerere den orale behandling og var afebrile i mindst 24 timer, og de nyere blodkulturer var negative for Candida spp.
Patienter, der havde modtaget mindst en dosis studielægemiddel, og som havde en positiv kultur for Candida spp. fra et normalt sterilt sted før undersøgelsesindskrivning blev inkluderet i populationen Modified Intent-To-Treat (MITT) .I den primære effektanalyse (samlet respons ved afslutning af intravenøs behandling i MITT-populationer) blev anidulafungin sammenlignet med fluconazol i en præ- defineret totrins statistisk sammenligning (non-inferiority efterfulgt af superioritet). Et vellykket samlet svar krævede klinisk forbedring og mikrobiologisk udryddelse. Patienterne blev fulgt op i seks uger efter afslutningen af al terapi.
To hundrede og seksoghalvtreds patienter, i alderen 16 til 91 år, blev randomiseret til behandling og modtog mindst en dosis af studielægemidlet. De hyppigst isolerede arter ved baseline -besøget var C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% fluconazol), efterfulgt af C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilose (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - med henholdsvis 20, 13 og 15 stammer af de sidste 3 arter i anidulafungin -gruppen. De fleste patienter havde en APACHE II -score ≤ 20, og et meget lille antal patienter var neutropeniske.
Effektdataene, både globale og relaterede til de forskellige undergrupper, er vist nedenfor i tabel 3.
a Beregnet som anidulafungin minus fluconazol
b Med eller uden samtidig candidæmi
c Intra-abdominal
d Data fremlagt for patienter med et enkelt patogen ved baseline
og 98,3% konfidensintervaller for flere sammenligninger foretaget i efterfølgende tider gennem post-hoc-analyse.
Dødeligheden i både anidulafungin- og fluconazolbehandlingsarme er vist nedenfor i tabel 4:
Yderligere data om neutropene patienter
Effekten af anidulafungin (200 mg intravenøs ladningsdosis efterfulgt af 100 mg dagligt intravenøst) hos voksne neutropene patienter (defineret med et absolut neutrofiltal ≤ 500 celler / mm3, WBC ≤ 500 celler / mm3 eller investigator klassificeret som neutropen ved baseline) med mikrobiologisk bekræftet invasiv candidiasis blev evalueret i en "samlet analyse af 5 prospektive undersøgelser (1 sammenlignende imod caspofungin og 4 åbne, ikke-sammenlignende). Patienterne blev behandlet i mindst 14 dage. Hos klinisk stabile patienter var det tilladt at skifte til oral azolbehandling efter mindst 5-10 dages behandling med anidulafungin. I alt 46 patienter blev inkluderet i analysen. De fleste patienter havde candidæmi alene (84,8%; 39/46). De patogener, der hyppigst blev isoleret ved baseline, var C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilose (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) og C. glabrata (15,2%; 7/46). Den samlede succesresponsrate ved afslutningen af intravenøs behandling (primært endepunkt) var 26/46 (56,5%) og ved afslutningen af alle behandlinger var 24/46 (52,2%). Alle dødsårsager indtil afslutningen af undersøgelsen (6 ugers opfølgende besøg) var 21/46 (45,7%).
Anidulafungins effekt hos voksne neutropene patienter (defineret med et absolut neutrofiltal ≤ 500 celler / mm3 ved baseline) med invasiv candidiasis blev evalueret i en prospektiv, kontrolleret, dobbeltblind, randomiseret undersøgelse.Berettigede patienter blev behandlet med anidulafungin (200 mg intravenøs ladningsdosis efterfulgt af 100 mg dagligt intravenøst) eller caspofungin (70 mg intravenøs ladningsdosis efterfulgt af 50 mg dagligt intravenøst.) (2: 1 randomisering). Patienterne blev behandlet i mindst 14 dage.
Hos klinisk stabile patienter var det muligt at skifte til oral azolbehandling efter mindst 10 dages studiebehandling. I alt 14 neutropene patienter med mikrobiologisk bekræftet invasiv candidiasis (MITT -population) (11 anidulafungin, caspofungin) blev indskrevet i undersøgelsen. De fleste af patienterne havde candidæmi alene. De patogener, der hyppigst blev isoleret ved baseline, var C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C.. parapsilose (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin) C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Den samlede vellykkede responsrate ved afslutningen af intravenøs behandling (primært endepunkt) var 8/11 (72,7%) for anidulafungin og 3/3 (100%) for caspofungin (forskel -27,3, 95%CI: -80,9, 40,3); den samlede succesresponsrate ved afslutningen af alle behandlinger var 8/11 (72,7%) for anidulafungin og 3/100%) for caspofungin (forskel -27,3, 95%CI: -80, 9, 40,3). Alle dødsårsager op til 6 ugers opfølgende besøg for anidulafungin (MITT-befolkning) var 4/11 (36,4%) og 2/3 (66,7%) for caspofungin.
Patienter med mikrobiologisk bekræftet invasiv candidiasis (MITT-befolkning) og neutropeni blev identificeret i en "samlet analyse af 4 lignende designede, åbne, ikke-sammenlignende prospektive undersøgelser. Anidulafungins effekt (200 mg ladningsdosis pr. Intravenøs efterfulgt af 100 mg pr. dag intravenøst) blev evalueret hos 35 definerede neutropene voksne patienter med et absolut neutrofiltal ≤ 500 celler / mm3 eller hos 22 patienter med WBC ≤ 500 celler / mm3 eller hos 13 undersøgelsesklassificerede patienter som neutropene ved baseline. Patienterne blev behandlet i mindst 14 dage. Hos klinisk stabile patienter var det tilladt at skifte til oral azolbehandling efter mindst 5-10 dages behandling med anidulafungin. De fleste patienter havde candidæmi alene (85,7%). De patogener, der hyppigst blev isoleret ved baseline, var C. tropicalis (12 patienter), C. albicans (7 patienter), C. glabrata (7 patienter), C. krusei (7 patienter) e C. parapsilose (6 patienter). Den samlede vellykkede responsrate ved afslutningen af intravenøs behandling (primært endepunkt) var 18/35 (51,4%) og 16/35 (45,7%) ved afslutningen af alle behandlinger. Alle dødsårsager på dag 28 var 10/35 (28,6%). Den samlede succesresponsrate ved afslutningen af intravenøs behandling og ved afslutningen af alle behandlinger var 7/13 (53,8%) for begge de 13 patienter, der blev undersøgt som neutropene ved baseline.
Yderligere data om patienter med dybe vævsinfektioner
Effekten af anidulafungin (200 mg intravenøs ladningsdosis efterfulgt af 100 mg dagligt intravenøst) hos voksne patienter med mikrobiologisk bekræftet deep tissue candidiasis blev evalueret i en samlet analyse af 5 prospektive undersøgelser fra lignende design (1 sammenlignende og 4 i åben). Patienterne blev behandlet i mindst 14 dage. I de 4 åbne undersøgelser var det tilladt at skifte til oral azolbehandling efter mindst 5-10 dages behandling med anidulafungin. I alt 129 patienter blev inkluderet i analysen. 21 patienter (16,3%) havde samtidig candidæmi. Middel APACHE II-score var 14,9 (interval 2-44). De hyppigste infektionssteder var bughulen 54,3%, 70/129), lever -galdevejen (7,0%, 9/129), pleurahulen (5,4%, 7/129) og nyrerne (3,1%, 4/129) De patogener, der hyppigst blev isoleret fra dybt væv ved baseline, var C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). Tabel 5 viser den samlede succesrate ved afslutningen af intravenøs behandling (primært endepunkt) og ved afslutningen af alle behandlinger samt dødelighed af alle årsager op til det 6-ugers opfølgende besøg.
en samlet succesrespons blev defineret som både klinisk og mikrobiologisk succes
b EOIVT, afslutning på intravenøs behandling; EOT, afslutning på al behandling
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Generelle egenskaber ved farmakokinetik
Farmakokinetikken for anidulafungin er blevet karakteriseret hos raske frivillige, i særlige populationer og hos patienter. Lav variation mellem emner blev observeret i systemisk eksponering (variationskoefficient? 25%) stabil tilstand blev opnået på den første dag efter en påfyldningsdosis (to gange vedligeholdelsesdosis).
Fordeling
Farmakokinetikken for anidulafungin er kendetegnet ved en hurtig fordelingshalveringstid (0,5-1 time) og et distributionsvolumen på 30-50 L, hvilket svarer til volumenet af total kropsvæske.
Anidulafungin er i vid udstrækning bundet (> 99%) til plasmaproteiner. Der er ikke udført specifikke undersøgelser af vævsfordeling af anidulafungin hos mennesker, og derfor er der ingen oplysninger om anidulafungins indtrængning i cerebrospinalvæsken (CSF) og / eller gennem blod-hjerne-barrieren.
Biotransformation
Levermetabolisme af anidulafungin blev ikke observeret. Anidulafungin er ikke et klinisk relevant substrat, inducer eller hæmmer af cytochrom P450 isoenzymer. Anidulafungin vil sandsynligvis ikke have klinisk relevante virkninger på metabolismen af lægemidler, der metaboliseres af cytochrom P450 -isoenzymer.
Anidulafungin transformeres ved langsom kemisk nedbrydning ved fysiologiske temperaturer og pH til et peptid uden sløjfe, der ikke har svampedræbende aktivitet. Nedbrydningens halveringstid in vitro af anidulafungin under fysiologiske forhold er ca. 24 timer. Open loop -produktet in vivodet omdannes efterfølgende til peptidnedbrydende midler og elimineres hovedsageligt ved galdeudskillelse.
Eliminering
Clearance af anidulafungin er ca. 1 l / t. Anidulafungin har en overvejende eliminationshalveringstid på cirka 24 timer, som kendetegner det meste af plasmakoncentration-tidsprofilen og en terminal halveringstid på 40-50 timer, som kendetegner profilens endelige eliminationsfase.
I et enkeltdosis klinisk studie blev radiomærket (14C) anidulafungin (≥ 88 mg) administreret til raske frivillige. Ca. 30% af den administrerede radioaktive dosis blev elimineret i fæces i løbet af 9 dage, og mindre end 10% af dosis blev genoprettet som uændret lægemiddel. Mindre end 1% af den administrerede radioaktive dosis blev udskilt i urinen, og det indikerer ubetydelig renal clearance . Koncentrationer af anidulafungin faldt under de nedre grænser for kvantificering 6 dage efter administration. Ubetydelige mængder af lægemiddelafledt radioaktivitet blev afsløret i blod, urin og fæces 8 uger efter administration.
Linearitet
Anidulafungin udviser lineær farmakokinetik på tværs af en lang række daglige doser (15-130 mg).
Særlige patientpopulationer
Patienter med svampeinfektioner
Anidulafungins farmakokinetik hos patienter med svampeinfektioner svarer til den, der observeres hos raske personer baseret på populationsfarmakokinetiske analyser. Med den daglige dosering på 200/100 mg ved en infusionshastighed på 1,1 mg / min, Cmax ved stabil tilstand og lavkoncentrationer (Cmin) nåede henholdsvis 7 og 3 mg / l med middel AUC på stabil tilstand på ca. 110 mg • h / l.
Vægt
Selvom vægten blev identificeret som en kilde til variation i clearance ved populationsfarmakokinetisk analyse, har vægten minimal klinisk betydning for anidulafungins farmakokinetik.
Tilhørsforhold
Plasmakoncentrationer af anidulafungin hos mandlige og kvindelige frivillige var ens. I undersøgelser udført hos patienter med flere doser var lægemiddelclearance lidt hurtigere (ca. 22%) hos mænd.
Ældre borgere
Den populationsfarmakokinetiske analyse viste, at medianclearance var lidt forskellig mellem den ældre gruppe (alder ≥ 65 år, median CL = 1,07 l / t) og den ikke-ældre gruppe (alder
Race
Farmakokinetikken for anidulafungin var ens hos kaukasiske, sorte, asiatiske og latinamerikanske personer.
HIV -positivitet
Dosisjusteringer er ikke påkrævet hos HIV-positive patienter, uanset samtidig antiretroviral behandling.
Leverinsufficiens
Anidulafungin metaboliseres ikke af leveren. Farmakokinetikken for anidulafungin blev undersøgt hos personer med nedsat leverfunktion Child-Pugh grad A, B eller C. Anidulafunginkoncentrationer blev ikke øget hos personer med nogen grad af nedsat leverfunktion.
Selvom der blev observeret en lille reduktion i AUC hos patienter med nedsat leverfunktion i Child-Pugh grad C, var reduktionen inden for området for befolkningsestimater observeret for raske forsøgspersoner.
Nyresvigt
Anidulafungin har ubetydelig renal clearance (normal nyrefunktion. Anidulafungin er ikke dialyserbar og kan administreres uanset hvornår dialyse udføres.
Pædiatriske patienter
Farmakokinetikken af anidulafungin efter mindst 5 daglige doser blev undersøgt hos 24 immunkompromitterede pædiatriske (2-11 år) og unge (12-17 år) forsøgspersoner med neutropeni. Det steadystate blev opnået på den første dag efter en påfyldningsdosis (to gange vedligeholdelsesdosis) og Cmax og AUCss ved stabil tilstand øges på en dosisproportionel måde. Systemisk eksponering efter administration af 0,75 mg og 1,5 mg / kg / dag vedligeholdelsesdosis i denne population var sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne efter henholdsvis 50 og 100 mg / dag administration. Begge doseringsregimer blev godt tolereret af disse patienter.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
I 3-måneders undersøgelserne blev der observeret tegn på levertoksicitet, herunder en stigning i enzymer og morfologiske ændringer, hos både rotter og aber, der blev behandlet med doser 4-6 gange den forventede kliniske terapeutiske eksponering. in vitro Og in vivo med anidulafungin gav ingen tegn på et genotoksisk potentiale. Langsigtede dyreforsøg er ikke udført for at evaluere anidulafungins kræftfremkaldende potentiale.
Administration af anidulafungin til rotter viste ingen effekt på reproduktionen, herunder fertiliteten hos hanner og hunner.
Anidulafungin krydsede placentabarrieren hos rotter og blev påvist i fosterplasma.
Undersøgelser af embryoføtal udvikling blev udført med doser mellem 0,2 og 2 gange (rotter) og mellem 1 og 4 gange (kaniner) den foreslåede terapeutiske vedligeholdelsesdosis på 100 mg / dag. Anidulafungin producerede ikke nogen form for lægemiddelrelateret udviklingstoksicitet hos rotter testet ved den maksimale dosis. De udviklingsmæssige effekter observeret hos kaniner (let reducerede kropsvægte) forekom kun ved den højeste testede dosis, en dosis, der også frembragte maternel toksicitet.
Hjerneanidulafunginkoncentrationen var lav (hjerne / plasma -forhold ca. 0,2) hos ikke -inficerede voksne og nyfødte rotter efter en enkelt dosis. Hjernekoncentrationer steg imidlertid hos ikke -inficerede neonatale rotter efter 5 daglige doser (hjerne / plasmaforhold ca. 0,7). I flerdosisundersøgelser hos kaniner med dissemineret candidiasis og hos mus med CNS -infektion forårsaget af Candida, anidulafungin reducerede svampebelastningen i hjernen.
Rotter blev behandlet med tre doser anidulafungin og bedøvet inden for en time ved hjælp af en kombination af ketamin og xylazin. Rotter i gruppen med højere doser rapporterede infusionsrelaterede reaktioner, der blev forværret af anæstesi. Nogle rotter i mellemdosisgruppen rapporterede lignende reaktioner, men kun efter administration af anæstesi.
Der blev ikke rapporteret om bivirkninger hos dyr behandlet med den lavere dosis i nærvær eller fravær af anæstesi og i mellemdosisgruppen uden anæstesi, ingen infusionsrelaterede reaktioner forekom.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Fruktose
Mannitol
Polysorbat 80
Vinsyre
Natriumhydroxid (til pH -justering)
Saltsyre (til pH -justering)
06.2 Uforenelighed
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre produkter undtagen dem, der er nævnt i afsnit 6.6.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
Temperaturudflugter i 96 timer op til 25 ° C er tilladt, og pulveret kan returneres til køleopbevaringsbetingelser.
Rekonstitueret opløsning:
Den rekonstituerede opløsning kan opbevares ved op til 25 ° C i op til 24 timer.
Den kemisk-fysiske stabilitet af den rekonstituerede opløsning under brug er blevet påvist i 24 timer ved 25 ° C.
Fra et mikrobiologisk synspunkt, under hensyntagen til de optimale aseptiske forhold, kan den rekonstituerede opløsning bruges op til 24 timer senere, hvis den opbevares ved 25 ° C.
Opløsning til infusion:
Opløsningen til infusion kan opbevares ved 25 ° C i 48 timer eller opbevares frossen i mindst 72 timer.
Den kemisk-fysiske stabilitet af infusionsopløsningen under brug er blevet påvist i 48 timer ved 25 ° C.
Fra et mikrobiologisk synspunkt under hensyntagen til de optimale aseptiske forhold kan infusionsopløsningen bruges i en periode på 48 timer efter tilberedning, hvis den opbevares ved 25 ° C.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C).
Opbevaringsbetingelser efter rekonstituering og fortynding af lægemidlet, se afsnit 6.3.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
30 ml hætteglas af type I med en elastomer prop (butylgummi med inert polymercoating på overfladen i kontakt med produktet og med smøremiddel på den øverste overflade for at lette produktionen) og aluminiumsforsegling med flip-off lukning.
Pakke med 1 hætteglas.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner til bortskaffelse.
ECALTA skal rekonstitueres med vand til injektionsvæsker og efterfølgende fortyndes med natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning kun med glucose 50 mg / ml (5%) til infusion. Foreneligheden af rekonstitueret ECALTA med intravenøse stoffer, tilsætningsstoffer eller andre lægemidler end natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) eller glucose 50 mg / ml (5%) er ikke fastslået.
Rekonstitution
Hvert hætteglas skal rekonstitueres under aseptiske forhold med 30 ml vand til injektionsvæsker for at opnå en koncentration på 3,33 mg / ml. Rekonstitueringstiden kan vare op til 5 minutter. Efter en efterfølgende fortynding skal opløsningen kasseres, hvis der forekommer partikler eller misfarvning.
Fortynding og infusion
Indholdet af det rekonstituerede hætteglas skal overføres under aseptiske forhold til en intravenøs pose (eller flaske) indeholdende natriumchlorid til infusion 9 mg / ml (0,9%) eller glucose til infusion 50 mg / ml 5%) for at opnå en koncentration af anidulafungin svarende til 0,77 mg / ml. Tabellen nedenfor viser de nødvendige mængder for hver dosis.
Fortyndingskrav til administration af ECALTA
A Natriumchlorid til infusion 9 mg / ml (0,9%) eller glucose til infusion 50 mg / ml (5%)
B Koncentrationen af infusionsvæsken er 0,77 mg / ml
Infusionshastigheden bør ikke overstige 1,1 mg / min. (Svarende til 1,4 ml / min, når den rekonstitueres og fortyndes som anvist) (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).
Når opløsningen og beholderen tillader det, skal parenterale lægemidler inspiceres visuelt før administration for tilstedeværelse af partikler eller misfarvning. Hvis der forekommer partikler eller misfarvning, skal opløsningen kasseres.
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Pfizer Limited
Ramsgate Road, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Storbritannien.
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/07/416/002
038382026
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 20. september 2007
Dato for seneste fornyelse: 23. august 2012
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
26. august 2014
