Aktive ingredienser: Daptomycin
Cubicin 350 mg pulver til injektions- eller infusionsvæske, opløsning
Cubicin indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Cubicin 350 mg pulver til injektions- eller infusionsvæske, opløsning
- Cubicin 500 mg pulver til injektions- eller infusionsvæske, opløsning
Indikationer Hvorfor bruges Cubicin? Hvad er det for?
Det aktive stof i Cubicin pulver til injektions- eller infusionsvæske, opløsning er daptomycin. Daptomycin er et antibakterielt middel, der kan stoppe væksten af nogle bakterier. Cubicin bruges til voksne og børn og unge (i alderen 1 til 17 år) til behandling af hudinfektioner og subkutane (under huden) væv. Det bruges også til voksne til behandling af infektioner i væv, der beklæder hjertets inderside (inklusive hjerteklapper) forårsaget af en bakterie kaldet Staphyloccocus aureus og til behandling af blodinfektioner forårsaget af den samme bakterie, når de er forbundet med infektioner i huden. og subkutant væv.
Afhængigt af hvilken eller hvilke infektioner du har, kan din læge også ordinere andre antibakterielle midler, mens du behandles med Cubicin.
Kontraindikationer Når Cubicin ikke bør bruges
Du må ikke få Cubicin
Hvis du er allergisk over for daptomycin eller natriumhydroxid eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6.) Fortæl det til din læge eller sygeplejerske, hvis dette gælder dig.
Hvis du tror, du kan være allergisk, skal du kontakte din læge eller sygeplejerske.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Cubicin
Tal med din læge eller sygeplejerske, før du får Cubicin.
- Hvis du har eller tidligere har haft nyreproblemer. Din læge skal muligvis justere din Cubicin -dosis (se afsnit 3 i denne indlægsseddel).
- Patienter behandlet med Cubicin oplever nogle gange muskelsmerter eller smerter eller svaghed (se afsnit 4 i denne indlægsseddel for mere information). Informer i så fald din læge. Din læge vil sørge for, at du har en blodprøve og vil rådgive dig om, hvorvidt du skal fortsætte med at tage Cubicin. Symptomer forsvinder som regel inden for få dage efter, at Cubicin er afbrudt.
- Hvis du er overvægtig. Det er muligt, at niveauerne af Cubicin i dit blod er højere end dem, der ses hos mennesker med en gennemsnitlig vægt, så du skal muligvis overvåges mere omhyggeligt for bivirkninger.
Hvis noget af dette gælder for dig, skal du fortælle det til din læge eller sygeplejerske, før du får Cubicin.
Fortæl din læge med det samme, hvis et af følgende symptomer opstår:
- Alvorlige, akutte allergiske reaktioner er forekommet hos patienter behandlet med næsten alle antibakterielle lægemidler, herunder Cubicin.Fortæl det straks til din læge eller sygeplejerske, hvis du oplever symptomer, der kan tyde på en allergisk reaktion som hvæsende vejrtrækning, vejrtrækningsbesvær, hævelse af ansigt, hals og hals, hududslæt og nældefeber, feber (se afsnit 4 i denne indlægsseddel. Illustrativ for mere Information).
- Usædvanlig prikken eller følelsesløshed i hænder eller fødder, tab af fornemmelse eller besvær med at bevæge sig. Hvis dette sker, skal du fortælle det til din læge, som vil beslutte, om behandlingen skal fortsætte.
- Diarré, især hvis du bemærker blod eller slim, eller hvis diarréen bliver alvorlig eller vedvarende.
- Ny eller forværret feber, hoste, vejrtrækningsbesvær. Disse kan være tegn på en sjælden, men alvorlig lungesygdom kaldet eosinofil lungebetændelse. Din læge vil kontrollere tilstanden af dine lunger og afgøre, om du skal fortsætte behandlingen med Cubicin eller ej.
Cubicin kan forstyrre laboratorietest udført for at måle blodpropper. Resultaterne kan tyde på en blodkoagulationsbesvær, selvom der faktisk ikke er noget problem overhovedet. Det er derfor vigtigt, at din læge husker på, at du tager Cubicin Fortæl din læge, at du er i behandling med Cubicin.
Din læge vil foretage blodprøver for at kontrollere tilstanden af dine muskler både før behandlingen påbegyndes og ofte under behandling med Cubicin.
Børn og unge
Cubicin må ikke gives til børn under et år, da dyreforsøg har vist, at der kan forekomme alvorlige bivirkninger i denne aldersgruppe.
Anvendelse til ældre
Personer over 65 år kan tage den samme dosis som voksne, forudsat at de har normal nyrefunktion.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Cubicin
Fortæl det til din læge eller sygeplejerske, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Det er især vigtigt, at du kommunikerer, hvis du ansætter:
- Lægemidler kaldet statiner eller fibrater (til at sænke kolesterol) eller cyclosporin (et lægemiddel, der bruges til transplantationer for at forhindre organafstødning eller i andre tilstande som leddegigt eller atopisk dermatitis). Hvis du tager disse lægemidler (og andre, der kan påvirke dine muskler), mens du tager Cubicin, kan din risiko for bivirkninger på dine muskler være højere. Din læge kan beslutte ikke at ordinere Cubicin eller stoppe med at bruge andre lægemidler i et bestemt tidsrum.
- Analgetika kaldet ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) eller COX-2-hæmmere (f.eks. Celecoxib). Disse kan forstyrre virkningerne af Cubicin i nyrerne.
- Orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin), der er medicin, der forhindrer blod i at størkne. Din læge skal muligvis kontrollere din blødningstid.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Cubicin gives generelt ikke til gravide. Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du får denne medicin.
Du må ikke amme, hvis du tager Cubicin, da Cubicin kan passere i modermælk og derfor kan påvirke barnet.
Kørsel og brug af maskiner
Cubicin har ingen kendte virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Cubicin: Dosering
Cubicin er normalt givet af din læge eller sygeplejerske. Den givne dosis afhænger af din vægt og typen af infektion, der behandles. Hos voksne er den normale dosis 4 mg for hvert kilogram (kg) legemsvægt givet en gang dagligt. Dag for hudinfektioner eller 6 mg for hvert kg legemsvægt givet en gang dagligt for en "hjerteinfektion eller" blodinfektion forbundet med hud- eller hjerteinfektion. Hos voksne patienter injiceres denne dosis direkte i blodbanen (i venen) eller som en infusion, der varer cirka 30 minutter eller som en injektion, der varer cirka 2 minutter. Den samme dosis anbefales til personer over 65 år, forudsat at de har normal nyrefunktion.
Børn og unge (1 til 17 år)
Dosis til børn og unge (1 til 17 år), der skal bruges til behandling af hudinfektioner afhænger af patientens alder.De anbefalede doser i henhold til alder er vist i nedenstående tabel:
Hvis du har nedsat nyrefunktion, kan du tage Cubicin sjældnere, for eksempel hver anden dag. Hvis du er i dialyse, og den næste dosis Cubicin skal gives på dialysedagen, vil du normalt få Cubicin efter dialysens afslutning.
Som regel varer et behandlingsforløb fra 1 til 2 uger for hudinfektioner. Ved blod- eller hjerteinfektioner og hudinfektioner vil din læge beslutte, hvor længe det skal behandles.
Detaljerede instruktioner til brug og håndtering findes i slutningen af denne indlægsseddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Cubicin
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De mest alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor:
Meget sjældne alvorlige bivirkninger (kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 patienter)
I nogle tilfælde er der rapporteret en overfølsomhedsreaktion (alvorlig allergisk reaktion inklusive anafylaksi, angioødem, lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)) under administration af Cubicin. Denne alvorlige allergiske reaktion kræver øjeblikkelig lægehjælp. Fortæl det straks til din læge eller sygeplejerske, hvis et af følgende symptomer opstår:
- Brystsmerter eller tæthed
- Udslæt (hud) med blærer, der undertiden påvirker munden og kønsorganerne,
- Hævelse omkring halsen
- Hurtig eller svag hjerterytme,
- Hvæsen,
- Feber,
- Kuldegysninger eller rystelser
- Skylninger,
- Svimmelhed
- Besvimelse,
- Metallisk smag i munden.
Hvis du bemærker uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed, skal du straks fortælle det til din læge. I meget sjældne tilfælde (rapporteret hos færre end 1 ud af 10.000 patienter) kan muskelproblemer være alvorlige, herunder muskelnedbrydning (rabdomyolyse), som kan forårsage nyreskade.
Alvorlige bivirkninger med frekvens ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)
En sjælden, men potentielt alvorlig lungesygdom, kaldet eosinofil lungebetændelse, er blevet rapporteret hos patienter, der får Cubicin, i de fleste tilfælde efter mere end 2 ugers behandling. Symptomer kan omfatte vejrtrækningsbesvær, ny eller forværret hoste eller ny eller forværret feber. Fortæl det straks til din læge eller sygeplejerske, hvis du oplever disse symptomer.
De hyppigst rapporterede bivirkninger er beskrevet nedenfor:
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
- Svampeinfektioner såsom oral candidiasis,
- Urinvejsinfektioner,
- Reduktion i antallet af røde blodlegemer (anæmi),
- Svimmelhed, angst, søvnbesvær,
- Hovedpine,
- Feber, svaghed (asteni),
- Højt eller lavt blodtryk,
- Forstoppelse, mavesmerter,
- Diarré, kvalme eller opkastning,
- Luft i maven,
- Oppustethed eller abdominal spænding,
- Udslæt (hud) eller kløe,
- Smerter, kløe eller rødme på infusionsstedet,
- Smerter i arme eller ben,
- Øgede niveauer af leverenzymer (lever) eller kreatininfosfokinase (CPK) vist i blodprøver.
Andre bivirkninger, der kan opstå efter behandling med Cubicin er beskrevet nedenfor:
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
- Blodsygdomme (såsom en stigning i antallet af små partikler kaldet blodplader, hvilket kan øge blodets tendens til at størkne eller øge niveauet af visse typer hvide blodlegemer),
- Nedsat appetit,
- Prikken eller følelsesløshed i hænder eller fødder, ændring i smag,
- Rysten,
- Ændringer i hjerterytmen, rødme,
- Fordøjelsesbesvær (dyspepsi), betændelse i tungen,
- Udslæt (hud) forbundet med kløe,
- Muskelsmerter eller svaghed, betændelse i musklerne (myositis), ledsmerter,
- Nyreproblemer
- Vaginal betændelse og irritation,
- Generel smerte eller svaghed, træthed (træthed),
- Blodprøver, der viser øgede niveauer af blodsukker, serumkreatinin, myoglobin eller lactatdehydrogenase (LDH), forlænget blødningstid eller saltubalance.
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)
- Gulfarvning af hud og øjne,
- Forlængelse af protrombintid.
Frekvens ikke kendt (frekvens kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)
Colitis forbundet med brug af antibakterielle midler, herunder pseudomembranøs colitis (alvorlig og vedvarende diarré indeholdende blod og / eller slim, forbundet med mavesmerter eller feber).
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
- Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
- Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og etiketten efter EXP / EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
- Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C)
Indeholder Cubicin
- Den aktive ingrediens er daptomycin. Et hætteglas med pulver indeholder 350 mg daptomycin.
- Den anden komponent er natriumhydroxid.
Beskrivelse af hvordan Cubicin ser ud og pakningens indhold
Cubicin pulver til injektions- eller infusionsvæske, opløsning leveres som et lysegult til lysebrunt lyofilisat eller pulver i et hætteglas med glas. Inden administration blandes det med et opløsningsmiddel til dannelse af en væske.
Cubicin fås i pakninger med 1 hætteglas eller 5 hætteglas.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
CUBICIN 350 MG PULVER TIL OPLØSNING TIL INJEKTION ELLER TIL INFUSION
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hvert hætteglas indeholder 350 mg daptomycin.
Efter rekonstituering med 7 ml natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) opløsning indeholder 1 ml 50 mg daptomycin.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Pulver til injektions- eller infusionsvæske, opløsning.
Bleg gul til lysebrun lyofilisat eller pulver.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Cubicin er indiceret til behandling af følgende infektioner hos voksne (se pkt. 4.4 og 5.1).
- Komplicerede hud- og bløddelsinfektioner (cSSTI).
- Infektiøs endokarditis i højre hjerte (RIE) fra Staphylococcus aureus. Det anbefales, at beslutningen om at bruge daptomycin træffes under hensyntagen til organismens antibakterielle modtagelighed og baseret på ekspertudtalelse. Se afsnit 4.4 og 5.1.
- Bakteriæmi fra Staphylococcus aureus (SAB), når det er forbundet med RIE eller cSSTI.
Daptomycin er kun aktivt mod grampositive bakterier (se afsnit 5.1). Ved blandede infektioner, hvor der er mistanke om tilstedeværelse af gramnegative bakterier og / eller visse typer anaerober, bør Cubicin administreres samtidigt med et eller flere passende antibakterielle midler.
Officielle retningslinjer for passende anvendelse af antibakterielle midler bør overvejes.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Kliniske undersøgelser af patienter blev udført ved administration af daptomycin som en 30 minutters infusion. Der er ingen klinisk erfaring hos patienter med administration af daptomycin som en injektion på 2 minutter. Denne indgivelsesmetode er kun undersøgt hos raske frivillige, men sammenlignet med de samme doser administreret ved intravenøs infusion i løbet af 30 minutter var der ingen klinisk signifikante forskelle i daptomycins farmakokinetik og sikkerhedsprofil (se også pkt. 4.8 og 5.2).
Dosering
- cSSTI uden ledsagende bakteriæmi pga Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg / kg administreres en gang hver 24. time i 7-14 dage eller indtil infektionen er forsvundet (se pkt.5.1).
- cSSTI med ledsagende bakteriæmi pga Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg / kg administreres en gang hver 24. time. For dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion, se nedenfor. Behandlingsvarigheden kan være nødvendig at forlænge til mere end 14 dage afhængigt af den mulige risiko for komplikationer hos den enkelte patient.
- Kendt eller mistænkt infektiøs endokarditis i højre hjerte fra Staphylococcus aureus. Cubicin 6 mg / kg administreres en gang hver 24. time. Se dosis nedenfor for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Behandlingsvarigheden skal være i overensstemmelse med tilgængelige officielle anbefalinger.
Cubicin administreres intravenøst i 0,9% natriumchloridopløsning (se afsnit 6.6). Hyppigheden af administration bør ikke være mere end en gang om dagen.
Nedsat nyrefunktion
Daptomycin elimineres primært af nyrerne.
I lyset af begrænset klinisk erfaring (se tabel og kommentarer nedenfor) skal Cubicin anvendes til patienter med en hvilken som helst grad af nedsat nyrefunktion (Cr Cl kreatinphosphokinase (CPK) bør overvåges nøje hos alle patienter med en hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Nyrefunktion ( se også afsnit 4.4 og 5.2).
Dosisjusteringer hos patienter med nedsat nyrefunktion baseret på indikation og kreatininclearance
Sikkerheden og effekten af dosisintervaljustering er ikke blevet evalueret i kontrollerede kliniske forsøg, og anbefalingerne stammer fra farmakokinetiske undersøgelser og farmakokinetiske modelleringsresultater (se pkt. 4.4 og 5.2).
De samme dosisjusteringer fra frivillige farmakokinetiske data og farmakokinetisk modellering anbefales til patienter i hæmodialyse (HD) eller kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Når det er muligt, skal Cubicin administreres ved dialysens afslutning på dialysedagen (se afsnit 5.2).
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig, når Cubicin administreres til patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) (se pkt. 5.2). Da der ikke er tilgængelige data om patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C), er der behov for forsigtighed ved administration af Cubicin til denne patientpopulation.
Ældre patienter
De anbefalede doser bør administreres til ældre patienter, undtagen dem med svært nedsat nyrefunktion (se ovenfor og pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning af Cubicin hos børn og unge under 18 år er ikke fastslået. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i afsnit 5.2, men der kan ikke fremsættes anbefalinger vedrørende dosering.
Indgivelsesmåde
Cubicin administreres ved intravenøs infusion (se afsnit 6.6) i løbet af 30 minutter eller ved intravenøs injektion (se afsnit 6.6) i løbet af 2 minutter.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Generel
Hvis der opdages et andet infektionsudbrud end cSSTI eller RIE efter initiering af Cubicin -behandling, bør det overvejes at indføre alternativ antibakteriel terapi, der har vist sig at være effektiv til behandling af den eller de specifikke typer infektion (er). (The).
Anafylaktiske og overfølsomhedsreaktioner
Anafylaktiske og overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret med Cubicin. Hvis der opstår en allergisk reaktion på Cubicin, skal brugen afbrydes og passende behandling indledes.
Lungebetændelse
Kliniske undersøgelser har vist, at Cubicin ikke er effektiv til behandling af lungebetændelse. Cubicin er derfor ikke indiceret til behandling af lungebetændelse.
RIE fra Staphylococcus aureus
Kliniske data om brugen af Cubicin til behandling af RIE fra Staphylococcus aureus er begrænset til 19 patienter (se "Data fra kliniske forsøg" i afsnit 5.1).
Effekten af Cubicin hos patienter med protetiske ventilinfektioner eller infektiøs endokarditis i venstre hjerte er ikke påvist.Staphylococcus aureus.
Dybe infektioner
Patienter med dybe infektioner bør straks gennemgå alle nødvendige kirurgiske indgreb (såsom debridering, fjernelse af proteser, ventiludskiftningskirurgi).
Enterokokinfektioner
Der er ikke tilstrækkeligt bevis til, at man kan drage konklusioner om Cubicins mulige kliniske effekt mod enterokokinfektioner, herunder Enterococcus faecalis Og Enterococcus faecium.
Endvidere er doserne af daptomycin, der kan være tilstrækkelige til behandling af enterokokinfektioner, med eller uden bakteriæmi, ikke blevet bestemt. Der er rapporteret fejl i daptomycinbehandling ved behandling af enterokokinfektioner, i de fleste tilfælde forbundet med bakteriæmi. I nogle tilfælde har terapeutisk svigt været relateret til udvælgelsen af organismer med nedsat følsomhed eller åben resistens over for daptomycin (se pkt.5.1).
Ikke-følsomme mikroorganismer
Anvendelsen af antibakterielle stoffer kan fremme overspredning af ikke-følsomme mikroorganismer. Hvis der opstår superinfektion under behandlingen, bør der træffes passende foranstaltninger til behandlingen.
Diarré forbundet med Clostridium difficile
Diarré forbundet med Cubicin er blevet rapporteret Clostridium difficile (CDAD) (se afsnit 4.8).
I tilfælde af mistanke om eller bekræftet CDAD kan det være nødvendigt at afbryde brugen af Cubicin og starte passende behandling som klinisk indiceret.
Interaktioner med diagnostiske tests
Der blev observeret falsk forlængelse af protrombintid (PT) og forhøjelse af det internationale normaliserede forhold (INR), når visse rekombinante thromboplastinreagenser blev anvendt til test (se også afsnit 4.5).
Kreatinfosfokinase og myopati
Stigninger i plasma kreatinfosfokinase (CPK, MM isoenzym) niveauer forbundet med muskelsmerter og / eller svaghed og tilfælde af myositis, myoglobinæmi og rabdomyolyse er blevet rapporteret under behandling med Cubicin (se også pkt. 4.5, 4.8 og 5.3). I kliniske forsøg blev markant stigning i plasma -CPK til> 5 gange maksimumsgrænsen for normal (ULN) uden muskelsymptomer observeret hyppigere hos patienter behandlet med Cubicin (1,9%) end hos dem, der blev behandlet med lægemidler. Sammenligning (0,5%). I lyset af disse observationer anbefales det:
• at måle plasma CPK ved baseline og derefter med regelmæssige intervaller (mindst en gang om ugen) under behandlingen hos alle patienter.
• at måle CPK oftere (f.eks. Hver 2-3 dage mindst i løbet af de første to uger af behandlingen) hos patienter, der har en højere risiko for at udvikle myopati, fx hos patienter med en hvilken som helst grad af nedsat nyrefunktion (clearance af kreatinin HMG-CoA reduktase, fibrater og cyclosporin).
• at overveje muligheden for, at patienter med CPK -værdier, der overstiger 5 gange den øvre normale grænse ved baseline, ved starten af daptomycinbehandling har en øget risiko for yderligere stigninger under behandling med daptomycin, da denne mulighed ikke kan udelukkes ; hvis daptomycin administreres, bør denne type patient overvåges oftere end en gang om ugen.
• ikke at give Cubicin til patienter, der tager anden medicin forbundet med myopati, medmindre fordelen for patienten anses for at opveje risikoen.
• at forelægge patienterne regelmæssige undersøgelser under behandlingen for at kontrollere, om der er tegn og symptomer, der kan tyde på myopati.
• at overvåge CPK -niveauer hver anden dag hos patienter med uforklarlig smerte, ømhed, svaghed og muskelkramper; hvis CPK -niveauet overstiger 5 gange den øvre grænse for normal, bør Cubicin seponeres i tilfælde af uforklarlige muskelsymptomer.
Perifer neuropati
Patienter, der udviser tegn og symptomer, der tyder på perifer neuropati under behandling med Cubicin, bør undersøges, og det bør overvejes at afbryde behandlingen med daptomycin (se pkt. 4.8 og 5.3).
Eosinofil lungebetændelse
Tilfælde af eosinofil lungebetændelse er blevet rapporteret hos patienter, der får Cubicin (se pkt. 4.8). I de fleste rapporterede tilfælde forbundet med Cubicin udviklede patienter feber, dyspnø med hypoksisk respirationssvigt og diffuse lungeinfiltrater. Størstedelen af tilfældene opstod efter mere end 2 ugers behandling med Cubicin og forbedret efter seponering af Cubicin og påbegyndelse af steroidbehandling. Tilbagefald af eosinofil lungebetændelse er blevet rapporteret efter geneksponering Patienter, der udvikler disse tegn og symptomer under behandling med Cubicin, bør straks foretages lægeundersøgelse, herunder, hvor det er relevant, bronchoalveolar skylning for at udelukke andre årsager (f.eks. Infektioner) bakterier, svampeinfektioner, parasitter anden medicin). Behandling med Cubicin bør afbrydes øjeblikkeligt og systemisk steroidbehandling påbegyndes, hvis det er relevant.
Nedsat nyrefunktion
Der er rapporteret tilfælde af nedsat nyrefunktion under behandling med Cubicin. Tilstedeværelsen af alvorlig nedsat nyrefunktion kan i sig selv disponere patienten for øgede niveauer af daptomycin, hvilket igen kan øge risikoen for at udvikle myopati (se tidligere punkter).
Hos patienter med kreatininclearance
Inden behandling med Cubicin påbegyndes, skal der udvises forsigtighed ved administration af Cubicin til patienter, der allerede har en vis nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Overvågning af nyrefunktionen anbefales også ved samtidig administration af potentielt nefrotoksiske midler, uanset allerede eksisterende nyrefunktionsstatus (se også afsnit 4.5).
Fedme
Hos overvægtige personer med et body mass index (BMI)> 40 kg / m2, men med en kreatininclearance> 70 ml / min, var AUC0-∞ for daptomycin signifikant højere (middelværdi større end 42%) sammenlignet med "identisk kontrolgruppe ikke-overvægtige. I lyset af det faktum, at data om sikkerhed og virkning af daptomycin hos meget overvægtige patienter er begrænsede, anbefales forsigtighed i brugen af det, men for den nuværende viden er der ingen tegn på behovet for dosisreduktion (se pkt. 5.2).
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Metabolismen af daptomycin medieres ikke eller i ringe grad af cytochrom P450 (CYP450). Det er usandsynligt, at daptomycin hæmmer eller inducerer metabolismen af lægemidler, der metaboliseres af P450 -systemet.
Cubicin -interaktionsundersøgelser blev udført med aztreonam, tobramycin, warfarin og probenecid. Daptomycin har ingen effekt på warfarins eller probenecids farmakokinetik, og disse lægemidler ændrer heller ikke daptomycins farmakokinetik. Farmakokinetikken af daptomycin ændres ikke signifikant af aztreonam.
Selvom der blev observeret små ændringer i daptomycins og tobramycins farmakokimetik, når de blev administreret samtidigt ved intravenøs infusion, der varede 30 minutter under anvendelse af en 2 mg / kg dosis Cubicin, var disse ændringer ikke statistisk signifikante.
Ved godkendte doser af Cubicin er interaktionen mellem daptomycin og tobramycin ukendt. Forsigtighed anbefales, når Cubicin administreres samtidigt med tobramycin.
Erfaring med samtidig administration af Cubicin og warfarin er begrænset. Der er ikke udført undersøgelser af Cubicin med andre antikoagulantia end warfarin. Antikoagulantaktivitet hos patienter, der får Cubicin og warfarin, bør overvåges fra begyndelsen i flere dage efter, at det er påbegyndt Cubicin -behandling.
Erfaringerne med samtidig administration af daptomycin og andre lægemidler, der kan udløse myopati (f.eks. HGM-CoA-reduktasehæmmere) er begrænsede. Nogle tilfælde af markant forhøjelse af CPK -niveauer og rabdomyolyse er imidlertid observeret hos patienter, der tager en af disse lægemidler samtidigt med Cubicin. Det anbefales derfor, at brugen af andre lægemidler i forbindelse med myopati midlertidigt afbrydes, hvis det er muligt under behandling med Cubicin, medmindre fordelene ved samtidig administration opvejer risikoen. CPK bør måles oftere end en gang om ugen, og patienter bør også omhyggeligt overvåget for tegn eller symptomer, der tyder på myopati. Se afsnit 4.4, 4.8 og 5.3.
Da daptomycin primært elimineres ved nyrefiltrering, kan plasmaniveauer øges under samtidig administration af lægemidler, der reducerer nyrefiltrering (f.eks. NSAID'er og COX-2-hæmmere). En farmakodynamisk interaktion kan også forekomme under samtidig administration forårsaget af overlappende nyreeffekter. Derfor er forsigtighed nødvendig ved samtidig administration af daptomycin og ethvert andet lægemiddel, der vides at reducere nyrefiltrering.
Under observation efter markedsføring har der været rapporter om interferens mellem daptomycin og bestemte reagenser, der blev brugt i nogle assays til at bestemme protrombintid / international normaliseringsforhold (TP / INR). Denne interferens resulterede i en falsk forlængelse af TP og en stigning i INR. Hvis der konstateres uforklarlige abnormiteter i PT / INR hos patienter, der får daptomycin, bør en mulig interaktion overvejes. in vitro med laboratorietesten. Muligheden for fejlagtige resultater kan minimeres ved at udsætte prøvetagning til TP- og INR -test så længe som muligt, indtil plasmakoncentrationen af daptomycin er på de laveste niveauer (se pkt. 4.4).
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der findes ingen kliniske data om graviditet for daptomycin. Dyreforsøg indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryonal / fosterudvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).
Cubicin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt, dvs. kun hvis den forventede fordel opvejer den mulige risiko.
Fodringstid
I et enkelt menneskeligt casestudie blev Cubicin administreret intravenøst hver dag i 28 dage til en ammende mor i en dosis på 500 mg / dag, og på dag blev 27 prøver af patientens mælk indsamlet om dagen. Den højeste koncentration af daptomycin målt i modermælk viste sig at være 0,045 mcg / ml, hvilket svarer til en lav koncentration. Derfor, indtil der er opnået mere erfaring, bør amning afbrydes, når Cubicin gives til kvinder, der ammer.
Fertilitet
Der findes ingen kliniske data om fertiliteten for daptomycin. Dyreforsøg indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på fertiliteten (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Baseret på rapporter om bivirkninger anses det for usandsynligt, at Cubicin vil påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
I kliniske forsøg blev Cubicin administreret til 2.011 forsøgspersoner. Som en del af disse undersøgelser modtog 1.221 forsøgspersoner en daglig dosis på 4 mg / kg, hvoraf 1.108 var patienter og 113 raske frivillige; 460 forsøgspersoner fik en daglig dosis på 6 mg / kg, af disse 304 var patienter og 156 raske frivillige reaktioner (dvs. reaktioner, der ifølge undersøgeren muligvis, sandsynligvis eller endeligt er relateret til lægemidlet) er blevet rapporteret med lignende frekvenser for Cubicin og sammenligningsdosisplanerne.
De hyppigst rapporterede bivirkninger (med almindelig hyppighed (≥ 1/100, urinveje, candida -infektion, anæmi, angst, søvnløshed, svimmelhed, hovedpine, hypertension, hypotension, mave -tarm- og mavesmerter, kvalme, opkastning, forstoppelse, diarré, flatulens) abdominal oppustethed og spændinger, unormal leverfunktionstest (forhøjet alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase (ALP)), udslæt, kløe, smerter i ekstremiteter, øget serumkreatinfosfokinase (CPK), reaktioner ved administrationssted, pyreksi, asteni.
Mindre hyppigt rapporterede, men mere alvorlige bivirkninger omfatter overfølsomhedsreaktioner, eosinofil lungebetændelse, lægemiddeludbrud med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), angioødem og rabdomyolyse.
Tabel over bivirkninger
Følgende bivirkninger blev rapporteret under behandling og opfølgning, med en hyppighed svarende til meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100,
Inden for hver frekvensklasse rapporteres bivirkninger i faldende sværhedsgrad.
Tabel 1 Bivirkninger fra kliniske forsøg og rapporter efter markedsføring
* Baseret på post-marketing rapporter.Da disse reaktioner spontant rapporteres fra en population af usikker størrelse, er det ikke muligt pålideligt at definere deres frekvens, som derfor er klassificeret som ukendt.
** Se afsnit 4.4.
1 Selvom den nøjagtige forekomst af daptomycin-associeret eosinofil lungebetændelse ikke er kendt, er antallet af spontane rapporter i øjeblikket meget lavt (
2 I nogle tilfælde af myopati ledsaget af forhøjet CPK og muskelsymptomer havde patienter også forhøjede transaminaser, muligvis relateret til muskuloskeletale effekter. I de fleste tilfælde var forhøjelsen af transaminase grad 1-3 og forsvandt efter seponering af behandlingen.
3 Når der foreligger kliniske data fra patienter, blev det konstateret, at cirka 50% af tilfældene forekom i tilfælde af allerede eksisterende nedsat nyrefunktion eller i nærvær af samtidig behandling med lægemidler, der vides at fremkalde rabdomyolyse.
Data om sikkerheden ved administration af daptomycin ved 2 minutters intravenøs injektion stammer fra to farmakokinetiske undersøgelser hos raske frivillige. Baseret på resultaterne af disse undersøgelser havde begge indgivelsesmetoder, 2 minutters intravenøs injektion og 30 minutters intravenøs infusion lignende sikkerheds- og tolerabilitetsprofiler. Der var ingen relevante forskelle i lokal tolerabilitet eller i bivirkningernes art og hyppighed.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. I "bilag V .
04.9 Overdosering
I tilfælde af overdosering anbefales understøttende behandling. Daptomycin elimineres langsomt fra kroppen ved hæmodialyse (ca. 15% af den administrerede dosis elimineres i løbet af 4 timer) eller peritonealdialyse (ca. 11% af den administrerede dosis elimineres i løbet af 48 timer).
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: antibakterielle midler til systemisk brug, andre antibakterielle midler.
ATC -kode: J01XX09.
Handlingsmekanisme
Daptomycin er et naturligt cyklisk lipopeptidprodukt, der kun er aktivt mod grampositive bakterier.
Virkningsmekanismen er givet ved daptomycins evne til at binde (i nærvær af calciumioner) til bakteriemembraner i celler i både proliferative og stationære faser, hvilket fremkalder depolarisering og hurtig inhibering af protein, DNA og proteinsyntese. RNA . Denne handling fører til celledød af bakterier med ubetydelig cellelyse.
PK / PD forhold
In vitro Og in vivo i dyremodeller udviser daptomycin hurtig, koncentrationsafhængig bakteriedræbende virkning mod grampositive organismer. I dyremodeller korrelerer AUC / MIC og Cmax / MIC med effektivitet og forventet aflivning af bakterier in vivo ved enkeltdoser svarende til doser på 4 mg / kg / dag og 6 mg / kg / dag hos mennesker.
Modstandsmekanismer
Stammer med nedsat følsomhed over for daptomycin er blevet rapporteret, især under behandling af patienter med vanskeligt at behandle infektioner og / eller efter administration i længere perioder. Især hos patienter med Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisOg Enterococcus faecium, herunder patienter med bakteriæmi, er der rapporteret tilfælde af behandlingssvigt, der har været relateret til udvælgelse af organismer med reduceret modtagelighed eller åben resistens over for daptomycin.
Mekanismen (erne) for resistens over for daptomycin er (ikke) fuldt ud kendt endnu.
Brydepunkt
Det mindste hæmmende koncentration (MIC) breakpoint, der er fastlagt af EUCAST (Europæisk udvalg om antimikrobiel modtagelighedstest) for stafylokokker og streptokokker (undtagen S. pneumoniae) er følsomme ≤ 1 mg / l og resistente> 1 mg / l.
Følsomhed
For udvalgte arter kan prævalensen af resistens variere geografisk og over tid, så data om resistens er ønskelige, især ved behandling af alvorlige infektioner. Hvis det er hensigtsmæssigt, bør der søges ekspertrådgivning, når den lokale forekomst af resistens er sådan, at stoffets anvendelighed, i det mindste for nogle typer infektioner, er tvivlsom.
* betegner den art, som det antages, at aktivitet er blevet tilfredsstillende demonstreret i kliniske undersøgelser.
Klinisk effekt og sikkerhed
I to kliniske forsøg med komplicerede hud- og bløddelsinfektioner opfyldte 36% af patienterne behandlet med Cubicin kriterierne for systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS). Den mest almindelige infektionstype, der blev behandlet, var sårinfektion (38% af patienterne), mens 21% havde større bylder. Når man beslutter, om man skal bruge Cubicin, bør disse begrænsninger for den behandlede patientpopulation overvejes.
I et åbent, randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg med 235 patienter med Staphylococcus aureus (dvs. mindst en positiv blodkultur for Staphylococcus aureus før den første dosis) 19 ud af 120 patienter behandlet med Cubicin opfyldte kriterierne for RIE. Af disse 19 patienter var 11 smittet med Staphylococcus aureus følsom over for methicillin og 8 fra Staphylococcus aureus resistent over for methicillin. Succesrater hos patienter med RIE er beskrevet i nedenstående tabel.
Manglende reaktion på behandling på grund af infektioner blev observeret Staphylococcus aureus vedvarende eller tilbagefald hos 19/120 (15,8%) patienter behandlet med Cubicin; hos 9/53 (16,7%) patienter behandlet med vancomycin og hos 2/62 (3,2%) patienter behandlet med anti-stafylokok semi-syntetisk penicillin. Som en del af disse ikke-reaktioner blev seks patienter behandlet med Cubicin og en patient behandlet med vancomycin inficeret medStaphylococcus aureus og havde udviklet øgede daptomycin -MIC'er under eller efter behandlingen (se "Modstandsmekanismer" ovenfor). De fleste af de patienter, der ikke har reageret på terapi, på grund af infektion med Staphylococcus aureus vedvarende eller tilbagefald, havde dyb infektion og ikke havde gennemgået den nødvendige operation.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Farmakokinetikken for daptomycin er sædvanligvis lineær og uafhængig af tid ved doser fra 4 til 12 mg / kg administreret som en enkelt daglig dosis som en 30 minutters intravenøs infusion i op til 14 dage hos raske frivillige. Steady state -koncentrationer opnås ved den tredje daglige dosis.
Inden for området godkendte terapeutiske doser (4 til 6 mg / kg) udviser daptomycin administreret ved 2 minutters intravenøs injektion også dosisproportional farmakokinetik.
Hos raske frivillige blev sammenlignelig eksponering (AUC og Cmax) fundet efter administration af daptomycin ved 2 minutters intravenøs injektion eller 30 minutters intravenøs infusion.
Dyrestudier har vist, at daptomycin ikke absorberes signifikant ved oral administration.
Fordeling
Hos raske voksne frivillige var distributionsvolumenet for steady-state af daptomycin ca. 0,1 L / kg og var dosisuafhængigt. Vævsfordelingsundersøgelser hos rotter viste, at daptomycin kun ser ud til at krydse blod -hjerne- og placentabarrieren minimalt efter administration af enkelt eller flere doser.
Daptomycin binder reversibelt humane plasmaproteiner på en koncentrationsuafhængig måde. Hos raske frivillige og daptomycinbehandlede patienter var proteinbinding i gennemsnit 90%, inklusive personer med nedsat nyrefunktion.
Biotransformation
I undersøgelserne in vitro, blev daptomycin ikke metaboliseret af humane levermikrosomale enzymer.
Undersøgelser in vitro med humane hepatocytter indikerer, at daptomycin ikke hæmmer eller inducerer aktiviteten af følgende humane cytochrom P450 -isoformer: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4. Daptomycin er usandsynligt at hæmme eller fremkalde metabolisme af metaboliserede lægemidler fra stoffet P450 system.
Efter infusion med daptomycin-14C hos raske voksne var plasma radioaktivitet svarende til koncentrationen bestemt ved mikrobiologisk titrering.Inaktive metabolitter blev påvist i urinen bestemt af forskellen mellem de samlede radioaktive koncentrationer og mikrobiologisk aktive koncentrationer. I en anden undersøgelse blev der ikke observeret metabolitter i plasma, mens ubetydelige mængder af tre oxidative metabolitter og en uidentificeret forbindelse blev fundet i urinen. Sted for metabolisme blev ikke identificeret.
Eliminering
Daptomycin udskilles hovedsageligt via nyrerne. Hos mennesker har samtidig administration af probenecid og daptomycin ingen effekt på daptomycins farmakokinetik; denne observation tyder på lav eller ingen aktiv tubulær sekretion af daptomycin.
Efter intravenøs administration er plasmaclearance for daptomycin ca. 7-9 ml / t / kg, mens renal clearance er 4-7 ml / t / kg.
I en massebalancestudie med radiomærket materiale blev 78% af den administrerede dosis detekteret fra urinen baseret på total radioaktivitet, mens urinpåvisning af uændret daptomycin var cirka 50% af dosis. Cirka 5% af dosis. Den administrerede radiomærke var udskilles i fæces.
Særlige populationer
Ældre borgere
Efter administration af en enkelt 4 mg / kg intravenøs dosis Cubicin som en 30 minutters infusion var den gennemsnitlige samlede clearance af daptomycin ca. 35% lavere og den gennemsnitlige AUC0-∞ højere med ca. 58% hos forsøgspersoner. Ældre (≥ 75 år) år) sammenlignet med dem hos raske unge forsøgspersoner (i alderen 18 til 30 år). Der var ingen forskelle i Cmax. Mest sandsynligt skyldes forskellene den normale nedsættelse af nyrefunktionen i befolkningen. ældre.
Ingen dosisjustering er påkrævet ud fra alderen alene, men nyrefunktionen bør vurderes, og dosen skal reduceres i tilfælde af alvorlig nedsat nyrefunktion.
Børn og unge (alder
Farmakokinetikken af daptomycin efter en enkelt 4 mg / kg dosis Cubicin blev evalueret i tre grupper af pædiatriske patienter med påvist eller mistanke om Gram-positiv infektion (2-6 år, 7-11 år og 12-17 år). Farmakokinetikken for daptomycin efter en enkelt dosis på 4 mg / ml hos unge i alderen 12-17 år ligner generelt den, der ses hos raske voksne forsøgspersoner med normal nyrefunktion med en tendens til lavere AUC og Cmax hos unge. I de yngre grupper (2-6 år og 7-11 år) var total clearance højere end hos unge, hvilket resulterede i lavere eksponering (Cmax og AUC) og kortere eliminationshalveringstider. Effekt blev ikke evalueret i denne undersøgelse.
En anden undersøgelse blev udført for at evaluere daptomycins farmakokinetik efter en enkelt dosis på 8 mg / kg eller 10 mg / kg Cubicin som en 1 eller 2 timers infusion hos pædiatriske personer i alderen 2 til 6 år, med påvist eller mistanke om Gram -positiv infektion, som modtog allerede standard antibakteriel terapi.
Efter administration af enkeltdoser på 8 og 10 mg / kg var den gennemsnitlige eksponering (AUC0-∞) henholdsvis cirka 429 og 550 mcg * time / ml, svarende til den eksponering, der blev observeret hos voksne for dosis på 4 mg / kg. Kg. ved steady state (495 mcg * time / ml). Farmakokonetikken for daptomycin ser ud til at være lineær over det undersøgte dosisinterval. Halveringstid, clearance og fordelingsvolumen var ens for begge doser.
Fedme
Sammenlignet med ikke-fede forsøgspersoner var systemisk eksponering for daptomycin målt ved AUC cirka 28% højere hos moderat fede forsøgspersoner (BMI 25-40 kg / m2) og 42% hos ekstremt overvægtige (Body mass index> 40 kg / m2). Det menes imidlertid ikke, at dosisjustering udelukkende er nødvendig på grundlag af fedme.
Køn
Der blev ikke observeret klinisk signifikante kønsrelaterede forskelle i daptomycins farmakokinetik.
Nedsat nyrefunktion
Efter administration af en enkelt 4 mg / kg eller 6 mg / kg intravenøs dosis daptomycin som en 30 minutters infusion til patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion, med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance) reduceret total clearance (CL) af daptomycin, mens systemisk eksponering (AUC) steg.
Baseret på farmakokinetiske data og modellering var daptomycins AUC den første dag efter administration af en dosis på 6 mg / kg til patienter i hæmodialyse eller kontinuerlig ambulant peritonealdialyse 2 gange højere end den, der blev observeret hos patienter med normal nyrefunktion, der fik samme dosis På den anden dag i administrationen af en dosis på 6 mg / kg til patienter i hæmodialyse eller kontinuerlig ambulant peritoneal dialyse var AUC for daptomycin cirka 1,3 gange højere end den, der blev observeret efter en anden dosis på 6 mg / kg hos patienter med normal nyrefunktion. Baseret på det foregående anbefales det, at daptomycin administreres til patienter i hæmodialyse eller kontinuerlig ambulant peritonealdialyse hver 48. time i den anbefalede dosis for den infektionstype, der behandles (se pkt.4.2).
Nedsat leverfunktion
Hos personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh leverinsufficiens klassifikation B) blev daptomycins farmakokinetik ikke ændret i forhold til køn, alder og vægt identiske raske frivillige efter administration af en enkeltdosis på 4 mg / kg. Ingen dosisjustering er nødvendig, når daptomycin administreres til patienter med moderat nedsat leverfunktion. Farmakokinetikken af daptomycin hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klassifikation C) er ikke blevet evalueret.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
I klinisk relevante undersøgelser (14-28 dage) var administration af daptomycin forbundet med milde degenerative / regenerative muskuloskeletale ændringer hos rotter og hunde.
Mikroskopiske ændringer i skeletmuskulaturen var minimale (påvirker cirka 0,05% af myofibre) og blev ledsaget af forhøjelser i CPK ved højere doser. Der blev ikke observeret fibrose eller rabdomyolyse. Afhængigt af undersøgelsens varighed var alle effekter på muskler, inklusive mikroskopiske ændringer, fuldstændig reversible inden for 1-3 måneder efter, at doseringen blev stoppet. Der blev ikke observeret funktionelle eller patologiske ændringer i glat eller hjertemuskulatur.
Hos rotter og hunde svarer den laveste dosis (LOEL), ved hvilken myopati observeres, til eksponeringsniveauer på 0,8 til 2,3 gange det terapeutiske niveau hos mennesker i en dosis på 6 mg / kg (ved intravenøs infusion på 30 minutter.) For patienter med normale nyrefunktion Da de farmakokonetiske egenskaber (se afsnit 5.2) er sammenlignelige, er sikkerhedsmargenerne for begge administrationsmetoder meget ens.
En hundestudie viste, at skeletal myopati blev reduceret efter dosering én gang dagligt sammenlignet med den samme samlede daglige dosis givet på en fraktioneret måde, hvilket tyder på, at myopatiske virkninger hos dyr hovedsageligt er relateret til intervallet mellem doser.
Neuroperifer virkninger blev observeret ved højere doser end dem, der er forbundet med muskuloskeletale effekter hos voksne rotter og hunde, og var hovedsageligt relateret til plasma Cmax. De neuroperiferiske ændringer var karakteriseret ved minimal eller mild aksonal degeneration og blev ofte forbundet med funktionelle ændringer. De mikroskopiske og funktionelle effekter var fuldstændig reversible inden for 6 måneder efter dosering. Sikkerhedsmargenerne for neuroperifer virkning hos rotter og hunde er henholdsvis 8 og 6 gange baseret på sammenligning af Cmax-værdier ved NOAEL med en Cmax opnået ved en enkelt daglig dosis på 6 mg / kg via en 30-minutters intravenøs infusion. hos patienter med normal nyrefunktion.
Resultaterne af undersøgelserne in vitro og nogle undersøgelser in vivo designet til at belyse mekanismen for daptomycin myotoksicitet indikerer, at målet for toksicitet er plasmamembranen for spontant kontraherende differentierede muskelceller. Det er ikke blevet identificeret, hvilken specifik celleoverfladekomponent, der er det direkte mål for daptomycin. Mitokondrielle skader / tab blev også observeret; Imidlertid er denne evidens rolle og betydning for den overordnede patologi stadig ikke fastlagt. Dette bevis var ikke forbundet med en effekt på muskelsammentrækning.
I modsætning til voksne hunde syntes unge hunde at være mere følsomme over for neuroperifere læsioner end skeletmyopati. Unge hunde udviklede neuroperiferale og neurospinale læsioner ved lavere doser end dem, der er forbundet med muskuloskeletal toksicitet.
Reproduktionstoksicitetstest viste ingen tegn på effekter på fertilitet, embryoføtal eller postnatal udvikling. Daptomycin kan dog krydse placentabarrieren hos drægtige rotter (se pkt. 5.2). Udskillelsen af daptomycin i mælken hos diegivende dyr er ikke undersøgt.
Langsigtede carcinogenicitetsundersøgelser hos gnavere er ikke blevet udført. Daptomycin viste sig at være ikke-mutagent og ikke-klastogent i en række gentoksicitetstests in vivo Og in vitro.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Natriumhydroxid
06.2 Uforenelighed
Cubicin er fysisk eller kemisk uforenelig med opløsninger, der indeholder glucose. Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er nævnt i afsnit 6.6.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år
Efter rekonstituering: Kemisk -fysisk stabilitet ved brug af den rekonstituerede opløsning i hætteglasset er påvist i 12 timer ved 25 ° C og op til 48 timer ved 2 ° C - 8 ° C. Kemisk stabilitet er blevet fastslået. opløsning i infusionsposer er 12 timer ved 25 ° C eller 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C.
For 30 minutters intravenøs infusion bør den samlede opbevaringsperiode (rekonstitueret opløsning i hætteglasset og fortyndet opløsning i infusionsposen; se afsnit 6.6) ved 25 ° C ikke overstige 12 timer (eller 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C ).
Ved 2 minutters intravenøs injektion bør opbevaringsperioden for den rekonstituerede opløsning i hætteglasset (se afsnit 6.6) ikke overstige 12 timer ved 25 ° C (eller 48 timer ved 2 ° C - 8 ° C).
Men fra et mikrobiologisk synspunkt bør medicinen bruges straks.
Dette lægemiddel indeholder ikke konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler. Hvis den ikke bruges med det samme, er brugeren ansvarlig for opbevaringsperioden under brug, som som regel ikke må overstige 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C, medmindre rekonstituering / fortynding udføres under aseptisk kontrollerede og validerede forhold.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C).
Opbevaringsbetingelser efter rekonstituering og efter rekonstituering og fortynding, se afsnit 6.3.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Engangs 10 ml type I hætteglas med klart glas med gummiprop af type I og aluminiumshætte med gul plasthætte.
Fås i pakninger med 1 hætteglas eller 5 hætteglas.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Daptomycin kan administreres intravenøst som en 30 minutters infusion eller som en 2 minutters injektion (se afsnit 4.2 og 5.2). Forberedelse af infusionsopløsningen kræver yderligere fortynding som beskrevet nedenfor.
Administration af Cubicin ved intravenøs infusion i løbet af 30 minutter
En 50 mg / ml koncentration af Cubicin til infusion opnås ved at rekonstituere lyofilisatet med 7 ml natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning.
Det tager cirka 15 minutter for lyofilisatet at opløses. Den fuldt rekonstituerede medicin har et klart udseende, og der kan være nogle bobler eller skum rundt om hætteglassets kanter.
For at forberede Cubicin til intravenøs infusion skal følgende instruktioner følges: Aseptisk teknik bør anvendes under rekonstituering af lyofiliseret Cubicin.
1. Fjern polypropylenhætten for at afsløre den centrale del af gummiproppen. Træk 7 ml natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning op i en sprøjte og injicer langsomt i hætteglasset ved at indsætte nålen i midten af gummiproppen med spidsen pegende mod hætteglassets væg.
2. Ryst hætteglasset med en forsigtig vridningsbevægelse for at sikre, at produktet er fuldstændigt befugtet af væsken, og lad det hvile i 10 minutter.
3. Til sidst rystes hætteglasset med en let roterende bevægelse i et par minutter, indtil der er opnået en klar rekonstitueret opløsning. Kraftig rystning eller omrystning af hætteglasset bør undgås for at forhindre skumdannelse.
4. Inden brug skal den rekonstituerede opløsning kontrolleres omhyggeligt for at sikre, at produktet er fuldstændigt opløst og inspiceret med det blotte øje for fravær af partikler. Farven på den rekonstituerede Cubicin -opløsning kan variere fra lysegul til lysebrun.
5. Den rekonstituerede opløsning skal derefter fortyndes med natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) opløsning til intravenøs infusion (typisk volumen 50 ml).
6. Vend hætteglasset for at lade opløsningen strømme ned til proppen. Brug en ny sprøjte til at indsætte nålen i det inverterede hætteglas. Behold det inverterede hætteglas med nålespidsen i bunden af opløsningen, mens opløsningen trækkes ind i sprøjten.
Inden nålen tages ud af hætteglasset, trækkes stemplet tilbage til enden af sprøjtecylinderen for at trække hele opløsningen ud af det omvendte hætteglas.
7. Udskift nålen med en ny intravenøs infusionsnål.
8. Fjern luft, store bobler og overskydende opløsning, indtil den nødvendige dosis er opnået.
9. Den rekonstituerede og fortyndede opløsning skal derefter langsomt injiceres intravenøst i løbet af 30 minutter som beskrevet i afsnit 4.2.
Følgende midler har vist sig at være kompatible, når de tilføjes til Cubicin-holdige infusionsvæsker: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, fluconazol, levofloxacin, dopamin, heparin og lidocain.
Administration af Cubicin ved intravenøs injektion i 2 minutter
Vand bør ikke bruges til rekonstituering af Cubicin til intravenøs injektion. Cubicin bør kun rekonstitueres med 9 mg / ml (0,9%) natriumchlorid.
En 50 mg / ml koncentration af Cubicin til injektion opnås ved at rekonstituere lyofilisatet med 7 ml natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning.
Det tager cirka 15 minutter for lyofilisatet at opløses. Den fuldstændigt rekonstituerede medicin er klar i udseende og kan have nogle bobler eller skum rundt om hætteglassets kanter.
For at forberede Cubicin til intravenøs injektion skal følgende instruktioner følges: Aseptisk teknik bør anvendes under rekonstituering af lyofiliseret Cubicin.
1. Fjern polypropylenhætten for at afsløre den centrale del af gummiproppen. Træk 7 ml natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning op i en sprøjte og injicer langsomt i hætteglasset ved at indsætte nålen i midten af gummiproppen med spidsen pegende mod hætteglassets væg.
2. Ryst hætteglasset med en forsigtig vridningsbevægelse for at sikre, at produktet er fuldstændigt befugtet af væsken, og lad det hvile i 10 minutter.
3. Til sidst rystes hætteglasset med en let roterende bevægelse i et par minutter, indtil der er opnået en klar rekonstitueret opløsning. Kraftig rystning eller omrystning af hætteglasset bør undgås for at forhindre skumdannelse.
4. Inden brug skal den rekonstituerede opløsning kontrolleres omhyggeligt for at sikre, at produktet er fuldstændigt opløst og inspiceret med det blotte øje for fravær af partikler. Farven på den rekonstituerede Cubicin -opløsning kan variere fra lysegul til lysebrun.
5. Vend hætteglasset for at lade opløsningen strømme ned til proppen. Brug en ny sprøjte til at indsætte nålen i det inverterede hætteglas. Hold det inverterede hætteglas placeret nålespidsen i bunden af opløsningen, mens opløsningen trækkes ind i sprøjten. Inden nålen tages ud af hætteglasset, trækkes stemplet tilbage til enden af sprøjtecylinderen for at trække hele opløsningen fra det omvendte hætteglas.
6. Udskift nålen med en ny nål til intravenøs injektion.
7. Fjern luft, store bobler og overskydende opløsning, indtil den nødvendige dosis er opnået.
8. Den rekonstituerede opløsning skal injiceres langsomt intravenøst i løbet af 2 minutter som beskrevet i afsnit 4.2.
Cubicin hætteglas er kun til engangsbrug.
Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør lægemidlet anvendes straks (se pkt. 6.3).
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/05/328/001
037151014
EU/1/05/328/003
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 19. januar 2006
Dato for seneste fornyelse: 19. januar 2011
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
D.CCE april 2015
