Aktive ingredienser: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg filmovertrukne tabletter
Revolade 25 mg filmovertrukne tabletter
Revolade 50 mg filmovertrukne tabletter
Revolade 75 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Revolade? Hvad er det for?
Revolade indeholder eltrombopag, som tilhører en gruppe lægemidler kaldet trombopoietinreceptoragonister. Det bruges til at øge antallet af blodplader i blodet. Blodplader er blodlegemer, der tjener til at reducere eller forhindre blødning.
- Revolade bruges til at behandle en 'blodproppeforstyrrelse kaldet autoimmun (idiopatisk) trombocytopenisk purpura (ITP) hos patienter (over 1 år), der allerede har taget anden medicin (kortikosteroider eller immunglobuliner), som ikke har været effektive.
ITP skyldes et lavt antal blodplader i blodet (trombocytopeni). Mennesker med ITP har en højere risiko for blødning. Symptomer hos ITP -patienter kan omfatte petechiae (små flade røde runde pletter på huden), blå mærker, epistaxis (næseblod), blødning fra tandkødet og ikke være i stand til at kontrollere blødninger fra nedskæringer eller sår.
- Revolade kan også bruges til behandling af lavt antal blodplader (trombocytopeni) hos patienter med hepatitis C -virus (HCV), hvis de har haft problemer med bivirkninger, mens de bruger interferon.Mange mennesker med hepatitis C har lavt antal blodplader. skyldes selve sygdommen, men også på grund af nogle antivirale lægemidler, der bruges til at behandle den. Ved at tage Revolade kan det være lettere for dig at gennemføre et fuldt forløb af antiviral medicin (peginterferon og ribavirin).
- Revolade kan også bruges til behandling af voksne patienter med lavt antal blodlegemer forårsaget af alvorlig aplastisk anæmi (SAA).
Kontraindikationer Når Revolade ikke bør bruges
Tag ikke Revolade
- hvis du er allergisk over for eltrombopag eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (Revolade indeholder).
- Spørg din læge, hvis du mener, at dette gælder for dig.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Revolade
Tal med din læge, før du tager Revolade:
- hvis du har leverproblemer. Personer, der har lavt antal blodplader samt kronisk (langvarig) fremskreden leversygdom, har større risiko for at opleve bivirkninger, herunder leverskader og livstruende blodpropper. Hvis din læge mener, at fordelene ved at tage Revolade opvejer risiciene, vil du blive overvåget nøje under behandlingen.
- hvis du har risiko for at danne blodpropper i venerne eller arterierne, eller hvis du er klar over, at blodpropper er almindelige i din familie.
- Du kan have øget risiko for dannelse af blodpropper:
- hvis du er i en høj alder
- hvis du har været nødt til at blive i sengen i lang tid
- hvis du har en tumor
- hvis du tager p -piller eller hormonbehandling
- hvis du for nylig er blevet opereret eller har lidt fysisk traume - hvis du er meget overvægtig (overvægtig)
- hvis du er ryger
- hvis du har fremskreden kronisk leversygdom
- Hvis noget af dette gælder for dig, bedes du informere din læge, før du starter behandlingen. Du bør ikke tage Revolade, medmindre din læge mener, at de forventede fordele opvejer risikoen for koageldannelse.
- hvis du lider af grå stær (uklarhed i øjets linse)
- hvis du har en anden blodsygdom, f.eks. myelodysplastisk syndrom (MDS). Din læge vil foretage tests for at kontrollere, at du ikke har denne blodsygdom, før du begynder at tage Revolade. Hvis du har MDS og tager Revolade, kan dit MDS blive værre.
- Fortæl det til din læge, hvis noget af dette gælder for dig.
Øjenundersøgelse
Din læge vil anbefale, at du tjekker for grå stær. Hvis du ikke har rutinemæssige øjenundersøgelser, vil din læge planlægge en regelmæssig undersøgelse. Det kan også kontrolleres for blødning i eller omkring nethinden (laget af lysfølsomme celler på bagsiden af øjet).
Han får brug for regelmæssige eksamener
Inden du begynder at tage Revolade, vil din læge foretage blodprøver for at kontrollere dine blodlegemer, herunder blodplader. Disse tests gentages med mellemrum, mens du tager medicinen.
Blodprøver for leverfunktion
Revolade kan ændre resultaterne af blodprøver, som kan indikere leverskade - en stigning i nogle leverenzymer, især bilirubin og alanin / aspartat transaminaser. Hvis du behandles med interferon kombineret med Revolade til behandling af lave trombocyttal på grund af hepatitis C, kan nogle leverproblemer blive værre.
Du skal have taget blodprøver for at kontrollere din leverfunktion, før du begynder at tage Revolade og under behandlingen. Du skal muligvis stoppe med at tage Revolade, hvis mængden af disse enzymer stiger for meget, eller hvis der forekommer fysiske tegn på leverskade.
- Læs oplysningerne "Leverproblemer" i afsnit 4 i denne indlægsseddel
Blodprøver for trombocyttal
Hvis du holder op med at tage Revolade, vil dit trombocyttal sandsynligvis falde igen inden for få dage. Dit trombocyttal vil blive overvåget, og din læge vil fortælle dig om passende forholdsregler.
Et meget højt antal blodplader kan øge risikoen for blodpropper, men blodpropper kan også dannes ved normale eller endda lave blodpladetal. Din læge vil justere dosis af Revolade for at sikre, at antallet af blodplader ikke stiger for meget.
Søg lægehjælp med det samme, hvis du har nogle af disse tegn på en blodprop:
- hævelse, smerte eller ømhed i det ene ben
- pludselig begyndende åndenød især sammen med skarpe brystsmerter eller hurtig vejrtrækning
- mavesmerter, hævelse af maven, blod i afføringen.
Test for at kontrollere din knoglemarv
Hos mennesker, der kan have knoglemarvsproblemer, kan medicin som Revolade gøre problemerne værre. Tegn på knoglemarvsændringer kan vise sig som abnormiteter i blodprøveresultater. Din læge kan udføre test for at kontrollere din knoglemarv direkte under behandling med Revolade.
Test for fordøjelsesblødning
Hvis du behandles med interferonmedicin kombineret med Revolade, vil du blive kontrolleret for tegn på blødning i din mave eller tarm, efter at du holder op med at tage Revolade.
Hjertecheck
Din læge skal muligvis kontrollere dit hjerte under Revolade -behandlingen og få foretaget et elektrokardiogram (EKG).
Børn og unge
Revolade anbefales ikke til børn under 1 år med ITP. Det anbefales heller ikke til personer under 18 år med lavt antal blodplader på grund af hepatitis C eller alvorlig aplastisk anæmi.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Revolade
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager, for nylig har taget eller ville tage anden medicin.
Nogle af de almindelige lægemidler interagerer med Revolade - herunder receptpligtige og ikke -receptpligtige lægemidler og mineraler. Disse omfatter :? antacida medicin til behandling af fordøjelsesbesvær, halsbrand eller mavesår Hvornår skal det tages)
- medicin kaldet statiner til at sænke kolesterol
- nogle lægemidler til behandling af hiv -infektion, såsom lopinavir og / eller ritonavir
- cyclosporin anvendt til transplantationer og immunsygdomme
- mineraler som jern, calcium, magnesium, aluminium, selen og zink, som findes i vitamin- og mineraltilskud (Hvornår skal det tages)
- medicin som methotrexat og topotecan til behandling af kræft
- Fortæl det til din læge, hvis du tager nogen af disse lægemidler. Nogle af dem kan ikke tages med Revolade, eller den dosis, du tager, skal muligvis justeres, eller den tid, du tager, skal muligvis ændres. Din læge vil gennemgå al medicin, du tager, og foreslå om nødvendigt, at du udskifter dem korrekt.
Der er en større risiko for blødning, hvis du også tager medicin for at forhindre blodpropper. Din læge vil diskutere dette med dig.
Hvis du tager kortikosteroider, danazol og / eller azathioprin, skal du muligvis tage en lavere dosis eller stoppe med at tage dem, mens du tager Revolade.
Revolade med mad og drikke
Tag ikke Revolade sammen med drikkevarer eller mælkeprodukter og ost, da calcium i mælkeprodukter påvirker absorptionen af medicinen.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Brug ikke Revolade, hvis du er gravid, medmindre din læge specifikt anbefaler det. Effekten af Revolade under graviditet kendes ikke.
- Fortæl det til din læge, hvis du er gravid, hvis du tror, du kan være det, eller hvis du planlægger at blive gravid.
- Brug en pålidelig præventionsmetode, mens du tager Revolade for at forhindre graviditet
- Fortæl det til din læge, hvis du bliver gravid, mens du tager Revolade.
Du må ikke amme, mens du tager Revolade. Det vides ikke, om Revolade går over i modermælk.
- Fortæl det til din læge, hvis du ammer eller planlægger at amme.
Kørsel og brug af maskiner
- Revolade kan gøre dig svimmel og have andre bivirkninger, der fører til mindre opmærksomhed.
- Kør ikke køretøjer eller brug maskiner, medmindre du er sikker på, at du ikke er påvirket.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Revolade: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek. Du må ikke ændre din dosis eller din tidsplan for Revolade, medmindre din læge eller apotek råder dig til at gøre det. Mens du tager Revolade, vil du blive behandlet af en læge med specialiseret erfaring i behandling af din tilstand.
Hvor meget skal man tage
Til ITP
Voksne og børn (6 til 17 år) - den anbefalede startdosis for ITP er en Revolade 50 mg tablet om dagen. Hvis du er af østasiatisk oprindelse (kinesisk, japansk, taiwansk, thai eller koreansk), skal du muligvis starte med en lavere dosis på 25 mg.
Børn (1 til 5 år) - den anbefalede startdosis for ITP er en 25 mg tablet Revolade pr. Dag.
For hepatitis C
Voksne - Den anbefalede startdosis for hepatitis C er en 25 mg tablet Revolade pr. Dag. Hvis du er af østasiatisk oprindelse (kinesisk, japansk, taiwanesisk, thai eller koreansk) starter du med den samme dosis på 25 mg.
Til SAA
Voksne - den anbefalede startdosis for AAS er en Revolade 50 mg tablet om dagen. Hvis du er af østasiatisk oprindelse (kinesisk, japansk, taiwanesisk, thai eller koreansk), skal du muligvis starte med en lavere dosis på 25 mg.
Revolade kan tage 1 til 2 uger at arbejde. Baseret på dit svar på Revolade kan din læge anbefale en daglig dosisændring.
Sådan tages tabletterne
Synk tabletten hel med lidt vand.
Hvornår skal den tages
Sørg for at-
- i de 4 timer, før du tager Revolade
- og i de 2 timer efter at have taget Revolade
Du indtager ikke noget af følgende:
- mad som ost, smør, yoghurt eller is
- mælk eller mælkebaserede smoothies, drikkevarer, der indeholder mælk, yoghurt eller fløde
- antacida, en type medicin mod fordøjelsesbesvær og halsbrand
- nogle vitamin- og mineraltilskud, herunder jern, calcium, magnesium, aluminium, selen og zink.
Hvis den gør det, vil medicinen ikke blive absorberet ordentligt i kroppen.
Spørg din læge for yderligere råd om passende mad og drikke.
Hvis du har glemt at tage Revolade
Tag den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Tag ikke mere end én dosis Revolade på en dag.
Hvis du holder op med at bruge Revolade
Stop ikke med at tage Revolade uden at tale med din læge. Hvis din læge råder dig til at stoppe behandlingen, kontrolleres dit trombocyttal hver uge i fire uger.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Revolade
Kontakt straks din læge eller apotek.Vis dem om muligt boksen eller denne indlægsseddel. Eventuelle tegn eller symptomer på bivirkninger kontrolleres og behandles passende med det samme.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Revolade
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Symptomer, der kræver opmærksomhed: Se en læge
Personer, der tager Revolade til ITP eller lavt antal blodplader på grund af hepatitis C, kan udvikle tegn på potentielt alvorlige bivirkninger. Det er vigtigt at fortælle det til din læge, hvis du får disse symptomer.
Højere risiko for blodpropper
Nogle mennesker kan have en højere risiko for blodpropper, og medicin som Revolade kan gøre dette problem værre. Pludselig blokering af et blodkar med en blodprop er en ualmindelig bivirkning og kan ramme op til 1 ud af 100 mennesker.
Søg lægehjælp med det samme, hvis du oplever tegn og symptomer på en blodprop, såsom:
- hævelse, smerte, varme, rødme eller ømhed i det ene ben
- pludselig begyndende åndenød især sammen med skarpe brystsmerter eller hurtig vejrtrækning
- mavesmerter, hævelse af maven, blod i afføringen.
Leverproblemer
Revolade kan forårsage ændringer, der viser sig i blodprøver og kan være tegn på leverskade. Leverproblemer (stigninger i enzymer fundet i blodprøver) er almindelige og kan forekomme hos op til 1 ud af 10 mennesker. Andre leverproblemer (galde flyder ikke ordentligt) er ualmindelige og kan forekomme hos op til 1 ud af 10 mennesker. 100.
Hvis du har nogle af disse tegn på leverproblemer:
- gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene (gulsot)
- usædvanligt mørk urin
- Fortæl det straks til din læge.
Blødning eller blå mærker efter behandlingens ophør
Inden for to uger efter, at du har stoppet Revolade, vil dit blodpladetal normalt falde til det, det var, før du startede Revolade. Et lavere trombocyttal kan øge risikoen for blødning eller blå mærker. Din læge vil kontrollere dit blodpladetal i mindst 4 uger, efter at du holder op med at tage Revolade.
- Fortæl det til din læge, hvis du får blødning eller blå mærker, efter at du har stoppet Revolade.
Nogle mennesker har blødning i fordøjelsessystemet efter at have stoppet med at tage peginterferon, ribavirin og Revolade. Symptomer omfatter:
- mørk afføring, afføring farveændring er en ualmindelig bivirkning, der kan påvirke op til 1 ud af 100 mennesker)
- blod i afføringen
- kaste blod op eller lignende kaffegrums
- Fortæl det straks til din læge, hvis du får nogle af disse symptomer.
Andre mulige bivirkninger hos voksne med ITP
Almindelige bivirkninger Disse kan påvirke op til 1 ud af 10 personer:
- kvalme
- diarré
- grå stær (uklarhed i øjets linse)
- tørt øje
- usædvanligt hårtab eller udtynding
- udslæt
- kløe
- muskelsmerter, muskelspasmer
- rygsmerter
- knoglesmerter
- prikken og følelsesløshed i hænder eller fødder
- tung menstruationscyklus
- munnsår.
Almindelige bivirkninger, der kan dukke op i en blodprøve:
- øgede leverenzymer
- forhøjet bilirubin (et stof produceret af leveren)
- øgede niveauer af nogle proteiner.
Ikke almindelige bivirkninger
Disse kan ramme op til 1 ud af 100 mennesker:
- afbrydelse af blodtilførslen til en del af hjertet
- pludselig åndenød, især når den ledsages af skarpe brystsmerter og / eller hurtig vejrtrækning, som kan være tegn på en blodprop i lungerne (se "Højere risiko for blodpropper" i begyndelsen af afsnit 4
- tab af funktion af en del af lungen forårsaget af blokering af lungearterien
- leverproblemer, herunder gulfarvning af øjne og hud
- hurtig puls, uregelmæssig hjerterytme, blålig misfarvning af huden
- hjerterytmeforstyrrelser (QT -forlængelse)
- betændelse i en vene
- blå mærker
- ondt i halsen og ubehag ved synkning, betændelse i lungerne, bihuler, mandler, næse og hals
- indflydelse
- lungebetændelse
- mistet appetiten
- smertefuld hævelse af leddene forårsaget af urinsyre (gigt)
- søvnbesvær, depression, tab af interesse, humørsvingninger
- søvnighed, problemer med balance, tale og nervefunktion, migræne, rysten
- øjenproblemer, herunder sløret og mindre klart syn
- ørepine, svimmelhed
- problemer med næse, hals og bihuler, vejrtrækningsproblemer under søvn
- fordøjelsessystemproblemer, herunder: opkastning, flatulens, hyppige afføring, mavesmerter og ømhed, madforgiftning
- endetarmskræft
- mundproblemer, herunder tør eller øm mund, ømhed i tungen, blødende tandkød,
- hudforandringer, herunder overdreven svedtendens, blærer og kløende udslæt, røde pletter, ændringer i udseende
- solskoldning
- rødme eller hævelse omkring et sår
- blødning omkring et kateter (hvis nogen)
- fornemmelse af et fremmedlegeme på injektionsstedet
- muskelsvaghed
- nyreproblemer, herunder: betændelse i nyrerne, overdreven vandladning om natten, nyresvigt, urinvejsinfektion, hvide blodlegemer i urinen
- utilpashed, feber, varm fornemmelse, brystsmerter
- koldsved
- betændelse i tandkødet
- hudinfektion.
Ikke almindelige bivirkninger, der kan dukke op ved en blodprøve:
- reduktion i antallet af røde blodlegemer (anæmi), hvide blodlegemer og blodplader
- øget antal røde blodlegemer
- ændringer i blodmorfologi
- ændringer i urinsyre, calcium og kaliumniveauer.
Andre mulige bivirkninger hos børn med ITP
Meget almindelige bivirkninger
Disse kan påvirke mere end 1 ud af 10 børn:
- ondt i halsen, løbende næse, næsetæthed og nysen
- infektion i næse, bihuler, hals og øvre luftveje, forkølelse (øvre luftvejsinfektion)
- diarré.
Almindelige bivirkninger
Disse kan ramme op til 1 ud af 10 børn:
- søvnbesvær (søvnløshed)
- mavesmerter
- tandpine
- hoste
- smerter i næse og hals
- kløende næse, løbende eller tilstoppet næse
- høj temperatur.
Andre mulige bivirkninger hos mennesker med hepatitis C.
Meget almindelige bivirkninger
Disse kan påvirke mere end 1 ud af 10 personer:
- hovedpine
- nedsat appetit
- søvnløshed
- hoste
- kvalme, diarré
- muskelsmerter, kløe, mangel på energi, høj temperatur, usædvanligt hårtab, svaghedsfølelse, influenzalignende sygdom, hævelse i hænder og fødder, kuldegysninger.
Meget almindelige bivirkninger, der kan dukke op ved en blodprøve:
- fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi).
Almindelige bivirkninger
Disse kan påvirke op til 1 ud af 10 personer:
- urinvejsinfektioner
- betændelse i næsepassager, hals og mund, influenzalignende symptomer, mundtørhed, øm eller øm mund, tandpine
- vægttab
- søvnforstyrrelser, unormal søvnighed, forvirring, depression, angst, uro
- svimmelhed, problemer med koncentration og hukommelse
- prikken eller følelsesløshed i hænder eller fødder
- betændelse i hjernen
- øjenproblemer, herunder grå stær (grumning af øjets linse) tørre øjne, små gule aflejringer i nethinden, gulning af det hvide i øjnene
- blødning i eller omkring nethinden (tilstede på bagsiden af øjet)
- følelse af svimmelhed, hjertebanken, åndenød
- hoste med slim
- fordøjelsessystemproblemer, herunder: opkastning, mavesmerter, fordøjelsesbesvær, forstoppelse, hævelse i maven, smagsforstyrrelser, mavebetændelse, hæmorider, hævede blodkar og blødninger i spiserøret (øsofagitis), irritation af tarmen
- leverproblemer, herunder: blodprop, gulning af det hvide i øjnene eller huden (gulsot), leverkræft
- hudforandringer, herunder: udslæt, tør hud, eksem, rødme i huden, kløe, overdreven svedtendens, usædvanlig hudvækst? ledsmerter, rygsmerter, knoglesmerter, smerter i hænder eller fødder, muskelspasmer
- irritabilitet, generel ubehag, brystsmerter og ubehag
- reaktioner på injektionsstedet
- hjerterytmeforstyrrelser (QT -forlængelse).
Almindelige bivirkninger, der kan dukke op i en blodprøve:
- forhøjet blodsukker (hyperglykæmi)
- reduktion i antallet af hvide blodlegemer
- reduktion af blodproteiner
- nedbrydning af røde blodlegemer (hæmolytisk anæmi)
- forhøjet bilirubin (et stof produceret af leveren)
- ændringer i de enzymer, der styrer blodpropper.
Ikke almindelige bivirkninger
Disse kan ramme op til 1 ud af 100 mennesker:
- smerter ved vandladning.
Ikke almindelige bivirkninger
Hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data
- misfarvning af huden
Følgende bivirkninger er blevet rapporteret i forbindelse med Revolade -behandling hos patienter med alvorlig aplastisk anæmi (SAA).
Meget almindelige bivirkninger
Disse kan påvirke op til 1 ud af 10 personer:
- hoste
- hovedpine
- hvæsen (dyspnø)
- smerter i næse og hals
- en løbende næse
- mavesmerter
- diarré
- kvalme
- blå mærker
- ledsmerter
- muskelspasmer
- smerter i arme, ben, hænder og fødder
- svimmelhed
- føler mig meget træt
- feber
- søvnløshed
Meget almindelige bivirkninger, der kan dukke op ved en blodprøve:
- øgede leverenzymer (transaminaser). Blodprøver kan vise unormale ændringer i knoglemarvscellerne.
Almindelige bivirkninger
Disse kan påvirke op til 1 ud af 10 personer:
- angst
- depression
- Føl dig kold
- generel utilpashed
- øjenproblemer, der omfatter: sløret og mindre klart syn, grå stær, syn af pletter i øjet på grund af en ufuldkommen gennemsigtighed af glaslegemet, tørre øjne, kløende øjne, gulfarvning af huden eller øjnets hvide
- næseblod
- blødning af tandkødet
- blærer i munden
- fordøjelsessystemproblemer, som omfatter: opkastning, ændringer i appetit (stigning eller fald), mavesmerter / ubehag, oppustet mave, vind, ændring i afføringens farve
- besvimelse
- hudproblemer, der omfatter: små røde eller lilla pletter forårsaget af blødning i huden (petechiae), udslæt, kløe, hudlæsioner
- rygsmerte
- smerter i musklerne
- knoglesmerter
- svaghed
- hævelse af væv, sædvanligvis i underekstremiteterne på grund af væskeophobning
- unormalt misfarvet urin
- afbrydelse af blodtilførslen til milten (miltinfarkt).
Almindelige bivirkninger, der kan dukke op i en blodprøve:
- øgede enzymer på grund af muskelskade (kreatinfosfokinase)
- ophobning af jern i blodet
- reduceret antal hvide blodlegemer (neutropeni)
- nedsat blodsukker (hypoglykæmi)
- forhøjet bilirubin (et stof produceret af leveren)
Ikke almindelige bivirkninger
Hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data
- misfarvning af huden
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere oplysninger om lægemidlets sikkerhed.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisteren efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre oplysninger
Revolade indeholder
Den aktive ingrediens i Revolade er eltrombopag.
12,5 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder eltrombopagolamin svarende til 12,5 mg eltrombopag.
25 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder eltrombopagolamin svarende til 25 mg eltrombopag.
50 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder eltrombopagolamin svarende til 50 mg eltrombopag.
75 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder eltrombopagolamin svarende til 75 mg eltrombopag.
Øvrige indholdsstoffer er: hypromellose, macrogol 400, magnesiumstearat, mannitol (E421), mikrokrystallinsk cellulose, povidon, natriumstivelsesglycolat, titandioxid (E171).
Revolade 50 mg filmovertrukne tabletter indeholder også rødt jernoxid (E172), gult jernoxid (E172).
Revolade 75 mg filmovertrukne tabletter indeholder også rødt jernoxid (E172), gult jernoxid (E172).
Hvordan Revolade ser ud og pakningens indhold
Revolade 12,5 mg filmovertrukne tabletter er runde, bikonvekse, hvide, præget med "GS MZ1" og "12,5" på den ene side.
Revolade 25 mg filmovertrukne tabletter er runde, bikonvekse, hvide med "GS NX3" og "25" præget på den ene side.
Revolade 50 mg filmovertrukne tabletter er runde, bikonvekse, brune, præget med "GS UFU" og "50" på den ene side.
Revolade 75 mg filmovertrukne tabletter er runde, bikonvekse, lyserøde med "GS FFS" og "75" præget på den ene side.
De leveres i aluminiumsblister i en pakning med 14 eller 28 filmovertrukne tabletter og en multipakning med 84 (3 pakninger med 28) filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er muligvis markedsført i dit land.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
REVOLADE -TABLETTER DÆKKET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Revolade 12,5 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder eltrombopagolamin svarende til 12,5 mg eltrombopag.
Revolade 25 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder eltrombopagolamin svarende til 25 mg eltrombopag.
Revolade 50 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder eltrombopagolamin svarende til 50 mg eltrombopag.
Revolade 75 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder eltrombopagolamin svarende til 75 mg eltrombopag.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet.
Revolade 12,5 mg filmovertrukne tabletter
Rund, bikonveks, hvid filmovertrukket tablet (ca. 7,9 mm i diameter) præget med "GS MZ1" og "12,5" på den ene side.
Revolade 25 mg filmovertrukne tabletter
Rund, bikonveks, hvid filmovertrukket tablet (ca. 10,3 mm i diameter) præget med "GS NX3" og "25" på den ene side.
Revolade 50 mg filmovertrukne tabletter
Rund, bikonveks, brun filmovertrukket tablet (ca. 10,3 mm i diameter) præget med "GS UFU" og "50" på den ene side.
Revolade 75 mg filmovertrukne tabletter
Rund, bikonveks, lyserød filmovertrukket tablet (ca. 10,3 mm i diameter) præget med "GS FFS" og "75" på den ene side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Revolade er indiceret til patienter over 1 år med kronisk autoimmun (idiopatisk) trombocytopenisk purpura (ITP), der er ildfaste over for andre behandlinger (f.eks. Kortikosteroider, immunglobuliner) (se pkt. 4.2 og 5.1).
Revolade er indiceret til voksne patienter med kronisk hepatitis C -virusinfektion (Hepatitis C -virus, HCV) til behandling af trombocytopeni, når graden af trombocytopeni er den vigtigste faktor, der forhindrer initiering eller begrænsning af evnen til at opretholde optimal interferonbaseret terapi (se pkt. 4.4 og 5.1).
Revolade er indiceret til voksne patienter med alvorlig erhvervet aplastisk anæmi (SAA), ildfast mod tidligere immunsuppressiv behandling eller stærkt forbehandlet og ikke berettiget til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se pkt.5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Behandling med eltrombopag bør initieres og vedligeholdes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmatologiske sygdomme eller i behandlingen af kronisk hepatitis C og dens komplikationer.
Dosering
Den nødvendige dosis eltrombopag bør individualiseres baseret på patientens trombocyttal. Målet med eltrombopag -behandling bør ikke være at normalisere trombocyttallet.
Pulveret til oral suspension kan føre til en højere eksponering for eltrombopag end tabletformuleringen (se pkt. 5.2). Ved skift fra tabletformuleringen til pulverformuleringen til oral suspension, bør trombocyttallet kontrolleres ugentligt i 2 uger.
Kronisk autoimmun (idiopatisk) trombocytopeni
Den laveste dosis eltrombopag bør bruges til at opnå og opretholde et trombocyttal ≥ 50.000 / μl. Dosisjusteringer er baseret på respons på trombocyttal.
Eltrombopag bør ikke bruges til at normalisere trombocyttal. I kliniske undersøgelser steg antallet af blodplader generelt inden for 1-2 uger efter start af eltrombopag og faldt inden for 1-2 uger efter stop.
Voksne og pædiatrisk befolkning i alderen 6-17 år
Den anbefalede startdosis af eltrombopag er 50 mg en gang dagligt. For patienter af østasiatisk oprindelse (f.eks. Kinesisk, japansk, taiwanesisk, koreansk eller thailandsk) bør eltrombopag -behandling påbegyndes med en reduceret dosis på 25 mg én gang dagligt (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population i alderen 1 til 5 år
Den anbefalede startdosis af eltrombopag er 25 mg en gang dagligt.
Overvågning og ændring af dosis
Efter påbegyndt behandling med eltrombopag skal dosis justeres for at opnå og opretholde et trombocyttal ≥ 50.000 / μl, der er nødvendigt for at reducere risikoen for blødning. Den daglige dosis på 75 mg bør ikke overskrides.
Blodkemi og leverfunktionsparametre bør overvåges regelmæssigt under eltrombopag -behandling, og eltrombopag -doseringsregimet bør justeres baseret på trombocyttallet som rapporteret i tabel 1. Under eltrombopag -behandling skal komplette blodtal vurderes ugentligt, inklusive trombocyttal og perifert antal blodudtværing, indtil der opnås et stabilt trombocyttal (≥ 50.000 / μl i mindst 4 uger).
Efterfølgende bør der foretages fuldstændige blodtællinger, herunder trombocyttal og perifert blodudtværing, månedligt.
Tabel 1 Eltrombopag dosisændringer hos ITP -patienter
* - For patienter, der tager eltrombopag 25 mg hver anden dag, øges dosis til 25 mg en gang dagligt.
? - For patienter, der tager eltrombopag 25 mg én gang dagligt, bør en dosis på 12,5 mg én gang dagligt eller alternativt en dosis på 25 mg en gang hver anden dag overvejes.
Eltrombopag kan gives ud over andre ITP -lægemidler. Doseringsregimet for samtidige lægemidler til behandling af ITP bør ændres efter klinisk hensigtsmæssig for at undgå overdreven stigning i trombocyttal under eltrombopagbehandling.
Det er nødvendigt at vente mindst 2 uger for at se effekten af eventuelle dosisændringer på patientens trombocytrespons, før man overvejer en anden dosisjustering.
Standarddosisændringen af eltrombopag, enten nedad eller opad, bør være 25 mg en gang dagligt.
Afbrydelse af behandlingen
Behandling med eltrombopag bør afbrydes, hvis trombocyttallet ikke stiger til et niveau, der er tilstrækkeligt til at undgå klinisk vigtig blødning efter fire ugers behandling med 75 mg eltrombopag en gang dagligt.
Patienter bør gennemgå periodisk klinisk evaluering, og fortsættelse af behandlingen bør besluttes af lægen individuelt. Hos ikke-miltomiserede patienter bør dette omfatte en miltomi-evaluering. Trombocytopeni kan gentages ved afbrydelse af behandlingen (se pkt. 4.4).
Trombocytopeni forbundet med kronisk HCV -hepatitis
Når eltrombopag administreres i kombination med antivirale midler, bør der refereres til produktresuméet for de respektive samtidigt administrerede lægemidler for at få detaljerede oplysninger om de relevante sikkerhedsoplysninger og kontraindikationer.
I kliniske undersøgelser begyndte trombocyttallet generelt at stige inden for 1 uge efter start af eltrombopag. Formålet med eltrombopag -behandling bør være at opnå det mindste antal blodplader, der er nødvendige for at starte antiviral behandling, i overensstemmelse med anbefalingerne i den kliniske praksis. Under antiviral behandling, formålet med behandlingen bør være at opretholde trombocyttal på et niveau, der forhindrer risiko for blødningskomplikationer, typisk omkring 50.000 - 75.000 / μl. Trombocyttal> 75.000 / μl bør undgås Den laveste dosis eltrombopag, der er nødvendig for at nå mål, bør bruges .Dosisændringer er baseret på responsen fra trombocyttallet.
Indledende doseringsregime
Eltrombopag bør startes med en dosis på 25 mg en gang dagligt. Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med kronisk HCV -hepatitis af østasiatisk oprindelse eller for patienter med let nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).
Overvågning og ændring af dosis
Dosen eltrombopag bør ændres i trin på 25 mg hver 2. uge for at opnå det nødvendige antal trombocytter, der kræves for at starte antiviral behandling. Trombocyttallet bør kontrolleres ugentligt, inden antiviral behandling påbegyndes. Trombocyttal kan falde ved påbegyndelse af antiviral terapi, derfor bør øjeblikkelige ændringer i dosis af eltrombopag undgås (se tabel 2).
Under antiviral behandling skal dosis af eltrombopag ændres efter behov for at undgå reduktion i dosis af peginterferon på grund af reduktioner i trombocyttal, der kan udsætte patienten for risiko for blødning (se tabel 2). Trombocyttal bør monitoreres ugentligt under antiviral behandling, indtil der opnås et stabilt trombocyttal, typisk omkring 50.000-75.000 / μl. Komplette blodtællinger, herunder trombocyttal og perifert blodudtværing, skal derefter udføres månedligt. Dosisreduktion på 25 mg fra den daglige dosis bør overvejes, hvis trombocyttallet overstiger det krævede mål. Det tilrådes at vente 2 uger med at evaluere virkningerne af dette og eventuelle efterfølgende dosisjusteringer.
En dosis på 100 mg eltrombopag én gang dagligt bør ikke overskrides.
Tabel 2 Eltrombopag dosisændringer hos patienter med kronisk HCV hepatitis under antiviral behandling
* - Hos patienter, der tager 25 mg eltrombopag én gang dagligt, bør behandling med 25 mg hver anden dag genoptages.
? - Trombocyttallet kan falde, når antiviral behandling påbegyndes, og derfor bør øjeblikkelig reduktion i dosis af eltrombopag undgås.
Afbrydelse af behandlingen
Behandling med eltrombopag bør afbrydes, hvis antallet af trombocytter, der kræves for at starte antiviral behandling, ikke er nået efter 2 ugers behandling med 100 mg.
Medmindre andet er begrundet, bør behandlingen med eltrombopag afbrydes, når antiviral behandling afbrydes. Overdreven respons på trombocyttal eller større abnormiteter i leverfunktionstest kræver også afbrydelse af behandlingen.
Alvorlig aplastisk anæmi
Indledende doseringsregime
Behandling med eltrombopag bør starte med en dosis på 50 mg en gang dagligt. For patienter med østasiatisk oprindelse bør behandling med eltrombopag påbegyndes med en reduceret dosis på 25 mg én gang dagligt (se pkt. 5.2). Behandlingen bør ikke påbegyndes, når patienter allerede har cytogenetiske abnormiteter i kromosom 7.
Overvågning og ændring af dosis
Hæmatologisk respons kræver dosistitrering, typisk op til 150 mg, og kan tage op til 16 uger efter initiering af eltrombopag -behandling (se pkt. 5.1) Eltrombopag -dosis bør ændres i intervaller på 50 mg hver 2. uge for at opnå målplader tælle ≥ 50.000 / μl. For patienter, der tager 25 mg én gang dagligt, skal dosis øges til 50 mg dagligt inden efterfølgende 50 mg -trin. Den bør ikke overskrides. en dosis på 150 mg pr. dag Kliniske hæmatologiske og hepatiske test bør monitoreres under eltrombopag -behandling og det modificerede eltrombopag -doseringsregime baseret på trombocyttal som angivet i tabel 3.
Tabel 3 Eltrombopag dosisændringer hos patienter med alvorlig aplastisk anæmi
Reduktion for patienter med trilinear respons (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader)
For patienter, der opnår en trilinær respons, herunder transfusionsuafhængighed, der varer mindst 8 uger: Eltrombopag -dosis kan reduceres med 50%.
Hvis blodtællingen forbliver stabil efter 8 uger med den reducerede dosis, skal eltrombopag seponeres og blodtal tages. Hvis trombocyttallet ville falde fra et hæmoglobinniveau til et neutrofilt niveau til et niveau
Afbrydelse
Hvis der ikke er forekommet hæmatologisk respons efter 16 ugers behandling med eltrombopag, skal behandlingen afbrydes. Hvis der opdages nye cytogenetiske abnormiteter, bør det overvejes, om fortsat behandling med eltrombopag er hensigtsmæssig (se pkt. 4.4 og 4.8). Overdreven respons i trombocyttal (som angivet i tabel 3) eller større leverundersøgelser kræver også afbrydelse af eltrombopag (se pkt. 4.8).
Særlige populationer
Nyresvigt
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens. Patienter med nedsat nyrefunktion bør anvende eltrombopag med forsigtighed og under omhyggeligt tilsyn, f.eks. Ved at kontrollere serumkreatinin og / eller urinalyse (se pkt. 5.2).
Leverinsufficiens
Eltrombopag bør ikke anvendes til ITP-patienter med leverinsufficiens (Child-Pugh score ≥ 5), medmindre den forventede fordel opvejer den identificerede risiko for portalvenetrombose (se pkt. 4.4).
Hvis brugen af eltrombopag anses for nødvendig for ITP-patienter med leverinsufficiens, bør startdosis være 25 mg en gang dagligt. Efter påbegyndelse af administrationen af eltrombopag-dosis til patienter med leverinsufficiens, et 3-ugers interval inden dosisforøgelse.
Ingen dosisjustering er nødvendig for trombocytopeniske patienter med kronisk HCV-hepatitis og let leverinsufficiens (Child-Pugh-score ≤ 6). Patienter med kronisk HCV -hepatitis og alvorlig aplastisk anæmi med leverinsufficiens bør starte eltrombopag i en dosis på 25 mg én gang dagligt (se pkt. 5.2). Efter påbegyndelse af eltrombopag -behandling hos patienter med leverinsufficiens skal der observeres et interval på 2 uger før eskalering af dosis.
Der er en øget risiko for bivirkninger, herunder hepatisk dekompensation og tromboemboliske hændelser, hos trombocytopeniske patienter med fremskreden kronisk leversygdom behandlet med eltrombopag enten som forberedelse til invasive procedurer eller hos patienter med kronisk HCV -hepatitis, der behandles med antiviral behandling (se pkt.4.4 og 4.8).
Ældre borgere
Der er begrænsede data om brugen af eltrombopag til patienter med ITP i alderen 65 år og ældre og ingen klinisk erfaring hos patienter med ITP i alderen 85. I kliniske forsøg med eltrombopag blev der ikke observeret nogen generelle forskelle klinisk. Betydende for eltrombopags sikkerhed blandt forsøgspersoner på mindst 65 år og yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre forsøgspersoner kan ikke udelukkes (se pkt. 5.2).
Der er begrænsede data om brugen af eltrombopag til patienter med kronisk HCV-induceret hepatitis og AAS over 75 år. Der skal udvises forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 4.4).
Østasiatiske patienter
Hos patienter med østasiatisk oprindelse (f.eks. Kinesisk, japansk, taiwanesisk, koreansk eller thai), herunder patienter med nedsat leverfunktion, bør eltrombopag startes med en dosis på 25 mg en gang dagligt (se pkt. 5.2).
Patientens trombocyttal bør fortsat overvåges, og standardkriterier for yderligere dosisændringer skal følges.
Pædiatrisk population
Revolade anbefales ikke til børn under 1 år med kronisk ITP på grund af utilstrækkelige data om sikkerhed og effekt Sikkerhed og effekt af eltrombopag hos børn og unge (
Indgivelsesmåde
Oral brug.
Tabletterne skal tages mindst to timer før eller fire timer efter ethvert produkt såsom antacida, mejeriprodukter (eller andre fødevarer indeholdende calcium) eller mineraltilskud indeholdende flerværdige kationer (f.eks. Jern, calcium, magnesium, aluminium, selen og zink ) (se afsnit 4.5 og 5.2).
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for eltrombopag eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Der er en øget risiko for bivirkninger, herunder livstruende hepatisk dekompensation og tromboemboliske hændelser, hos trombocytopeniske HCV-inducerede hepatitispatienter med fremskreden kronisk leversygdom, defineret ved lavt albumin ≤ 35 g / l eller ved en Model for score. Leversygdom (MELD) ≥ 10, når den behandles med eltrombopag i kombination med interferonbaseret terapi. Endvidere var behandlingsfordele med hensyn til andelen af patienter, der opnåede vedvarende virologisk respons (SVR) sammenlignet med placebo, beskedne hos disse patienter (især dem med baseline albumin ≤ 35g / l) sammenlignet med den samlede gruppe.Behandling med eltrombopag hos disse patienter bør kun initieres af læger med erfaring i behandling af fremskreden kronisk HCV -hepatitis, og kun når risikoen for trombocytopeni eller afbrydelse af antiviral behandling kræver intervention. Hvis behandling betragtes som klinisk indiceret, er det nødvendigt at følge disse patienter tæt.
Kombination med direkte virkende antivirale midler
Sikkerhed og effekt er ikke fastslået i kombination med direkte virkende antivirale midler godkendt til behandling af kronisk HCV -hepatitis.
Risiko for hepatotoksicitet
Administration af eltrombopag kan forårsage unormal leverfunktion og alvorlig hepatotoksicitet, hvilket kan være livstruende. I kontrollerede kliniske forsøg med eltrombopag ved kronisk ITP blev der observeret forhøjelser af serumalaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) og bilirubin (se pkt. 4.8).
Disse ændringer var for det meste milde (grad 1-2), reversible og ikke ledsaget af klinisk signifikante symptomer, der ville have indikeret "nedsat leverfunktion. I" de 3 placebokontrollerede undersøgelser hos voksne med kronisk ITP, 1 patient i placebogruppen og 1 patient i eltrombopag-gruppen havde en "Grade 4-abnormitet i leverfunktionsparametre. I to placebokontrollerede undersøgelser hos pædiatriske patienter (i alderen 1 til 17 år) med kronisk ITP var en ALAT-værdi ≥ 3 gange den øvre normale grænse ( x ULN) blev set hos henholdsvis 4,7% og 0% af eltrombopag- og placebogrupperne.
I 2 kontrollerede kliniske forsøg med patienter med kronisk HCV hepatitis, ALAT eller ASAT ≥ 3 gange den øvre normale grænse (ULN) blev rapporteret i henholdsvis 34% og 38% af eltrombopag- og placebogrupperne. De fleste patienter, der har modtaget eltrombopag i kombination med peginterferon / ribavirinbehandling, oplever indirekte hyperbilirubinæmi. Samlet set blev total bilirubin ≥ 1,5 gange ULN rapporteret i henholdsvis 76% og 50% af eltrombopag- og placebogrupperne.
Serum ALAT, ASAT og serumbilirubin bør måles inden eltrombopag startes, hver anden uge under dosisjusteringsfasen og månedligt efter at have nået en stabil dosis.
Eltrombopag hæmmer UDP-glucorosyltransferase (UGT) 1A1 og organisk aniontransportørpolypeptid (OATP) 1B1, hvilket kan føre til indirekte hyperbilirubinæmi. Fraktionering bør udføres, hvis bilirubin er forhøjet. dage Hvis abnormiteter bekræftes, skal serumleverfunktionstest overvåges, indtil abnormiteter løser, stabiliserer eller vender tilbage til baseline.
Administration af eltrombopag bør seponeres, hvis ALAT -niveauer stiger (≥ 3 gange ULN hos patienter med normal leverfunktion eller ≥ 3 gange baseline eller> 5 gange ULN, alt efter hvad der er lavere, hos patienter med stigninger i transaminaser før behandling) og er:
- progressiv, eller
- vedvarer i ≥ 4 uger eller
- ledsages af en stigning i direkte bilirubin, eller
- ledsages af kliniske symptomer på leverskade eller tegn på leverdekompensation.
Forsigtighed er nødvendig ved administration af eltrombopag til patienter med leversygdom. En lavere startdosis eltrombopag bør anvendes til patienter med ITP og SAA. Omhyggelig overvågning er nødvendig ved administration til patienter med leversvigt (se pkt. 4.2).
Leversvigt (brug med interferon)
Nedsat leverfunktion hos patienter med kronisk HCV -hepatitis: Monitorering er påkrævet hos patienter med lave albuminniveauer (≤ 35 g / L) eller med MELD -score ≥ 10 ved baseline.
Patienter med kronisk HCV -hepatitis og cirrose kan have risiko for leverdekompensation, når de modtager alfa -interferonbehandling. I 2 kontrollerede kliniske forsøg med trombocytopeniske patienter med kronisk HCV -hepatitis blev der rapporteret hyppigere dekompensation (ascites, hepatisk encefalopati, variceal blødning, spontan bakteriel peritonitis) oftere i eltrombopag -armen (11%) end i placebo -armen (6%). Hos patienter med lave albuminniveauer (≤ 35 g / L) eller MELD-score ≥ 10 ved baseline var der en tredobbelt øget risiko for hepatisk dekompensation og en øget risiko for dødelige bivirkninger sammenlignet med patienter med sygdom, der var mindre fremskreden. Endvidere var behandlingsfordelene med hensyn til opnåelse af SVR sammenlignet med placebo beskedne hos disse patienter (især dem med baseline albumin ≤ 35g / l) sammenlignet med den samlede gruppe. Eltrombopag bør kun administreres til disse patienter efter omhyggelig overvejelse af de forventede fordele versus risiciene. Patienter med disse egenskaber bør overvåges nøje for tegn og symptomer på leverdekompensation. Der henvises til det respektive interferonresumé af produktkarakteristika for ophørskriterier. Eltrombopag bør seponeres, hvis antiviral behandling afbrydes på grund af hepatisk dekompensation.
Trombotiske / tromboemboliske komplikationer
I kontrollerede kliniske forsøg med trombocytopeniske patienter med kronisk HCV-hepatitis, der modtog interferonbaseret terapi (n = 1439), havde 38 af 955 (4%) forsøgspersoner behandlet med eltrombopag og 6 af 484 (1%) forsøgspersoner i placebogruppen præsenteret tromboemboliske hændelser (TEE). Rapporter om trombotiske / tromboemboliske komplikationer omfattede både venøse og arterielle hændelser. Størstedelen af TEE'er var ikke-seriøse og løst ved afslutningen af undersøgelsen. Portal venetrombose var den mest almindelige TEE i begge behandlingsgrupper (2% hos patienter behandlet med eltrombopag sammenlignet med tegn og symptomer på TEE.
Risikoen for TEE var øget hos patienter med kronisk leversygdom (kronisk leversygdom, CLD) behandlet med 75 mg eltrombopag en gang dagligt i to uger som forberedelse til invasive procedurer.
Seks af 143 (4%) voksne patienter med CLD, der modtog eltrombopag, oplevede TEE'er (alle involverede portalvenesystemet) og to af 145 forsøgspersoner (1%) i placebogruppen oplevede TEE'er (en der involverer portalvenesystemet og et myokardieinfarkt) . Fem af de 6 patienter behandlet med eltrombopag oplevede trombotiske komplikationer med trombocyttal> 200.000 / mikroliter og inden for 30 dage efter den sidste dosis eltrombopag Eltrombopag er ikke indiceret til behandling af trombocytopeni hos patienter med kronisk leversygdom som forberedelse til invasive procedurer .
I kliniske forsøg med eltrombopag i ITP blev der observeret tromboemboliske hændelser med lavt og normalt antal blodplader. Forsigtighed bør udvises ved administration af eltrombopag til patienter med kendte risikofaktorer for tromboemboli, herunder men ikke begrænset til arvelig (f.eks. Faktor V Leiden) eller erhvervet (f.eks. ATIII -mangel, antiphospholipidsyndrom) risikofaktorer, ældre alder, patienter med langvarig immobilisering , maligniteter, prævention eller hormonbehandling, kirurgi / traume, fedme og rygning. Trombocyttal bør overvåges nøje, og dosisreduktion eller seponering af eltrombopag bør overvejes, hvis antallet af trombocytter overstiger de krævede niveauer (se pkt. 4.2).
Eltrombopag bør ikke anvendes til ITP-patienter med leverinsufficiens (Child-Pugh score ≥ 5), medmindre den forventede fordel opvejer den identificerede risiko for portalvenetrombose. Når behandlingen anses for hensigtsmæssig, er forsigtighed nødvendig ved administration af eltrombopag til patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.8).
Blødning efter seponering af eltrombopag
Trombocytopeni vil sandsynligvis forekomme igen, når behandlingen med eltrombopag afbrydes. Efter seponering af eltrombopag vender trombocyttallet tilbage til baseline inden for 2 uger hos størstedelen af patienterne, hvilket øger risikoen for blødning og i nogle tilfælde kan føre til blødning Denne risiko øges, hvis behandlingen med eltrombopag stoppes i nærvær af antikoagulantia og anti- trombocytmidler. Det anbefales, at ITP -behandlingen genoptages i henhold til gældende retningslinjer, hvis behandlingen med eltrombopag afbrydes. Desuden kan medicinsk behandling omfatte ophør af antikoagulerende og / eller antikoagulationsbehandling. -plade, antikoagulationsomvendelse eller trombocytstøtte. tællinger skal monitoreres ugentligt i 4 uger efter stop med eltrombopag.
I kliniske forsøg med kronisk HCV -hepatitis er der rapporteret en højere forekomst af gastrisk blødning, herunder alvorlige og fatale tilfælde, efter peginterferon, ribavirin og eltrombopag blev afbrudt.
Efter afbrydelse af behandlingen skal patienter overvåges for tegn eller symptomer på gastrisk blødning.
Knoglemarvsretikulindannelse og risiko for knoglemarvsfibrose Eltrombopag kan øge risikoen for udvikling eller progression af reticulinfibre i knoglemarven. Som med andre trombopoietinreceptoragonister (TPO-R) er relevansen af disse ændringer endnu ikke blevet fastslået.
Inden eltrombopag påbegyndes, bør det perifere blodudstrygning omhyggeligt undersøges for at fastslå baseline -niveauet for cellulære morfologiske abnormiteter. Efter identifikation af en stabil dosis eltrombopag skal der foretages en fuldstændig blodtælling med differentielt antal hvide blodlegemer månedligt. Hvis der observeres umodne eller dysplastiske celler, skal perifert blodudstrygning undersøges for nye morfologiske abnormiteter (f.eks. (dacryocytter) og nukleare, umodne hvide blodlegemer) eller forværring eller cytopeni Hvis patienten udvikler nye eller forværrede morfologiske abnormiteter eller cytopeni, skal eltrombopagbehandlingen stoppes og tages Overvej en knoglemarvsbiopsi, herunder evaluering for fibrose.
Progression af eksisterende myelodysplastisk syndrom (MDS)
TPO-R-agonister er vækstfaktorer, der inducerer proliferation og differentiering af trombopoietiske stamceller og produktion af blodplader. TPO-R udtrykkes overvejende på overfladen af myeloide slægtceller. For TPO-R-agonister er der en risiko for, at de kan stimulere udviklingen af allerede eksisterende neoplastiske hæmopatier såsom myelodysplastisk syndrom.
I kliniske forsøg med en TPO-R-agonist hos patienter med MDS er der observeret tilfælde af forbigående stigninger i antallet af blastceller, og der er rapporteret tilfælde af sygdomsprogression fra MDS til akut myeloid leukæmi (AML).
Diagnosen ITP eller SAA hos voksne og ældre patienter bør bekræftes ved at udelukke andre patologier, der viser trombocytopeni, især bør diagnosen MDS udelukkes. Knoglemarvsaspiration og biopsi bør overvejes under sygdomsforløb og behandling, især hos patienter over 60 år med systemiske symptomer eller unormale tegn, såsom en stigning i perifere blastceller.
Eltrombopags virkning og sikkerhed er ikke fastslået til brug under andre trombocytopeniske tilstande, herunder kemoterapiinduceret trombocytopeni eller MDS.
Eltrombopag bør ikke bruges uden for kliniske forsøg til behandling af trombocytopeni på grund af MDS eller andre årsager til trombocytopeni end de autoriserede indikationer.
Cytogenetiske abnormiteter og progression af MDS / AML hos patienter med AAS
Cytogenetiske abnormiteter er kendt for at udvikle sig hos patienter med AAS. Det vides ikke, om eltrombopag øger risikoen for cytogenetiske abnormiteter hos AAS -patienter. I det kliniske fase II -forsøg, hvor eltrombopag blev brugt i AAS, blev forekomsten af nye cytogenetiske abnormiteter observeret hos 19% af patienterne [8/43 (hvoraf 5 havde kromosom 7 abnormiteter)]. Mediantiden under undersøgelsen for forekomsten af en cytogenetisk abnormitet var 2,9 måneder.
I kliniske forsøg med eltrombopag i ASA fik 4% af patienterne (5/133) diagnosen MDS. Median tid til diagnose fra initiering af eltrombopag -behandling var tre måneder.
For patienter med ildfast eller stærkt forbehandlet SAA og under tidligere immunsuppressiv behandling anbefales knoglemarvsaspiratundersøgelse for cytogenetik, inden eltrombopag påbegyndes, ved 3 måneders behandling og derefter hver 6. måned. I tilfælde af påvisning af nye. Cytogenetiske abnormiteter, bør det overvejes, om det er hensigtsmæssigt at fortsætte eltrombopag.
Okulære ændringer
Grå stær er observeret i eltrombopags toksikologiske undersøgelser hos gnavere (se pkt. 5.3). I kontrollerede kliniske forsøg med trombocytopeniske patienter med kronisk HCV-hepatitis, der modtog interferonbehandling (n = 1439), blev der rapporteret om progression af en eksisterende eksisterende grå stær eller udseende af en ny grå stær hos 8% af gruppen. Eltrombopag og hos 5% af placebogruppen Retinalblødninger, hovedsageligt grad 1 eller 2, blev rapporteret hos patienter med kronisk HCV -hepatitis, der modtog interferon, ribavirin og eltrombopag (2% i eltrombopaggruppen og 2% i placebogruppen). Blødninger forekom på overfladen af nethinden (preretinal), under nethinden (subretinal) eller i nethinden. Rutinemæssig oftalmologisk monitorering af patienter anbefales.
QT / QTc -udvidelse
Et QTc -studie med raske frivillige i en dosis på 150 mg eltrombopag pr. Dag viste ikke en klinisk signifikant effekt på hjerte -repolarisering. QTc -intervalforlængelse er blevet rapporteret i kliniske forsøg med ITP -patienter og trombocytopeniske patienter med kronisk HCV -hepatitis. Den kliniske betydning af disse QTc -forlængelsessager er ukendt.
Tab af reaktion på eltrombopag
Tab af reaktion eller manglende vedligeholdelse af trombocytrespons på behandling med eltrombopag inden for det anbefalede terapeutiske område bør udløse søgningen efter årsagsfaktorer, herunder en stigning i knoglemarv reticulin.
Pædiatrisk population
ITP -advarslerne og -forholdsreglerne nævnt ovenfor gælder også for den pædiatriske population.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Eltrombopags virkning på andre lægemidler
HMG CoA -reduktasehæmmere
Uddannelse in vitro vist, at eltrombopag ikke er et substrat for det organiske anioniske transportørpolypeptid OATP1B1, men er en hæmmer af denne transportør. Uddannelse in vitro har også vist, at eltrombopag er et substrat og en hæmmer af brystkræftresistent protein (BCRP). Administration til 39 raske voksne forsøgspersoner med eltrombopag 75 mg én gang dagligt i 5 dage med en enkelt dosis på 10 mg rosuvastatin, et substrat for OATP1B1 og BCRP, øgede plasma C for rosuvastatin med 103% (90% konfidensinterval [CI]: 82 %, 126%) og AUC0-? 55% (90% CI: 42%, 69%). Interaktioner med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere forventes også, herunder atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin og simvastatin. Ved samtidig administration med eltrombopag skal en reduktion i dosis af statiner overvejes, og der skal foretages omhyggelig overvågning af statins bivirkninger (se pkt. 5.2).
OATP1B1 og BCRP substrater
Samtidig administration af eltrombopag og substrater af OATP1B1 (f.eks. Methotrexat) og BCRP (f.eks. Topotecan og methotrexat) bør udføres med forsigtighed (se pkt. 5.2).
Cytokrom P450 underlag
I undersøgelser med humane levermikrosomer viste eltrombopag (op til 100 mcM) ingen hæmning. in vitro af CYP450 -enzymer 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 og 4A9 / 11 og var en inhibitor af CYP2C8 og CYP2C9 målt ved anvendelse af paclitaxel og diclofenac som probesubstrater. Administration af eltrombopag 75 mg én gang dagligt i 7 dage til 24 raske mandlige forsøgspersoner hæmmede eller inducerede ikke metabolisme af probesubstrater for 1A2 (koffein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) eller 3A4 (midazolam) hos "mennesket". Der forventes ingen klinisk signifikante interaktioner, når eltrombopag og CYP450-substrater administreres samtidigt (se pkt. 5.2).
HCV -proteasehæmmere
Det er ikke nødvendigt at ændre dosis, når eltrombopag administreres samtidigt med telaprevir eller boceprevir.
Samtidig administration af en enkelt dosis eltrombopag 200 mg med telaprevir 750 mg hver 8. time ændrede ikke plasmaeksponeringen af telaprevir.
Samtidig administration af en enkelt dosis eltrombopag 200 mg med boceprevir 800 mg hver 8. time ændrede ikke plasma AUC (0-?) For boceprevir, men øgede C med 20% og reducerede C med 32% .Den kliniske relevans af fald i Cmin er ikke fastslået: tættere klinisk og laboratorieovervågning anbefales til undertrykkelse af HCV.
Virkninger af andre lægemidler på eltrombopag
Cyclosporin
In vitro -undersøgelser har vist, at eltrombopag er et substrat og en hæmmer af BCRP. En reduktion i eltrombopag-eksponering blev observeret ved samtidig administration af 200 mg og 600 mg cyclosporin (BCRP-hæmmer) (se pkt. 5.2).Dosisændring af eltrombopag under behandlingsforløbet er tilladt baseret på patientens trombocyttal (se pkt.4.2). Trombocyttal bør monitoreres mindst ugentligt i 2 til 3 uger, når eltrombopag administreres samtidigt med cyclosporin. Dosis af eltrombopag skal muligvis øges baseret på trombocyttalresultater.
Polyvalente kationer (chelation)
Eltrombopag chelaterer polyvalente kationer såsom jern, calcium, magnesium, aluminium, selen og zink. Administration af en enkelt 75 mg dosis eltrombopag med et antacida indeholdende en polyvalent kation (1524 mg aluminiumhydroxid og 1425 mg magnesiumcarbonat) reducerer AUC0-? plasma eltrombopag op til 70% (90% CI: 64%, 76%) og Cmax op til 70% (90% CI: 62%, 76%).
Eltrombopag bør tages mindst 2 timer før eller 4 timer efter ethvert antacida -produkt, mejeriprodukt eller mineraltilskud indeholdende polyvalente kationer for at undgå en signifikant reduktion i eltrombopag -absorption på grund af kelering (se afsnit 4.2 og 5.2).
Interaktion med mad
Administration af eltrombopag-tabletter eller pulver til oral suspension med et højt indhold af calcium (f.eks. Et måltid, der indeholdt mejeriprodukter) reducerede AUC0-? og plasma Cmax for eltrombopag. Omvendt administrering af eltrombopag 2 timer før eller 4 timer efter et højt indhold af calcium eller et lavt calciumindhold [
Lopinavir / ritonavir
Samtidig administration af eltrombopag og lopinavir / ritonavir kan forårsage en reduktion i eltrombopagkoncentrationen. En undersøgelse med 40 raske frivillige viste, at samtidig administration af en enkelt 100 mg dosis eltrombopag med en gentagen dosis på 400/100 mg lopinavir / ritonavir to gange dagligt resulterede i en reduktion i AUC (0-?) Af eltrombopag på 17% (90 %CI: 6,6%; 26,6%). Derfor bør der udvises forsigtighed, når eltrombopag administreres samtidigt med lopinavir / ritonavir. Trombocyttal bør overvåges nøje for at sikre passende klinisk dosishåndtering af eltrombopag, når behandling med lopinavir / ritonavir påbegyndes eller seponeres.
CYP1A2 og CYP2C8 hæmmere og inducere
Eltrombopag metaboliseres via flere veje, herunder CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 og UGT1A3 (se pkt. 5.2). Lægemidler, der hæmmer eller inducerer et enkelt enzym, påvirker sandsynligvis ikke plasmakoncentrationerne af eltrombopag signifikant; mens lægemidler, der hæmmer eller inducerer flere enzymer, har potentiale til at øge (f.eks. Fluvoxamin) eller reducere (f.eks. Rifampicin) koncentrationer af eltrombopag.
HCV -proteasehæmmere
Resultaterne af en farmakokinetisk undersøgelse af lægemiddel-lægemiddelinteraktion viser, at samtidig administration af gentagne doser af boceprevir 800 mg hver 8. time eller telaprevir 750 mg hver 8. time med en enkelt dosis eltrombopag 200 mg ikke ændrede plasmaeksponeringen af eltrombopag kl. klinisk signifikante niveauer.
Medicin til behandling af ITP
Medicin anvendt i kliniske forsøg til behandling af ITP i kombination med eltrombopag omfattede kortikosteroider, danazol og / eller azathioprin, intravenøst immunglobulin (IVIG) og anti-D immunglobulin. Trombocyttal bør monitoreres, når eltrombopag gives i kombination med andre lægemidler til behandling af ITP, for at undgå at trombocyttallet ligger uden for det anbefalede område (se pkt.4.2).
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er ingen eller begrænset mængde data fra brugen af eltrombopag til gravide Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Revolade anbefales ikke under graviditet.
Kvinder i den fertile alder / prævention hos mænd og kvinder
Revolade anbefales ikke til kvinder i den fertile alder, der ikke bruger prævention.
Fodringstid
Det vides ikke, om eltrombopag / dets metabolitter udskilles i modermælk. Dyrestudier har vist, at eltrombopag sandsynligvis udskilles i mælk (se pkt. 5.3); derfor kan en risiko for det ammende spædbarn ikke udelukkes. Der skal træffes beslutning om, hvorvidt amning skal afbrydes eller fortsætte / afstå fra behandling med Revolade, og vurdere fordelen af amning til barnet og fordelen ved terapi for kvinden.
Fertilitet
Fertilitet blev ikke påvirket hos han- og hunrotter ved eksponeringer, der var sammenlignelige med dem hos mennesker, men en risiko for mennesker kan ikke udelukkes (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Eltrombopag har ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patientens kliniske status og eltrombopags bivirkningsprofil, herunder svimmelhed og manglende årvågenhed, bør tages i betragtning, når man overvejer patientens evne til at udføre opgaver, der kræver dømmekraft, motorik og kognitive færdigheder.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
I 4 kontrollerede og 2 ukontrollerede kliniske forsøg blev 530 voksne patienter med kronisk ITP behandlet med eltrombopag%. Den gennemsnitlige varighed af eltrombopag -eksponering var 260 dage. De vigtigste alvorlige bivirkninger var hepatotoksicitet og trombotiske / tromboemboliske hændelser. De mest almindelige bivirkninger, der forekom hos mindst 10% af patienterne, omfattede: hovedpine, anæmi, nedsat appetit, søvnløshed, hoste, kvalme, diarré, alopeci, kløe, myalgi, feber, træthed, influenzalignende sygdom, asteni, kulderystelser og perifert ødem.
I 2 kontrollerede kliniske forsøg blev 171 pædiatriske patienter med kronisk ITP behandlet med eltrombopag. Den mediane eksponeringsvarighed var 171 dage. Bivirkningsprofilen var sammenlignelig med den, der ses hos voksne med nogle yderligere bivirkninger, markeret? I følgende tabel.
De mest almindelige bivirkninger hos pædiatriske patienter i alderen 1 år og derover med ITP (≥ 3% og større end placebo) var større luftvejsinfektioner, nasopharyngitis, hoste, diarré, pyreksi, rhinitis, mavesmerter, orofaryngeal smerte, ondt i tænderne, hududslæt, øget AST og rhinoré.
I 2 kontrollerede kliniske forsøg blev 955 trombocytopeniske patienter med HCV -infektion behandlet med eltrombopag. Den mediane eksponeringsvarighed var 183 dage. De vigtigste alvorlige bivirkninger, der blev identificeret, var hepatotoksicitet og trombotiske / tromboemboliske hændelser. De mest almindelige bivirkninger, der forekom hos mindst 10% af patienterne, omfattede: hovedpine, anæmi, nedsat appetit, søvnløshed, hoste , kvalme, diarré, alopeci, kløe, myalgi, feber, træthed, influenzalignende sygdom, asteni, kulderystelser og perifert ødem.
Sikkerheden ved eltrombopag ved alvorlig aplastisk anæmi blev evalueret i et åbent, enkeltarmet klinisk studie (N = 43), hvor 12 patienter (28%) blev behandlet i> 6 måneder og 9 patienter (21%) blev behandlet for > 1 år. De vigtigste alvorlige bivirkninger var febril neutropeni og sepsis / infektioner. De mest almindelige bivirkninger, der forekom (hos mindst 10% af patienterne) omfattede: hovedpine, svimmelhed, søvnløshed, hoste, åndenød, orofaryngeal smerte, rhinoré , kvalme, diarré, mavesmerter, øgede transaminaser, blå mærker, artralgi, muskelspasmer, smerter i lemmer, træthed, febril neutropeni og pyreksi.
Liste over bivirkninger
Bivirkninger i voksne ITP -undersøgelser (N = 550), pædiatriske ITP -undersøgelser (N = 107) og HCV -inficerede undersøgelser (N = 955), AOS -undersøgelser (N = 43) og postmarketingrapporter er anført nedenfor efter MedDRA systemorganklasse og frekvens .
Meget almindelig (≥ 1/10)
Almindelig (≥ 1/100 til
Ikke almindelig (≥ 1 / 1.000 til
Sjælden (≥ 1 / 10.000 til
Meget sjælden (
Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)
Befolkning af det kliniske forsøg i ITP
Infektioner og angreb
Meget normal
Nasopharyngitis?, øvre luftvejsinfektioner?
almindelige
Rhinitis?
Ualmindelig
Faryngitis, urinvejsinfektioner, influenza, oral herpes, lungebetændelse, bihulebetændelse, tonsillitis, luftvejsinfektioner, gingivitis, hudinfektion
Godartede, ondartede og uspecificerede neoplasmer (herunder cyster og polypper)
Ualmindelig
Tumor i rectosigmoid -kanalen
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Ualmindelig
Anæmi, anisocytose, eosinofili, hæmolytisk anæmi, leukocytose, myelocytose, trombocytopeni, øget hæmoglobin, øget båndneutrofiltal, nedsat hæmoglobin, tilstedeværelse af myelocytter, øget antal blodplader, nedsat antal hvide blodlegemer.
Forstyrrelser i immunsystemet
Ualmindelig
Overfølsomhed
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Ualmindelig
Anoreksi, hypokaliæmi, nedsat appetit, gigt, hypocalcæmi, øget urinsyre i blodet
Psykiatriske lidelser
Ualmindelig
Søvnforstyrrelser, depression, apati, humørsvingninger, let gråd
Nervesystemet lidelser
almindelige
Paræstesier
Ualmindelig
Hypestesi, somnolens, migræne, rysten, balanceforstyrrelser, dysestesi, hemiparese, migræne med aura, perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, taleforstyrrelser, toksisk neuropati, vaskulær hovedpine
Øjenlidelser
almindelige
Tørre øjne
Ualmindelig
Sløret syn, lentikulær uigennemsigtighed, astigmatisme, kortikal grå stær, øjenpine, øget tåreflåd, netblødning, nethindepigmentepitheliopati, nedsat synsskarphed, synshandicap, synsnormalitetstest, blepharitis og keratoconjunctivitis sicca
Øre- og labyrintforstyrrelser
Ualmindelig
Øresmerter, svimmelhed
Hjertepatologier
Ualmindelig
Takykardi, akut myokardieinfarkt, kardiovaskulære lidelser, cyanose, sinus takykardi, QT forlængelse af elektrokardiogrammet
Vaskulære patologier
Ualmindelig
Dyb venetrombose, emboli, rødme, overfladisk tromboflebitis, rødme, hæmatom
Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser
almindelige
Hoste?, Orofaryngeal smerte?, Rhinoré?
Ualmindelig
Lungeemboli, lungeinfarkt, ubehag i næsen, blære i svælget, orofarynx smerter, sinusforstyrrelse, søvnapnø syndrom
Gastrointestinale lidelser
almindelige
Kvalme, diarré *, sår i munden, tandpine?
* Meget almindelig hos pædiatriske ITP -patienter
Ualmindelig
Tør mund, opkastning, mavesmerter, glossodyni, blødning i munden, mavespænding, misfarvet afføring, flatulens, madforgiftning, hyppige mavebevægelser, hæmatemese, ubehag i munden
Lever- og galdeforstyrrelser
almindelige
Alaninaminotransferase * øget, aspartataminotransferase * øget, hyperbilirubinæmi, abnormiteter i leverfunktionen
Ualmindelig
Kolestase, leverskade, hepatitis, lægemiddelinduceret leverskade
* Forhøjelse af alaninaminotransferase og aspartataminotransferase kan forekomme samtidigt, omend ved en lavere frekvens.
Hud og subkutan væv
almindelige
Udslæt, alopeci
Ualmindelig Hyperhidrose, generaliseret kløe, urticaria, dermatose, petechiae, koldsved, erytem, melanose, pigmentforstyrrelser, misfarvning af huden, hudafskalning
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
almindelige
Myalgi, muskelspasmer, muskuloskeletale smerter, knoglesmerter, rygsmerter
Ualmindelig
Muskelsvaghed
Nyre- og urinlidelser
Ualmindelig
Nyresvigt, leukocyturi, lupoid nefritis, nocturia, proteinuri, forhøjet blodurinstof, forhøjet blodkreatinin, forhøjet protein / kreatininforhold
Sygdomme i reproduktive system og bryst
almindelige
Menorrhagia
Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet
almindelige
Pyreksi?
Ualmindelig
Brystsmerter, varm fornemmelse, blødning på det parenterale injektionssted, asteni, følelse af nervøsitet, sårbetændelse, utilpashed, feber, følelse af fremmedlegemer
Diagnostiske tests
Ualmindelig
Øget blodalbumin, forhøjet alkalisk fosfatase i blodet, øget totalprotein, nedsat blodalbumin, øget urin -pH
Skade, forgiftning og proceduremæssige komplikationer
Ualmindelig
Solskoldning
? Yderligere bivirkninger observeret i pædiatriske populationsstudier (1 til 17 år)
HCV -inficeret klinisk forsøgspopulation (i kombination med interferon og ribavirin antiviral behandling)
Infektioner og angreb
almindelige
Urinvejsinfektioner, øvre luftvejsinfektioner, bronkitis, nasopharyngitis, influenza, oral herpes, gastroenteritis, faryngitis.
Godartede, ondartede og uspecificerede neoplasmer (herunder cyster og polypper)
almindelige
Ondartet levertumor
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Meget normal
Anæmi
almindelige lymfocytopeni, hæmolytisk anæmi
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Meget normal
Nedsat appetit
almindelige
Hyperglykæmi, unormalt vægttab
Psykiatriske lidelser
Meget normal
Søvnløshed
almindelige
Depression, angst, søvnforstyrrelser, forvirring, uro
Nervesystemet lidelser
Meget normal
Hovedpine
almindelige
Svimmelhed, opmærksomhedsforstyrrelse, dysgeusi, hepatisk encefalopati, sløvhed, hukommelsesforstyrrelser, paræstesi
Øjenlidelser
almindelige
Grå stær, nethindeudsugninger, tørre øjne, skleral gulsot, netblødning
Øre- og labyrintforstyrrelser
almindelige
Svimmelhed
Hjertepatologier
almindelige
Hjertebanken
Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser
Meget normal
Hoste
almindelige
Dyspnø, orofaryngeal smerte, dyspnø ved anstrengelse, produktiv hoste
Gastrointestinale lidelser
Meget normal
Kvalme, diarré
almindelige
Opkastning, ascites, mavesmerter, smerter i øvre del af maven, dyspepsi, mundtørhed, forstoppelse, abdominal distension, tandpine, stomatitis, øsofageal reflukssygdom, hæmorider, ubehag i maven, gastritis, esophageal varices, aphthous stomatitis, esophageal varices
Lever- og galdeforstyrrelser
almindelige
Hyperbilirubinæmi, gulsot, portalvenetrombose, leversvigt, lægemiddelinduceret leverskade
Hud og subkutan væv
Meget normal
Kløe, alopeci
almindelige
Udslæt, tør hud, eksem, kløende udslæt, erytem, hyperhidrose, generaliseret kløe, nattesved, hudlæsioner
Ualmindelig
Misfarvning af huden, hyperpigmentering af huden
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Meget normal
Myalgi
almindelige
Artralgi, muskelspasmer, rygsmerter, smerter i ekstremiteterne, muskuloskeletale smerter, knoglesmerter
Nyre- og urinlidelser
Ualmindelig
Dysuri
Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet
Meget normal
Pyreksi, træthed, influenzalignende sygdom, asteni, kuldegysninger, perifert ødem
almindelige
Irritabilitet, smerter, utilpashed, reaktioner på injektionsstedet, brystsmerter uden hjerte, ødem, udslæt på injektionsstedet, ubehag i brystet, kløe på injektionsstedet
Diagnostiske tests
almindelige
Blodbilirubin øges, vægttab, fald i hvide blodlegemer, faldet hæmoglobin, faldt neutrofiltal, forhøjet internationalt normaliseret forhold (INR), forlænget aktiveret delvis tromboplastintid, øget blodglukose, reduktion af blodalbumin, QT -forlængelse i elektrokardiogrammet
Befolkning af det kliniske studie i AAS
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
almindelige
Neutropeni, miltinfarkt
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
almindelige
Jernoverbelastning, appetitløshed, hypoglykæmi, øget appetit
Psykiatriske lidelser
Meget normal
Søvnløshed
almindelige
Angst, depression
Nervesystemet lidelser
Meget normal
Hovedpine, svimmelhed
almindelige
Synkope
Øjenlidelser
almindelige
Tørre øjne, kløe i øjnene, grå stær, okulær gulsot, sløret syn, synshandicap, flydere
Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser
Meget normal
Hoste, dyspnø, orofarynx smerter, rhinoré
almindelige
Epistaxis
Gastrointestinale lidelser
Meget normal
Mavesmerter, diarré, kvalme
almindelige
Tandkødsblødning, mundslimhindeblærer, oral smerte, opkastning, ubehag i maven, mavesmerter, forstoppelse, abdominal distension, dysfagi, misfarvet afføring, hævet tunge, tarmmotilitetsforstyrrelser, flatulens
Lever- og galdeforstyrrelser
Meget normal
Øgede transaminaser
almindelige
Forhøjet blodbilirubin (hyperbilirubinæmi), gulsot
Ikke kendt
Narkotikainduceret leverskade *
* Tilfælde af lægemiddelinduceret leverskade er blevet rapporteret hos ITP- og HCV-patienter
Hud og subkutan væv
Meget normal
Blå mærker
almindelige
Petechiae, udslæt, kløe, nældefeber, hudlæsioner, makulaudslæt
Ualmindelig
Misfarvning af huden, hyperpigmentering af huden
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Meget normal
Artralgi, muskelspasmer, smerter i ekstremiteter
almindelige
Rygsmerter, myalgi, knoglesmerter
Nyre- og urinlidelser
almindelige
Kromaturi
Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet
Meget normal
Træthed, febril neutropeni, pyreksi
almindelige
Asteni, perifert ødem, kuldegysninger, utilpashed
Diagnostiske tests
almindelige
Blodkreatininphosphokinase steg
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Trombotiske / tromboemboliske hændelser (TEE)
I 3 kontrollerede og 2 ukontrollerede kliniske forsøg blandt voksne patienter med kronisk ITP, der modtog eltrombopag (n = 446), oplevede 17 forsøgspersoner i alt 19 tromboemboliske hændelser, som inkluderede (i rækkefølge af faldende hyppighed) dyb venetrombose (n = 6) , lungeemboli (n = 6), akut myokardieinfarkt (n = 2), cerebral infarkt (n = 2), emboli (n = 1) (se pkt. 4.4).
I en placebokontrolleret undersøgelse (n = 288, sikkerhedspopulation) oplevede 6 af 143 (4%) voksne patienter med kronisk leversygdom, der modtog eltrombopag, 7 TEE'er i portalvenesystemet i forberedelse til invasive procedurer. og 2 af 145 forsøgspersoner (1%) i placebogruppen havde 3 TEE'er. Fem af de 6 patienter, der blev behandlet med eltrombopag, havde TEE'er med et trombocyttal> 200.000 / μl.
Ingen specifikke risikofaktorer blev identificeret hos de personer, der oplevede en TEE, bortset fra et trombocyttal ≥ 200.000 / mikroliter (se pkt. 4.4).
I kontrollerede undersøgelser med trombocytopen HCV-inficerede patienter (n = 1439) havde 38 af 955 (4%) forsøgspersoner behandlet med eltrombopag TEE'er og 6 af 484 forsøgspersoner (1%) i placebogruppen havde TEE'er. Portal venetrombose var den mest almindelige TEE i begge behandlingsgrupper (2% hos patienter behandlet med eltrombopag imod
Leversvigt (brug med interferon)
Patienter med kronisk HCV -hepatitis med cirrose kan have risiko for leverdekompensation, når de modtager alfa -interferonbehandling. I 2 kontrollerede kliniske forsøg med trombocytopeniske patienter med HCV -infektion blev hepatisk dekompensation (ascites, hepatisk encefalopati, variceal blødning, spontan bakteriel peritonitis) rapporteret hyppigere i eltrombopag -armen (11%) end i placebo -armen (6%). Hos patienter med lave albuminniveauer (≤ 35 g / L) eller MELD -score ≥ 10 ved baseline var der en tre gange højere risiko for hepatisk dekompensation og en øget risiko for dødelig bivirkning sammenlignet med dem med mindre leversygdom. Eltrombopag bør kun administreres til sådanne patienter efter omhyggelig overvejelse af de forventede fordele versus risiciene. Patienter med disse egenskaber bør overvåges omhyggeligt for tegn og symptomer på leverdekompensation (se pkt. 4.4).
Trombocytopeni efter seponering af behandlingen
I de 3 ITP-kontrollerede kliniske forsøg blev der observeret forbigående fald i antallet af trombocytter til under baseline efter afbrydelse af behandlingen hos henholdsvis 8% af eltrombopag-gruppen og 8% af placebogruppen (se pkt. 4.4).
Øget reticulin i knoglemarven
Inden for programmet havde ingen patienter tegn på klinisk relevante knoglemarvsabnormiteter eller kliniske tegn, der indikerer knoglemarvsdysfunktion. Hos et lille antal patienter med ITP blev behandlingen med eltrombopag afbrudt på grund af marvretikulin. Knogle (se pkt. 4.4).
Cytogenetiske anomalier
I den enkeltarmede, åbne kliniske undersøgelse i AAS gennemgik patienter knoglemarvsaspirater til evaluering af cytogenetiske abnormiteter. En ny cytogenetisk abnormitet blev rapporteret hos otte (19%) patienter, heraf 5 patienter, hvor der blev fundet en ændring i kromosom 7. I de to igangværende undersøgelser (ELT116826 og ELT116643) blev der fundet cytogenetiske abnormiteter hos 4/28 (14%) og 4/62 (6%) forsøgspersoner.
Hæmatologiske neoplasmer
Hos tre (7%) patienter i det enkeltarmede, åbne AAS-kliniske studie blev MDS diagnosticeret efter behandling med eltrombopag i de to igangværende undersøgelser (ELT116826 og ELT116643) blev MDS eller AML diagnosticeret i 1/28 (4 %) og 1/62 (2%) fag i hver undersøgelse.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets nytte / risiko -forhold.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via Det Italienske Lægemiddelagentur. , websted: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
I tilfælde af overdosering kan antallet af blodplader stige for meget og føre til trombotiske / tromboemboliske komplikationer. I tilfælde af overdosering bør man overveje oral administration af et præparat indeholdende en metalkation, såsom calcium-, aluminium- eller magnesiumpræparater, for at chelere eltrombopag og dermed begrænse dets absorption. Trombocyttal bør overvåges nøje. Behandling med eltrombopag skal genstartes i henhold til doserings- og administrationsanbefalinger (se pkt.4.2).
I kliniske forsøg var der en rapport om overdosering, hvor patienten indtog 5000 mg eltrombopag. De rapporterede bivirkninger inkluderede let udslæt, forbigående bradykardi, forhøjelse af ALAT og ASAT og træthed. Leverenzymer målt mellem dag 2 og 18 efter indtagelse havde en top i ASAT ved 1,6 gange l "ULN og ALAT ved 3,9 gange l" ULN og totalt bilirubin ved 2,4 gange l. "ULN. Trombocyttallet var 672.000 / μl på dag 18 efter indtagelse, og det maksimale antal trombocytter var 929.000 / μl. Alle hændelser forsvandt uden følgevirkninger efter behandling.
Da eltrombopag ikke signifikant udskilles renalt og er stærkt bundet til plasmaproteiner, forventes hæmodialyse ikke at være en effektiv metode til at øge eltrombopag -eliminering.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: blødningshæmmende midler, andre systemiske hæmostater.
ATC -kode: B02BX 05.
Handlingsmekanisme
Thrombopoietin (TPO) er det vigtigste cytokin involveret i reguleringen af megakarypoiesis og produktionen af blodplader og er den endogene ligant for TPO-receptoren (TPO-R). Eltrombopag interagerer med det transmembrane domæne af humant TPO-R og initierer signalkaskaden lignende, men ikke identisk med den for endogen TPO, hvilket fremkalder proliferation og differentiering fra knoglemarvs stamceller.
Klinisk effekt og sikkerhed
Undersøgelser af kronisk autoimmun (idiopatisk) trombocytopeni (ITP)
To fase III, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede undersøgelser, RAISE (TRA102537) og TRA100773B og to åbne undersøgelser, REPEAT (TRA108057) og EXTEND (TRA105325) vurderede sikkerheden og effekten af eltrombopag hos voksne patienter med tidligere behandlede patienter kronisk ITP.
Samlet set blev eltrombopag administreret til 277 patienter med ITP i mindst 6 måneder og til 202 patienter i mindst 1 år.
Dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelser
HÆVNING: 197 patienter med ITP blev randomiseret i et 2: 1 -forhold til eltrombopag (n = 135) og placebo (n = 62), og randomiseringen blev stratificeret ved splenektomi, baseline -anvendelse til TPI og baseline -trombocyttal. Eltrombopag -dosis var justeret i løbet af 6 måneders behandlingsperiode baseret på det enkelte trombocyttal. Alle patienter startede med eltrombopag 50 mg. Dag 29 til behandlingens afslutning, fra dag 15 blev 28% af de eltrombopagbehandlede patienter fastholdt på ≤ 25 mg og 29 til 53% modtaget 75 mg.
Derudover kunne patienter gradvist aftagende ledsagende ITP -medicin og modtage redningsbehandlinger som anvist af lokale behandlingsretningslinjer. Mere end halvdelen af alle patienter i hver behandlingsgruppe havde ≥ 3 tidligere ITP -behandlinger, og 36% havde tidligere miltomi.
Den mediane baseline trombocyttal var 16.000 / μl for begge behandlingsgrupper, og i eltrombopag -gruppen forblev den over 50.000 / μl ved alle besøg under behandlingen, startende på dag 15; det mediane trombocyttal i placebogruppen forblev imidlertid
Blodpladetællingsrespons mellem 50.000-400.000 / μl i fravær af bjærgningsbehandling blev opnået med et signifikant højere antal patienter i eltrombopag-gruppen i løbet af den 6-måneders behandlingsperiode, p
Tabel 4: Sekundære effektresultater fra RAISE -undersøgelsen
en logistisk regressionsmodel justeret for randomiserede stratificeringsvariabler
b 21 ud af 63 (33%) patienter behandlet med eltrombopag, der tog en grundlæggende ITP -medicin, afbrød permanent alle grundlæggende ITP -lægemidler permanent.
Ved baseline rapporterede mere end 70% af ITP-patienter i hver behandlingsgruppe blødninger af enhver type (WHO grad 1-4) og mere end 20% rapporterede henholdsvis klinisk signifikant blødning (WHO grad 2-4). Andelen af eltrombopagbehandlede patienter med enhver form for blødning (klasse 1-4) og klinisk signifikant blødning (grad 2-4) faldt fra baseline med cirka 50% fra dag 15 til behandlingens afslutning i hele behandlingsperioden på 6 måneder .
TRA100773B: L "endepunkt primær effekt var andelen af respondenter, defineret som patienter med ITP, der havde en stigning i trombocyttal til ≥ 50.000 / μl på dag 43 fra en baseline værdi på 200.000 / μl blev overvejet respondenterblev de, der afbrød af en anden grund, overvejet ikke-reagerende uanset trombocyttallet. I alt 114 patienter med tidligere behandlet kronisk ITP blev randomiseret 2: 1 til eltrombopag (n = 76) og placebo (n = 38).
Tabel 5: Effektresultater fra TRA100773B -undersøgelse
a - Logistisk regressionsmodel justeret for randomiserede stratificeringsvariabler
I både RAISE og TRA100773B var responsen på eltrombopag sammenlignet med placebo ens, uanset ITP -lægemidlet i brug, miltenektomi og baseline trombocyttal (≤ 15.000 / μl,> 15.000 / μl) ved randomisering.
I undersøgelser RAISE og TRA100773B i undergruppen af ITP -patienter med baseline trombocyttal ≤ 15.000 / μl blev det krævede niveau (> 50.000 / μl) af median trombocyttal ikke opnået, selvom 43% af disse patienter behandlet med eltrombopag i begge studier reagerede ved afslutningen af den 6-ugers behandlingsperiode. Derudover reagerede 42% af patienterne med baseline trombocyttal ≤ 15.000 / μl behandlet med eltrombopag i RAISE -undersøgelsen ved afslutningen af den seks måneders behandlingsperiode. 42 til 60% af de eltrombopagbehandlede patienter i RAISE-undersøgelsen modtog 75 mg fra dag 29 til behandlingens afslutning.
Et åbent, gentaget dosisstudie (3 behandlingsforløb med 6 ugers behandling, adskilt med 4 uger uden behandling) viste, at episodisk brug med flere forløb af eltrombopag ikke resulterede i et reduceret respons.
Eltrombopag blev administreret til 302 patienter med ITP i den åbne fortsatte undersøgelse EXTEND (TRA105325), 218 afsluttede 1 år, 180 gennemførte 2 år, 107 gennemførte 3 år, 75 gennemførte 4 år, 34 gennemførte 5 år og 18 gennemførte 6 år. Median trombocyttal ved baseline var 19.000 / μl før administration af eltrombopag. Median trombocyttal ved 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7 år af undersøgelsen var 85.000 / mikroliter, 85.000 / mikroliter, 105.000 / mikroliter, 64.000 / mikroliter, 75.000 / mikroliter, 119.000 / mikroliter og 76.000 / henholdsvis mikroliter mikroliter.
Der er ikke udført kliniske undersøgelser, der sammenligner eltrombopag med andre terapeutiske muligheder (f.eks. Splenektomi). Den langsigtede sikkerhed for eltrombopag bør overvejes, inden behandlingen påbegyndes.
Pædiatrisk population (i alderen 1-17 år)
Sikkerhed og effekt af eltrombopag hos pædiatriske forsøgspersoner blev evalueret i to undersøgelser. TRA115450 (PETIT2): Det primære endepunkt var vedvarende respons, defineret som andelen af patienter behandlet med eltrombopag, sammenlignet med placebo, der opnåede trombocyttal ≥50.000 / mcl i mindst 6 af 8 uger (i fravær af bjærgningsterapi), blandt ugerne 5 og 12 i den randomiserede dobbeltblinde periode. Personer, der havde været diagnosticeret med kronisk ITP i mindst 1 år, og som var ildfaste eller tilbagefaldede til mindst en tidligere ITP-behandling eller ikke var i stand til at fortsætte andre ITP-behandlinger af en grund og havde et trombocyttal
Samlet set opnåede en signifikant højere procentdel af forsøgspersoner i eltrombopag -gruppen (40%) det primære endepunkt (Odds Ratio: 18,0 [95% CI: 2,3, 140,9] p
Tabel 6: Vedvarende trombocytresponsrater efter kohorte alder hos pædiatriske patienter med kronisk ITP
Statistisk færre eltrombopagbehandlede forsøgspersoner krævede redningsbehandling i den randomiserede periode end placebobehandlede forsøgspersoner (19% [12/63] vs 24% [7/29], p = 0,032).
Ved baseline rapporterede 71% af forsøgspersonerne i eltrombopaggruppen og 69% i placebogruppen blødning (WHO grad 1-4). I uge 12 blev andelen af eltrombopagbehandlede personer, der rapporterede blødning, halveret fra baseline (36%). Til sammenligning rapporterede 55% af placebo-behandlede forsøgspersoner i uge 12, at der ikke blødte.
Forsøgspersoner fik kun lov til at reducere eller afbryde baggrunds-ITP-terapi i undersøgelsens åbne fase, og 53% (8/15) af forsøgspersonerne kunne reducere (n = 1) eller afbryde (n = 7) grundterapi for ITP, hovedsageligt kortikosteroider, uden behov for redningsterapi.
TRA108062 (PETIT): Det primære endepunkt var procentdelen af forsøgspersoner, der opnåede trombocyttal ≥50.000 / mcl mindst en gang mellem uge 1 og 6. i den randomiserede periode. Emner var ildfaste eller tilbagefald til mindst én tidligere ITP -behandling og med en blodplade
Samlet set opnåede en signifikant højere procentdel af forsøgspersoner i eltrombopag -gruppen (62%) det primære endepunkt (Odds Ratio: 4,3 [95% CI: 1,4, 13,3] p = 0,011).
Vedvarende respons blev observeret hos 50% af de første respondenter efter 20 af 24 uger i PETIT 2 -undersøgelsen og 15 af 24 uger i PETIT -undersøgelsen.
Undersøgelser af trombocytopeni forbundet med kronisk HCV -hepatitis
Eltrombopags effekt og sikkerhed til behandling af trombocytopeni hos HCV-inficerede patienter blev evalueret i to randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede undersøgelser. ENABLE 1 brugte peginterferon alfa-2a plus ribavirin til antiviral behandling og ENABLE 2 brugte peginterferon alfa- 2b plus ribavirin. Patienter modtog ikke direkte virkende antivirale midler. I begge undersøgelser blev patienter med screenede trombocyttal registreret (
Sygdomsegenskaber ved baseline var ens i begge undersøgelser og var i overensstemmelse med den HCV-inficerede patientpopulation med kompenseret cirrose. De fleste patienter havde HCV genotype 1 (64%) og havde brofibrose / cirrose. 31 procent af patienterne var tidligere blevet behandlet med behandlinger mod HCV-infektion, hovedsageligt pegyleret interferon plus ribavirin. Median trombocyttal ved baseline var 59.500 / μl i begge behandlingsgrupper: 0,8%, 28% og 72% af de rekrutterede patienter havde blodplader tæller
Undersøgelserne bestod af to faser - en antiviral forbehandlingsfase og en antiviral behandlingsfase. I den antivirale forbehandlingsfase modtog forsøgspersoner open-label eltrombopag for at øge trombocyttal til ≥ 90.000 / mcl for ENABLE 1 og ≥ 100.000 / mcl for ENABLE 2. Mediantid for at nå trombocyttalmål på ≥ 90.000 / mcl (AKTIV 1 ) eller ≥ 100.000 / mcl (AKTIV 2) var 2 uger.
L "endepunkt primær effekt for begge undersøgelser var vedvarende virologisk respons (vedvarende virologisk reaktion, SVR), defineret som procentdelen af patienter med HCV -infektion med ikke -påviseligt HCV -RNA 24 uger efter afslutning af den planlagte behandlingsperiode.
I begge HCV-inficerede undersøgelser opnåede en signifikant højere andel af eltrombopagbehandlede patienter (n = 201, 21%) SVR sammenlignet med dem, der blev behandlet med placebo (n = 65, 13%) (se tabel 7). Forbedringen i andelen af patienter, der opnåede SVR, var konsistent på tværs af alle undergrupper på tværs af randomiseringslagene (baseline trombocyttal (vs.> 50.000), viral belastning (vs. ≥ 800.000 IE / ml) og genotype (2/3 vs.. 1/4/6).
Tabel 7: Virologisk respons hos patienter med HCV -infektion i ENABLE 1 og ENABLE 2
en Eltrombopag givet i kombination med peginterferon alfa-2a (180 μg en gang ugentligt i 48 uger for genotyper 1/4/6; i 24 uger for genotyper 2/3) plus ribavirin (fra 800
ved 1200 mg om dagen i 2 opdelte doser oralt)
b Eltrombopag administreret i kombination med peginterferon alfa-2b (1,5 mcg/kg en gang ugentligt i 48 uger for genotype 1/4/6; i 24 uger for genotype 2/3) plus ribavirin (800 til 1400 mg oralt i 2 opdelte doser)
c Mål trombocyttal var ≥ 90.000 / mcl for ENABLE 1 og ≥ 100.000 / mcl for ENABLE 2. For ENABLE 1 blev 682 patienter randomiseret til den antivirale behandlingsfase; 2 individer trak derefter deres samtykke tilbage, før de modtog antiviral behandling.
d værdi s. s kontra placebo
og 64% af forsøgspersonerne, der deltog i undersøgelsen ENABLE 1 og ENABLE 2, havde genotype 1
f Post-hoc analyser
Andre sekundære observationer fra undersøgelserne omfattede følgende: Betydeligt færre patienter behandlet med eltrombopag havde for tidligt afbrudt antiviral behandling sammenlignet med patienter behandlet med placebo (45% vs.. 60%, p = versus 27%). Behandling med eltrombopag forsinkede og reducerede antallet af peginterferon dosisreduktioner.
Alvorlig aplastisk anæmi
Eltrombopag blev undersøgt i et enkeltarmet, enkelt-center, åbent klinisk studie med 43 patienter med svær aplastisk anæmi med ildfast trombocytopeni efter mindst én tidligere immunsuppressiv behandling (STI) og med et trombocyttal ≤ 30.000 / μl.
De fleste af forsøgspersonerne, 33 (77%), blev anset for at have en "primær ildfast sygdom", defineret som "fraværet af en tilstrækkelig første reaktion på immunsuppressiv behandling i en hvilken som helst linje. De resterende 10 forsøgspersoner havde en blodpladerespons. Utilstrækkelig på tidligere behandlinger. Alle 10 modtagne havde gennemgået mindst 2 tidligere immunsuppressive behandlingsregimer, og 50% havde modtaget mindst 3 tidligere immunsuppressive behandlingsregimer. Patienter diagnosticeret med anæmi
Fanconi, infektion, der ikke reagerede på passende behandling, en PNH -klon i neutrofiler på størrelse ≥ 50%, blev ekskluderet fra undersøgelsen.
Ved baseline var median-trombocyttallet 20.000 / μl, hæmoglobinet var 8,4 g / dL, det absolutte neutrofiltal var 0,58 x 109 / l, og det absolutte antal retikulocytter var 24,3 x109 / 1. 86 % af patienterne var afhængige af erytrocyt transfusioner, og 91% var afhængige af trombocyttransfusioner. De fleste patienter (84%) havde modtaget mindst 2 tidligere immunsuppressive behandlinger. Tre patienter havde cytogenetiske abnormiteter ved baseline.
Det primære endepunkt var hæmatologisk respons vurderet efter 12 ugers behandling med eltrombopag Hæmatologisk respons blev defineret som opnåelse af et eller flere af følgende kriterier: 1) stigning i trombocyttal til 20.000 / μl over baseline eller stabilt trombocyttal med transfusionsuafhængighed for mindst 8 uger; 2) en stigning i hæmoglobin på> 1,5 g / dl eller en reduktion i transfusioner på ≥ 4 enheder af røde blodlegemer (RBC) i 8 på hinanden følgende uger; 3) stigning i absolut neutrofiltal (ANC) med 100% eller stigning i ANC> 0,5 x 109 / L.
Den hæmatologiske responsrate var 40% (17/43 patienter; 95% CI 25, 56), og størstedelen af svarene var begrænset til en enkelt linje (13 / 17,76%), mens 3 responser blev registreret. Bi-lineær og 1 tri -linear respons i uge 12. Eltrombopag blev afbrudt efter 16 uger, hvis der ikke blev observeret hæmatologisk respons eller transfusionsuafhængighed Responderne fortsatte behandlingen i en forlængelsesfase af undersøgelsen. I alt 14 patienter deltog i undersøgelsens forlængelsesfase. Ni af disse patienter opnåede en multi-lineær respons, 4 af 9 fortsatte behandlingen og 5 faldt gradvist med eltrombopag-behandling og opretholdt respons (opfølgning). Median: 20,6 måneder, interval: 5,7 til 22,5 måneder) De resterende 5 patienter afbrød behandlingen, tre på grund af et tilbagefald observeret ved tredje måneds besøg i forlængelsesfasen.
Under behandling med eltrombopag blev 59% (23/39) uafhængige af trombocyttransfusion (28 dage uden trombocyttransfusion) og 27% (10/37) blev uafhængige af RBC -transfusion (56 dage uden transfusion af RBC). Den længste trombocyttransfusionsfri periode for ikke-respondenter var 27 dage (median). Den længste trombocyttransfusionsfri periode for respondenter var 29 dage (median). Den længste erytrocyt-transfusionsfri periode for respondenter var 266 dage (median).
Over 50% af respondenterne, der var transfusionsafhængige ved baseline, havde en> 80% reduktion i behovet for både trombocyt- og RBC -transfusioner fra baseline.
Foreløbige resultater fra et støttende studie (undersøgelse ELT116826), et igangværende ikke-randomiseret fase II, enkeltarmet, åbent studie med ildfaste emner med AAS, viste konsistente resultater. Data er begrænset til 21 af de 60 forudsagte patienter, og der blev set hæmatologisk respons hos 52% af patienterne efter 6 måneder. Multi-lineære responser blev rapporteret hos 45% af patienterne.
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Farmakokinetik
Eltrombopags plasmakoncentrationsdata - tid indsamlet hos 88 ITP -patienter i TRA100773A og TRA100773B blev kombineret med data fra 111 raske voksne forsøgspersoner i en populationsfarmakokinetisk analyse. Estimater af plasma-AUC (0-?) Og Cmax-værdier for eltrombopag hos patienter med ITP er vist (tabel 8).
Tabel 8: Geometrisk middelværdi (95% konfidensinterval) for eltrombopags plasma farmakokinetiske parametre ved steady state hos voksne med ITP
a-Estimater af AUC (0-?) og Cmax baseret på farmakokinetiske posthoc-populationsværdier.
Data om plasmakoncentrationer over tid af eltrombopag indsamlet i 590 HCV -inficerede forsøgspersoner, der var indskrevet i fase III -undersøgelserne TPL103922 / ENABLE 1 og TPL108390 / ENABLE 2, blev kombineret med data fra HCV -inficerede patienter, der var indskrevet i fase II -undersøgelsen TPL102357 og raske voksne forsøgspersoner i en populationsfarmakokinetisk analyse Estimater af eltrombopag plasma Cmax og AUC (0-?) Hos HCV-inficerede patienter, der er indskrevet i fase 3-undersøgelser, er angivet for hver dosis i tabel 9.
Tabel 9 Geometrisk middelværdi (95% CI) allo stabil tilstand eltrombopags farmakokinetiske parametre i plasma hos patienter med kronisk HCV -infektion
Data præsenteret som geometrisk middelværdi (95% CI).
AUC (0-?) Og Cmax baseret på estimater post-hoc populationsfarmakokinetik ved den højeste dosis i hver patientdata.
Absorption og biotilgængelighed
Eltrombopag absorberes med en maksimal koncentration, der forekommer 2 til 6 timer efter oral administration. Administration af eltrombopag samtidig med antacida og andre produkter, der indeholder flerværdige kationer, såsom mejeriprodukter og mineraltilskud, reducerer eksponeringen for eltrombopag betydeligt (se pkt. 4.2).. I en relativ biotilgængelighed undersøgelse hos voksne opnåede eltrombopag pulver til oral suspension en 22% højere plasma AUC (0-?) Sammenlignet med tabletformuleringen. Den absolutte orale biotilgængelighed af eltrombopag efter human administration er ikke fastslået Baseret på udskillelse fra urinen og metabolitter udskilt i fæces, blev oral absorption af lægemiddelrelaterede stoffer efter administration af en enkelt dosis af en opløsning fra 75 mg eltrombopag anslået til at være ca. mindst 52%.
Fordeling
Eltrombopag er stærkt bundet til humane plasmaproteiner (> 99,9%), overvejende albumin. Eltrombopag er et BCRP-substrat, men er ikke et P-glycoprotein eller OATP1B1-substrat.
Biotransformation
Eltrombopag metaboliseres primært ved spaltning, oxidation og konjugering med glucuronsyre, glutathion eller cystein. I et radiomærket menneskeligt studie udgør eltrombopag cirka 64% af AUC0-? plasmakoncentration af radiomærket kul. Mindre metabolitter på grund af glucuronidering og oxidation blev også fundet. Uddannelse in vitro tyder på, at CYP1A2 og CYP2C8 er ansvarlige for eltrombopags oxidative metabolisme. Uridindiphosphoglucuronyltransferaser UGT1A1 og UGT1A3 er ansvarlige for glucuronidering, og bakterier fra det nedre mave -tarmkanal kan være ansvarlige for spaltning.
Eliminering
Når den er absorberet, metaboliseres eltrombopag i vid udstrækning. Den dominerende vej for udskillelse af eltrombopag er via fæces (59%) med 31% af den dosis, der findes i urinen som metabolitter. Den uændrede forbindelse (eltrombopag) påvises ikke i urinen. Uændret eltrombopag udskilt i fæces repræsenterer cirka 20% af dosis. Eltrombopags halveringstid i plasma er cirka 21-32 timer.
Farmakokinetiske interaktioner
Baseret på en undersøgelse hos mennesker med radiomærket eltrombopag spiller glukuronidering en mindre rolle i eltrombopags metabolisme. Undersøgelser i humant levermikrosom har identificeret UGT1A1 og UGT1A3 som enzymerne, der er ansvarlige for glukuronidering af eltrombopag. Eltrombopag er en hæmmer af flere UGT -enzymer. in vitro. Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, der involverer glucuronidering, forventes ikke på grund af det begrænsede bidrag fra individuelle UGT-enzymer til eltrombopag-glucuronidering og potentielle samtidig administrerede lægemidler.
Ca. 21% af en eltrombopag -dosis kunne undergå oxidativ metabolisme. Undersøgelser af humant levermikrosom har identificeret CYP1A2 og CYP2C8 som de enzymer, der er ansvarlige for oxidation af eltrombopag. Eltrombopag hæmmer eller inducerer ikke CYP -enzymer baseret på data in vitro og in vivo (se afsnit 4.5)
Uddannelse in vitro vist, at eltrombopag er en hæmmer af transportøren OATP1B1 og er en hæmmer af transportøren BCRP og eltrombopag i et klinisk interaktionsstudie øger eksponeringen af OATP1B1 og BCRP for rosuvastatinsubstratet (se afsnit 4.5). I kliniske undersøgelser med eltrombopag har det været 50% dosisreduktion af statiner anbefalet Samtidig administration af 200 mg cyclosporin (BCRP-hæmmer) reducerede eltrombopag Cmax og AUCinf med henholdsvis 25% og 18%. Samtidig administration af 600 mg cyclosporin reducerede eltrombopag Cmax og AUCinf med 39% og Henholdsvis 24%.
Eltrombopag chelaterer flerværdige kationer, såsom jern, calcium, magnesium, aluminium, selen og zink (se afsnit 4.2 og 4.5).
Administration af en enkelt 50 mg dosis eltrombopag i tabletter med et standardmåltid med et højt kalorieindhold, en fedtfattig morgenmad med mejeriprodukter reducerede den gennemsnitlige plasma-AUC0-? Af eltrombopag med 59% og Cmax. Gennemsnit på 65%.
Administration af en enkelt 25 mg dosis eltrombopag pulver til oral suspension med et måltid med et højt indhold af calcium, moderat fedt og kalorier reducerede middel plasma AUC0-? Eltrombopag med 75% og gennemsnitlig Cmax med 79%. Dette fald i eksponering blev svækket, når en enkelt 25 mg dosis eltrombopagpulver til oral suspension blev administreret 2 timer før et højt calciumindhold (gennemsnit AUC0-? faldet med 20% og gennemsnitlig Cmax på 14%).
Fødevarer med lavt calciumindhold (frugt, magert skinke, oksekød og frugtsaft uden tilsat calcium, magnesium eller jern), sojamælk uden tilsat og hvede har ingen væsentlig indflydelse på plasmaeksponering af eltrombopag, uanset kalorie- og fedtindhold (se afsnit 4.2 og 4.5).
Særlige patientpopulationer
Nyresvigt
Eltrombopags farmakokinetik blev undersøgt efter administration af eltrombopag til voksne personer med nyreinsufficiens. Efter administration af en enkelt dosis på 50 mg var AUC0-? Af eltrombopag 32% til 36% lavere hos personer med let til moderat nedsat nyrefunktion og 60% lavere hos personer med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske frivillige. variation og signifikant overlapning af eksponeringer mellem patienter med nyreinsufficiens og raske frivillige. Gratis (aktive) eltrombopagkoncentrationer for dette proteinbundet lægemiddel blev ikke målt. Patienter med nedsat nyrefunktion bør anvende eltrombopag med forsigtighed og under omhyggelig overvågning, f.eks. serumkreatinin og / eller urinalyse (se pkt. 4.2) Eltrombopags effekt og sikkerhed er ikke fastslået hos personer med både moderat til svær nyreinsufficiens og leverinsufficiens.
Leverinsufficiens
Eltrombopags farmakokinetik blev undersøgt efter administration af eltrombopag til voksne personer med leverinsufficiens. Efter administration af en enkelt dosis på 50 mg var AUC0-? Af eltrombopag 41% højere hos personer med let nedsat leverfunktion og 80% til 93% højere hos personer med moderat til moderat nedsat leverfunktion, alvorlig sammenlignet med raske frivillige. Der var betydelig variation og signifikant overlapning i eksponeringer mellem patienter med leverinsufficiens og raske frivillige. Gratis (aktive) eltrombopagkoncentrationer for dette stærkt proteinbundne lægemiddel er ikke blevet målt.
Indvirkningen af leverinsufficiens på eltrombopags farmakokinetik efter gentagen administration blev evalueret ved hjælp af en populationsfarmakokinetisk analyse hos 28 raske voksne og 714 patienter med nedsat leverfunktion (673 patienter med HCV -infektion og 41 patienter med kronisk leversygdom af anden ætiologi). Af disse 714 patienter havde 642 let leverinsufficiens, 67 havde moderat leverinsufficiens og 2 havde alvorlig leverinsufficiens. Sammenlignet med raske frivillige havde patienter med let nedsat leverfunktion plasma eltrombopag AUC (0-?) Værdier større end ca. 111% (95% CI: 45% til 283%), og patienter med moderat nedsat leverfunktion havde plasmaværdier eltrombopag AUC ( 0-?) Større end ca. 183% (95% CI: 90% til 459%).
Derfor bør eltrombopag ikke anvendes til ITP-patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score ≥ 5), medmindre den forventede fordel opvejer den identificerede risiko for portalvenetrombose (se pkt. 4.2 og 4.4). For HCV -inficerede patienter starter eltrombopag i en dosis på 25 mg en gang dagligt (se pkt.4.2).
Race
Påvirkningen af østasiatisk etnicitet i eltrombopags farmakokinetik blev vurderet ved hjælp af populationsfarmakokinetisk analyse hos 111 raske voksne (31 østasiater) og 88 patienter med ITP (18 østasiater). Baseret på estimater fra populationsfarmakokinetiske analyser, østasiatiske ITP -patienter (f.eks. som japansk, kinesisk, taiwanesisk og koreansk) havde cirka 49% højere plasma eltrombopag AUC (0-?) sammenlignet med ikke-østasiatiske patienter, der overvejende var kaukasiske (se afsnit 4.2).
Indflydelsen af østasiatisk etnicitet (såsom kinesisk, japansk, taiwanesisk, koreansk og thai) på eltrombopags farmakokinetik blev evalueret ved hjælp af en populationsfarmakokinetisk analyse hos 635 HCV -inficerede patienter (145 østasiater og 69 sydøstasiater) Baseret på estimater fra befolkningen farmakokinetisk analyse, patienter med østasiatisk etnicitet havde cirka 55% højere plasma eltrombopag AUC (0-?) værdier sammenlignet med patienter fra andre racer, som de overvejende var kaukasiske (se pkt. 4.2).
Køn
Kønns indflydelse på eltrombopags farmakokinetik blev evalueret ved hjælp af populationsfarmakokinetisk analyse hos 111 raske voksne (14 kvinder) hos 88 ITP -patienter (57 kvinder).Baseret på estimater fra populationsfarmakokinetiske analyser havde kvindelige ITP-patienter cirka 23% større plasma eltrombopag AUC (0-?) Værdier sammenlignet med mandlige patienter, uden justeringer af vægtforskelle. Kropsligt.
Kønns indflydelse på eltrombopags farmakokinetik blev evalueret ved hjælp af populationsfarmakokinetisk analyse hos 635 HCV-inficerede patienter (260 kvinder). Baseret på modelestimater havde kvindelige patienter med HCV-infektion cirka 41% højere plasma eltrombopag AUC (0-?) Værdier sammenlignet med mandlige patienter.
Alder
Alders indflydelse på eltrombopags farmakokinetik blev evalueret ved hjælp af populationsfarmakokinetisk analyse hos 28 raske forsøgspersoner, 673 patienter med HCV -infektion og 41 patienter med kronisk leversygdom af anden ætiologi med et aldersinterval på 19. alder 74. Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige om brug af eltrombopag til patienter ≥ 75 år. Baseret på modelestimater havde ældre patienter (≥ 65 år) cirka 41% højere plasma eltrombopag AUC (0-?) Værdier sammenlignet med yngre patienter (se pkt. 4.2).
Pædiatrisk population (i alderen 1-17 år)
Eltrombopags farmakokinetik blev evalueret hos 168 pædiatriske forsøgspersoner med ITP i to undersøgelser én gang dagligt, TRA108062 / PETIT og TRA115450 / PETIT-2. Den tilsyneladende plasmaclearance for eltrombopag efter oral administration (CL / F) steg med stigende kropsvægt.
Virkningerne af race og køn på plasma -eltrombopag CL / F -estimater var konsistente mellem pædiatriske og voksne patienter. Østasiatiske pædiatriske ITP-patienter havde cirka 43% højere plasma eltrombopag AUC (0-?) End ikke-østasiatiske patienter. Kvindelige pædiatriske ITP-patienter havde en cirka 25% stigning i "plasma AUC (0-?) Af eltrombopag sammenlignet med mandlige patienter .
De farmakokinetiske parametre for eltrombopag hos pædiatriske personer med ITP er vist i tabel 10.
Tabel 10. Geometrisk middelværdi (95% CI) for steady-state farmakokinetiske parametre for plasmakoncentration af eltrombopag hos pædiatriske personer med ITP (50 mg doseringsregime én gang dagligt)
Data præsenteret som geometrisk middelværdi (95% CI). AUC (0-?) Og Cmax er baseret på farmakokinetiske estimater efter befolkningen.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Eltrombopag stimulerer ikke trombocytproduktion hos mus, rotter eller hunde på grund af specificiteten af den unikke TPO-receptor. Data fra disse dyr repræsenterer derfor ikke en komplet model til vurdering af de potentielle farmakologisk relaterede bivirkninger af eltrombopag hos mennesker. reproduktive og kræftfremkaldende undersøgelser.
Behandlingsrelateret grå stær blev påvist hos gnavere og var dosis- og tidsafhængig. Ved eksponeringer større end 6 gange den humane kliniske eksponering hos voksne ITP-patienter i en dosis på 75 mg / dag og ved eksponeringer 3 gange den humane kliniske eksponering hos HCV-inficerede voksne patienter med 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC, var grå stær observeret hos mus efter 6 uger og hos rotter efter 28 ugers behandling.Eksponeringer større end eller lig med 4 gange den humane kliniske eksponering hos ITP -patienter ved 75 mg / dag og eksponeringer 2 gange den humane kliniske eksponering hos HCV -inficerede patienter ved en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC, grå stær blev observeret hos mus efter 13 uger og hos rotter efter 39 ugers behandling. Ved ikke-tolererede doser hos unge præ-fravænende rotter administreret fra dag 4 til 32 (ca. 2 menneskeår ved doseringsperiodens afslutning) blev okulære opaciteter (histologi ikke udført) observeret ved lige doser på 75 mg / dag. Til 9 gange den maksimale humane kliniske eksponering hos pædiatriske ITP -patienter, baseret på AUC. Imidlertid blev der ikke observeret grå stær hos unge rotter, der fik tolererede doser på 5 gange den humane kliniske eksponering hos pædiatriske ITP -patienter, baseret på AUC. Der blev ikke observeret grå stær hos voksne hunde efter 52 ugers behandling (2 gange den kliniske eksponering hos mennesker hos voksne eller pædiatriske patienter med ITP i en dosis på 75 mg / dag og svarende til den kliniske eksponering hos mennesker hos patienter med HCV -infektion i en dosis på 100 mg / dag, baseret på AUC).
I undersøgelser med mus og rotter i op til 14 dages varighed blev der observeret renal tubulær toksicitet ved eksponeringer, der generelt var forbundet med morbiditet og dødelighed. Tubulær toksicitet blev også observeret i et 2-årigt oralt carcinogenicitetsstudie hos mus ved doser på 25, 75 og 150 mg / kg / dag. Virkninger var mindre alvorlige ved lavere doser og var kendetegnet ved en række regenerative modifikationer. Eksponeringen ved den laveste dosis var 1,2 eller 0,8 gange den humane kliniske eksponering baseret på AUC hos voksne eller pædiatriske ITP -patienter med 75 mg / dag og 0,6 gange L. klinisk eksponering hos HCV -patienter i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC Nyreeffekter blev ikke observeret hos rotter efter 28 uger eller hos hund efter 52 uger ved eksponeringer 4 og 2 gange den kliniske eksponering. hos mennesker hos voksne ITP -patienter og 3 og 2 gange den kliniske eksponering hos børn hos pædiatriske patienter med ITP i en dosis på 75 mg / dag og ved eksponeringer 2 gange og ækvivalent med human klinisk eksponering hos patienter med HCV i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC.
Hepatocytdegeneration og / eller nekrose, ofte ledsaget af forhøjede serumleverenzymer, blev observeret hos mus, rotter og hunde i doser, der var forbundet med morbiditet og dødelighed eller var dårligt tolereret. Der blev ikke observeret nogen levervirkninger efter kronisk behandling hos rotter (28 uger) og hunde (52 uger) ved eksponeringer 4 eller 2 gange den humane kliniske eksponering hos voksne patienter med ITP og eksponeringer 3 eller 2 gange den kliniske eksponering. Menneske hos pædiatriske ITP -patienter i en dosis på 75 mg / dag og 2 gange eller svarende til human klinisk eksponering hos HCV -inficerede patienter i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC.
I korttidsstudier ved dårligt tolererede doser hos rotter og hunde (eksponering større end 10 eller 7 gange den kliniske eksponering hos voksne hos voksne eller pædiatriske ITP-patienter i en dosis på 75 mg / dag og eksponering større end 4 gange l "human klinisk eksponering hos HCV -inficerede patienter i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC), nedsat antal retikulocytter og regenerativ erythroidhyperplasi af knoglemarven (kun rotte) blev observeret. Bemærkelsesværdige virkninger på røde blodlegemer eller reticulocytmassetal efter behandling i op til 28 uger hos rotter, 52 uger hos hunde og 2 år hos mus eller rotter ved maksimalt tolererede doser, hvilket svarede til 2 til 4 gange eksponering af menneskelig klinisk eksponering hos voksne eller pædiatriske ITP-patienter i en dosis på 75 mg / dag og ved eksponeringer mindre end 2 gange den humane kliniske eksponering hos HCV-inficerede patienter i en dosis på 100 mg / dag, eksponering ioner baseret på AUC.
Endosteal hyperostose blev observeret i et 28-ugers toksicitetsstudie hos rotter i en utålelig dosis på 60 mg / kg / dag (6 gange eller 4 gange den humane kliniske eksponering hos voksne eller pædiatriske ITP-patienter i en dosis på 75 mg / dag og 3 gange den humane kliniske eksponering hos HCV -inficerede patienter i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC). Der blev ikke observeret knogleændringer hos mus eller rotter efter eksponering for levetid (2 år) ved 4 eller 2 gange den humane kliniske eksponering hos voksne eller pædiatriske ITP -patienter i en dosis på 75 mg / dag og 2 gange den humane kliniske eksponering hos patienter med HCV i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC.
Eltrombopag var ikke kræftfremkaldende hos mus ved doser op til 75 mg / kg / dag eller hos rotter i doser op til 40 mg / kg / dag (eksponeringer op til 4 eller 2 gange den humane kliniske eksponering hos voksne eller pædiatriske patienter med ITP ved en dosis på 75 mg / dag og 2 gange den humane kliniske eksponering hos HCV-inficerede patienter i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC). Eltrombopag var ikke mutagent eller klastogent i en testmutation på bakterier eller i to test in vivo hos rotter (mikronukleus og ikke -planlagt DNA -syntese, 10 eller 8 gange den humane kliniske eksponering hos voksne eller pædiatriske ITP -patienter i en dosis på 75 mg / dag og 7 gange den humane kliniske eksponering hos patienter med HCV -infektion i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på Cmax). I testen in vitro på muslymfom var eltrombopag marginalt positivt (øgede mutationer). Disse observationer in vitro Og in vivo tyder på, at eltrombopag ikke udgør en gentoksisk risiko for mennesker.
Eltrombopag påvirker ikke kvindelig fertilitet, tidlig embryoudvikling eller embryo-fosterudvikling hos rotter ved doser op til 20 mg / kg / dag (2 gange den humane kliniske eksponering hos voksne eller unge patienter (12 til 17 år) med ITP i en dosis på 75 mg / dag og svarende til human klinisk eksponering hos patienter med HCV -infektion i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC). Der var heller ingen effekt på embryofoetal udvikling hos kaniner ved doser på op til 150 mg / kg / dag, den højeste testede dosis (0,3 til 0,5 gange den humane kliniske eksponering hos ITP-patienter i en dosis på 75 mg / dag og hos HCV-inficerede patienter i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC). human klinisk eksponering hos patienter med ITP i en dosis på 75 mg / dag og 3 gange den humane kliniske eksponering hos patienter med HCV -infektion i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC), behandling med eltrombopag var forbundet med embryonal dødelighed (øget tab før og efter implantation), nedsat føtal legemsvægt og gravid livmodervægt i den kvindelige fertilitetsundersøgelse og en lav forekomst af livmoderhalsben og nedsat føtal kropsvægt i kvindelig fertilitetsundersøgelse embryo-fosterudviklingsstudie Eltrombopag bør kun anvendes under graviditet, hvis den forventede fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret (se afsnit 4.6). Eltrombopag påvirkede ikke fertiliteten hos hanrotter ved doser op til 40 mg / kg / dag, den højeste testede dosis (3 gange den humane kliniske eksponering hos ITP -patienter ved 75 mg / dag og 2 gange l "human klinisk eksponering hos HCV -inficerede patienter i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC). I rotte-præ- og postnatal udviklingsundersøgelse var der ingen negative virkninger på graviditet, fødsel eller amning af F0-hunrotter ved maternelt ugiftige doser (10 og 20 mg / kg / dag) og ingen effekt på væksten, udviklingen, neurologisk adfærd eller reproduktiv funktion af afkommet (F1).
Eltrombopag blev påvist i plasmaet af alle F1 rotte afkom i hele 22 timers prøveperiode efter lægemiddeladministration til F0 mødre, hvilket tyder på, at eksponering af nyfødte rotter for eltrombopag sandsynligvis var gennem amning.
Uddannelse in vitro med eltrombopag tyder på en potentiel risiko for fototoksicitet; hos gnavere var der imidlertid ikke tegn på kutan fototoksicitet (10 eller 7 gange den humane kliniske eksponering hos voksne eller pædiatriske ITP -patienter i en dosis på 75 mg / dag og 5 gange den humane kliniske eksponering hos patienter med HCV -infektion i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC) eller okulær fototoksicitet (eksponeringer større end 4 gange den humane kliniske eksponering hos voksne eller pædiatriske ITP -patienter med 75 mg / dag og 3 gange human klinisk eksponering hos HCV -inficerede patienter i en dosis på 100 mg / dag, eksponeringer baseret på AUC). Endvidere viste en klinisk farmakologisk undersøgelse hos 36 forsøgspersoner ingen tegn på, at lysfølsomheden var øget efter administration af 75 mg eltrombopag. Dette blev målt ved det forsinkede fototoksiske indeks, men en potentiel risiko for fotoallergi kan ikke udelukkes, da specifikke prækliniske undersøgelser ikke kan udføres.
Der er ingen fund hos unge rotter, der tyder på en større risiko for toksicitet ved eltrombopagbehandling hos pædiatriske patienter end hos voksne med ITP.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Revolade 12,5 mg filmovertrukne tabletter
Kernen i tabletten
Magnesiumstearat
Mannitol (E421)
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon (K30)
Natriumstivelsesglycolat
Tabletbelægning
Hypromellose
Macrogol 400
Polysorbat 80
Titandioxid (E171)
Revolade 25 mg filmovertrukne tabletter
Kernen i tabletten
Magnesiumstearat
Mannitol (E421)
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon
Natriumstivelsesglycolat
Tabletbelægning
Hypromellose
Macrogol 400
Polysorbat 80
Titandioxid (E171)
Revolade 50 mg filmovertrukne tabletter
Kernen i tabletten
Magnesiumstearat
Mannitol (E421)
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon
Natriumstivelsesglycolat
Tabletbelægning
Hypromellose
Rødt jernoxid (E172)
Gul jernoxid (E172)
Macrogol 400
Titandioxid (E171)
Revolade 75 mg filmovertrukne tabletter
Kernen i tabletten
Magnesiumstearat
Mannitol (E421)
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon
Natriumstivelsesglycolat
Tabletbelægning
Hypromellose
Rødt jernoxid (E172)
Sort jernoxid (E172)
Macrogol 400
Titandioxid (E171)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
4 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Filmovertrukne tabletter
Aluminiumsblister (PA / Alu / PVC / Alu) i en pakning indeholdende 14 eller 28 filmovertrukne tabletter og i en multipakning med 84 (3 pakninger med 28) filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
Revolade 12,5 mg filmovertrukne tabletter
EU/1/10/612/010
039827100
EU/1/10/612/011
039827112
EU/1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg filmovertrukne tabletter
EU/1/10/612/001
039827011
EU/1/10/612/002
039827023
EU/1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg filmovertrukne tabletter
EU/1/10/612/004
039827047
EU/1/10/612/005
039827050
EU/1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg filmovertrukne tabletter
EU/1/10/612/007
039827074
EU/1/10/612/008
039827086
EU/1/10/612/009
039827098
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 11. marts 2010
Dato for seneste fornyelse: 15. januar 2015
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
November 2016
-cos-cause-e-sintomi.jpg)
