Aktive ingredienser: Erlotinib
Tarceva 25 mg filmovertrukne tabletter
Tarceva 100 mg filmovertrukne tabletter
Tarceva 150 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Tarceva? Hvad er det for?
Tarceva indeholder det aktive stof erlotinib. Tarceva er en medicin, der bruges til behandling af kræft og virker ved at blokere aktiviteten af et protein kaldet epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR), som er involveret i vækst og spredning af kræftceller.
Tarceva er indiceret til voksne. Denne medicin kan blive ordineret til dig, hvis du har avanceret ikke-småcellet lungekræft. Det kan ordineres til dig som en indledende behandling eller som en behandling, hvis sygdommen stort set forbliver uændret efter den første kemoterapi, så længe kræftcellerne har specifikke EGFR -mutationer. Det kan også ordineres, hvis tidligere kemoterapi ikke har stoppet kræften . sygdom.
Denne medicin kan også blive ordineret til dig i kombination med en anden behandling kaldet gemcitabin, hvis du har metastatisk kræft i bugspytkirtlen.
Kontraindikationer Når Tarceva ikke bør bruges
Tag ikke Tarceva
- hvis du er allergisk over for erlotinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Tarceva
Advarsler og forholdsregler:
- hvis du tager anden medicin, der kan øge eller reducere mængden af erlotinib i dit blod eller påvirke dets effektivitet (f.eks. antifungale midler såsom ketoconazol, proteasehæmmere, erythromycin, clarithromycin, phenytoin, carbamazepin, barbiturater, rifampicin, ciprofloxacin, omeprazol, ranitidin, perikon eller proteasomhæmmere), spørg din læge. I nogle tilfælde kan disse lægemidler reducere effektiviteten eller øge bivirkningerne af Tarceva, og i så fald skal din læge muligvis justere din behandling.Lægen kan sørge for, at du ikke tager disse lægemidler, mens du behandles med Tarceva.
- hvis du tager antikoagulantia (medicin, der hjælper med at forhindre trombose eller blodpropper, f.eks. warfarin), kan Tarceva øge tilbøjeligheden til at bløde. Tal med din læge, som skal overvåge dig ved regelmæssigt at ordinere nogle blodprøver.
- hvis du tager statiner (medicin til at sænke kolesterol i blodet), kan Tarceva øge risikoen for statinrelaterede muskelproblemer, hvilket i sjældne tilfælde kan føre til alvorlig muskelnedbrydning (rabdomyolyse), der kan resultere i nyreskade. Tal med din læge.
- Hvis du bruger kontaktlinser og / eller nogensinde har haft øjenproblemer såsom alvorlige tørre øjne, betændelse i øjets forside (hornhinde) eller sår, der har involveret øjets forside, skal du tale med din læge. Se også i "Anden medicin og Tarceva".
Du skal informere din læge:
- hvis du har "pludselige vejrtrækningsbesvær i forbindelse med hoste eller feber, da din læge muligvis skal ordinere anden medicin og stoppe med at tage Tarceva;
- hvis du har diarré, da din læge muligvis skal ordinere antidiarrhealer (f.eks. loperamid)
- straks, hvis du har alvorlig eller vedvarende diarré, kvalme, appetitløshed eller opkastning, da din læge muligvis skal stoppe din Tarceva -behandling, og du har brug for behandling på hospitalet.
- hvis du har alvorlige mavesmerter, alvorlige hudreaktioner såsom blærer eller skrælning.Din læge kan finde det nødvendigt at afbryde eller stoppe behandlingen.
- hvis du udvikler akut rød eller forværret øjenrødhed ledsaget af smerter, øget tåreflåd, sløret syn og / eller lysfølsomhed, skal du straks tale med din læge eller sygeplejerske, da du muligvis har brug for hurtig behandling (se Mulige bivirkninger).
- hvis du også tager statin og oplever uforklarlige muskelsmerter, ømhed, svaghed eller kramper. Lægen kan finde det nødvendigt at afbryde eller afbryde behandlingen.
Se også afsnit 4 "Mulige bivirkninger".
Sygdomme i lever og nyrer
Det vides ikke, om virkningerne af Tarceva ændres, hvis leveren eller nyrerne ikke fungerer normalt. Hvis du har alvorlig lever- eller nyresygdom, anbefales behandling med denne medicin ikke.
Glucuronation lidelse såsom Gilberts syndrom
Hvis du har en glukuronideringsforstyrrelse, såsom Gilberts syndrom, skal din læge behandle dig med forsigtighed.
Røg
Hvis du tager Tarceva, skal du stoppe med at ryge, da rygning kan reducere mængden af medicin i dit blod.
Børn og unge
Tarceva er ikke undersøgt hos patienter under 18 år. Behandling med denne medicin anbefales ikke til børn og unge.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Tarceva
Brug af anden medicin sammen med Tarceva
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Tarceva sammen med mad og drikke
Tag ikke Tarceva sammen med mad. Se også afsnit 3 "Sådan skal du tage Tarceva"
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Undgå at blive gravid, mens du er i Tarceva -terapi. Hvis du tror, at du kan være gravid, skal du bruge passende prævention under behandlingen og i mindst 2 uger efter at du har taget den sidste tablet. Hvis du bliver gravid, mens du tager Tarceva, skal du straks fortælle det til din læge, hvem der vil beslutte, om behandlingen skal fortsætte. fodre mens du tager Tarceva. Hvis du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlægger at blive gravid, eller hvis du ammer, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af de mulige virkninger af Tarceva på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner, men behandling er meget usandsynligt.
Overfølsomhed
Tarceva indeholder et sukker kaldet lactosemonohydrat. Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager Tarceva.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Tarceva: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Tabletten skal tages mindst en time før eller to timer efter mad.
Den sædvanlige dosis er en Tarceva 150 mg tablet om dagen, hvis du har ikke-småcellet lungekræft. Den sædvanlige dosis er en Tarceva 100 mg tablet om dagen, hvis du har metastatisk kræft i bugspytkirtlen. Tarceva gives i kombination med gemcitabin.
Din læge kan ændre dosis med 50 mg ad gangen. For de forskellige doseringsregimer er Tarceva tilgængelig i styrker på 25 mg, 100 mg eller 150 mg.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Tarceva
Hvis du har taget for meget Tarceva
Kontakt straks din læge eller apotek. Det kan være, at bivirkningerne bliver værre, og din læge får dig til at stoppe med at tage det.
Hvis du har glemt at tage Tarceva
Hvis du savner en eller flere doser Tarceva, skal du kontakte din læge eller apotek så hurtigt som muligt. Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis.
Hvis du holder op med at tage Tarceva
Det er vigtigt at fortsætte med at tage Tarceva hver dag, så længe din læge foreskriver det.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Tarceva
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Hvis du oplever nogen af de bivirkninger, der er angivet nedenfor, bedes du kontakte din læge så hurtigt som muligt. I nogle tilfælde skal lægen muligvis reducere dosis af Tarceva eller stoppe behandlingen.
- Diarré og opkastning (meget almindelig, kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter). Vedvarende og alvorlig diarré kan føre til nedsat kalium i blodet og nyresvigt, især hvis du samtidig behandles med andre kemoterapimedicin. I tilfælde af mere alvorlig eller vedvarende diarré skal du straks kontakte din læge, som kan beslutte at behandle dig på hospitalet.
- Øjenirritation på grund af konjunktivitis / keratokonjunktivitis (meget almindelig, kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter) og keratitis (almindelig, kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter).
- En form for lungebetændelse kaldet interstitiel lungesygdom (ualmindeligt hos europæiske patienter, almindelig hos japanske patienter: kan ramme op til 1 ud af 100 patienter i Europa og op til 1 ud af 10 i Japan). Denne sygdom kan også knyttes til den naturlige udvikling af din medicinske tilstand og kan i nogle tilfælde være dødelig.Hvis du oplever symptomer som "pludselig vejrtrækningsbesvær forbundet med hoste eller feber, skal du straks kontakte din læge, da du kan have denne sygdom. Din læge kan beslutte at stoppe Tarceva -behandlingen permanent."
- Der er observeret tilfælde af gastrointestinal perforering (ikke almindelig, kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter). Fortæl det til din læge, hvis du oplever alvorlige smerter i maven. Fortæl det også til din læge, hvis du nogensinde har haft mavesår eller divertikulær sygdom, da dette kan øge risikoen for perforering.
- I sjældne tilfælde er der konstateret leversvigt (sjælden, kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 patienter). Hvis dine blodprøver indikerer alvorlige ændringer i leverfunktionen, kan din læge beslutte at afbryde behandlingen.
Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter):
- Hududslæt, der kan udvikle sig eller forværres i soludsatte områder. Hvis du udsættes for solen, kan det være tilrådeligt at bruge beskyttelsesbeklædning og / eller solcreme (f.eks. Baseret på mineralske stoffer)
- Infektion
- Tab af appetit, vægttab
- Depression
- Hovedpine, ændringer i hudfornemmelse eller følelsesløshed i ekstremiteterne
- Åndedrætsbesvær, hoste
- Kvalme
- Irritation i munden
- Mavesmerter, fordøjelsesbesvær og luft i maven
- Ændringer i blodprøver relateret til leverfunktion
- Kløende, tør hud og hårtab
- Træthed, feber, kuldegysninger
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):
- Næseblod
- Blødning fra maven eller tarmen
- Inflammatoriske reaktioner omkring neglene
- Hårfollikelinfektion
- Acne
- Splittet hud (hudsprækker)
- Nedsat nyrefunktion (når den gives uden for de godkendte indikationer i kombination med kemoterapi)
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
- ændringer af øjenvipper
- overdreven hår på ansigt og krop med en mandlig mønsterfordeling
- ændringer af øjenbrynene
- skøre og skrællende negle
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 patienter):
- rødme eller smerter i håndflader eller fodsåler (palmar-plantar erythrodysæstesi syndrom)
Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter)
- Tilfælde af hornhinde sårdannelse eller perforering
- Alvorlige hudreaktioner såsom blærer eller afskalning (tegn på Stevens-Johnsons syndrom)
- Betændelse i den farvede del af øjet
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på blisteren og kartonen efter EXP / EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Sammensætning og farmaceutisk form
Tarceva indeholder:
- Det aktive stof i Tarceva er erlotinib. Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg, 100 mg eller 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid) afhængigt af styrken.
- Øvrige indholdsstoffer er: Tabletkerne: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycolat type A, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat (se også afsnit 2 for lactosemonohydrat). Tabletovertræk: hypromellose, hydroxypropylcellulose, titandioxid, macrogol.
Hvordan Tarceva ser ud og pakningens indhold:
Tarceva 25mg leveres som en hvid til gullig, rund filmovertrukket tablet med "T 25" indgraveret på den ene side og fås i pakninger med 30 tabletter.
Tarceva 100 mg leveres som en hvid til gullig, rund filmovertrukket tablet med "T 100" indgraveret på den ene side og fås i pakninger med 30 tabletter.
Tarceva 150 mg leveres som en hvid til gullig, rund filmovertrukket tablet med "T 150" indgraveret på den ene side og fås i pakninger med 30 tabletter.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
TARCEVA 150 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).
Hjælpestoffer med kendt virkning: Hver filmovertrukket tablet indeholder 103,82 mg lactosemonohydrat.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet.
Hvide til gullige, runde, bikonvekse tabletter, præget med "T 150" på den ene side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Ikke-småcellet lungekræft ( Ikke-småcellet lungekræft , NSCLC):
Tarceva er indiceret til førstelinjebehandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med aktiverende EGFR-mutationer.
Tarceva er også angivet som en switch-vedligeholdelsesbehandling hos patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med aktiverende EGFR-mutationer og stabil sygdom efter førstelinjekemoterapi.
Tarceva er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter svigt i mindst et tidligere kemoterapiregime.
Ved ordination af Tarceva skal faktorer i forbindelse med øget overlevelse overvejes.
Behandlingen viste ikke overlevelsesfordele eller andre klinisk relevante effekter hos patienter med Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) -IHC negative tumorer (se pkt. 5.1).
Kræft i bugspytkirtlen:
Tarceva i kombination med gemcitabin er indiceret til behandling af patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen.
Ved ordination af Tarceva skal faktorer i forbindelse med øget overlevelse overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).
Der er ikke påvist nogen overlevelsesfordel for patienter med lokalt fremskreden sygdom.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Behandling med Tarceva bør overvåges af en læge med erfaring i brug af antineoplastiske behandlinger.
Patienter med ikke-småcellet lungekræft:
EGFR-mutationstest bør udføres, inden Tarceva-behandling påbegyndes hos kemo-naive patienter med avanceret eller metastatisk NSCLC.
Den anbefalede daglige dosis Tarceva er 150 mg taget mindst en time før eller to timer efter mad.
Patienter med kræft i bugspytkirtlen:
Den anbefalede daglige dosis Tarceva er 100 mg, der skal tages mindst en time før eller to timer efter mad i kombination med gemcitabin (se produktresuméet for gemcitabin ved indikation af kræft i bugspytkirtlen).
Hos patienter, der ikke udvikler hududslæt i de første 4-8 uger af behandlingen, bør det revurderes, om behandlingen med Tarceva skal fortsættes (se pkt.5.1).
Hvis dosis skal ændres, skal den reduceres med 50 mg hver gang (se pkt. 4.4).
Tarceva fås i styrker på 25 mg, 100 mg og 150 mg.
Samtidig brug af CYP3A4 -substrater og modulatorer kan kræve en ændring af doseringen (se afsnit 4.5).
Patienter med leverinsufficiens: Elimination af erlotinib sker gennem levermetabolisme og galdeudskillelse. Selvom eksponeringen for erlotinib var ens hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 7-9) og hos patienter med tilstrækkelig leverfunktion, skal der udvises forsigtighed ved administration af Tarceva til patienter med nedsat leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige bivirkninger, skal en dosis reduktion eller afbrydelse af Tarceva -behandling bør overvejes. Sikkerhed og effekt af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion (ASAT / SGOT og ALAT / SGPT> 5 x ULN). Tarceva anbefales ikke til brug hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).
Patienter med nyreinsufficiens: Sikkerhed og effekt af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens (serumkreatinin> 1,5 gange den øvre normalgrænse) Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at ændre dosering hos patienter med let eller moderat nyreinsufficiens ( se afsnit 5.2) Anvendelse af Tarceva til patienter med alvorlig nyreinsufficiens anbefales ikke.
Pædiatrisk population: Sikkerhed og effekt af erlotinib til patienter under 18 år er ikke fastslået. Anvendelse af Tarceva til pædiatriske patienter anbefales ikke.
Rygere: Cigaretrygning har vist sig at reducere erlotinib-eksponeringen med 50-60%. Den maksimalt tolererede dosis Tarceva hos NSCLC-patienter, der ryger cigaretter, var 300 mg. Langtidseffekt og sikkerhed højere end den anbefalede initialdosis er ikke blevet bestemt hos patienter der fortsat ryger (se afsnit 4.5 og 5.2). Derfor bør rygere rådes til at stoppe med at ryge, fordi plasmakoncentrationer af erlotinib hos rygere er lavere end hos ikke-rygere.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Vurdering af EGFR -mutationsstatus:
For at vurdere en patients EGFR-mutationsstatus er det vigtigt, at en velvalideret og robust metode vælges for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.
Rygere
Rygere bør rådes til at stoppe med at ryge, fordi plasmakoncentrationer af erlotinib er lavere hos rygere end hos ikke-rygere. Reduktionsgraden kan være klinisk signifikant (se pkt. 4.5).
Pulmonal interstitiel sygdom (ILD)
Ualmindeligt er der rapporteret tilfælde af ILD-lignende hændelser, undertiden dødelige, hos patienter, der tager Tarceva til behandling af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), kræft i bugspytkirtlen eller andre fremskredne solide tumorer. I det centrale studie BR.21 i NSCLC var forekomsten af ILD (0,8%) identisk i placebogruppen og i Tarceva-gruppen. I bugspytkirtelkræftstudiet i forbindelse med gemcitabin var forekomsten af ILD-lignende hændelser 2,5 % i Tarceva- og gemcitabin -gruppen sammenlignet med 0,4% i placebo- og gemcitabin -gruppen. Den samlede forekomst hos Tarceva-behandlede patienter i alle undersøgelser (inklusive ukontrolleret og dem med samtidig kemoterapi) er cirka 0,6% sammenlignet med 0,2% hos placebobehandlede patienter. Blandt de rapporterede diagnoser hos patienter, der mistænkes for at have ILD-lignende hændelser, er dukket op lungebetændelse, strålingspneumoni, overfølsomhedspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, pulmonal interstitiel sygdom, bronchiolitis obliterans, lungefibrose, akut respiratorisk nødsyndrom, alveolitis og "lungeinfiltration. Symptomerne dukkede op inden for få dage til flere måneder efter initiering af Tarceva-behandling. Forvirrende eller samtidige faktorer såsom samtidig eller tidligere kemoterapi, tidligere strålebehandling, allerede eksisterende parenkymal lungesygdom, metastaser eller lungeinfektioner En højere forekomst af ILD (ca. 5% med en dødelighed på 1,5%) blev observeret blandt befolkningen af japansk oprindelse.
Hos patienter med akutte nye og / eller progressive uforklarlige lungesymptomer som dyspnø, hoste og feber, bør Tarceva seponeres i afventning af diagnostisk evaluering. Patienter behandlet samtidigt med erlotinib og gemcitabin bør overvåges nøje for muligheden for at udvikle ILD-lignende toksicitet. Hvis ILD er diagnosticeret, skal Tarceva seponeres og passende behandling påbegyndes efter behov (se pkt.4.8).
Diarré, dehydrering, elektrolytubalance og nyresvigt
Ca. 50% af patienterne behandlet med Tarceva oplevede diarré (herunder meget sjældne tilfælde med dødelig udgang); moderat eller svær diarré bør behandles, for eksempel med loperamid. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at reducere dosis. I kliniske undersøgelser blev doserne reduceret med 50 mg ad gangen. Dosisreduktioner på 25 mg ad gangen er ikke undersøgt. I tilfælde af alvorlig eller vedvarende diarré, kvalme, anoreksi eller opkastning i forbindelse med dehydrering, bør administration af Tarceva afbrydes, og der skal træffes passende foranstaltninger til behandling af dehydrering (se pkt. 4.8). Sjældne tilfælde af hypokaliæmi og nyresvigt (inklusive dødelige tilfælde) er blevet rapporteret. Nogle tilfælde var sekundære til alvorlig dehydrering forårsaget af diarré, opkastning og / eller anoreksi, mens andre skyldtes samtidig kemoterapi. I tilfælde af mere alvorlig eller vedvarende diarré eller fører til dehydrering, især i grupper af patienter med skærpende risikofaktorer (især i forbindelse med kemoterapibehandling og anden medicin, symptomer eller sygdomme eller andre disponerende tilstande, herunder fremskreden alder) bør Tarceva administreres seponeres, og der træffes passende foranstaltninger til intensiv intravenøs rehydrering af patienten. Derudover bør nyrefunktion og serumelektrolytter, herunder kalium, overvåges hos patienter med risiko for dehydrering.
Hepatitis, leversvigt
Sjældne tilfælde af leversvigt (inklusive dødelige tilfælde) er blevet rapporteret under behandling med Tarceva. Eksisterende leversygdom eller samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler blev betragtet som forvirrende faktorer. Hos sådanne patienter bør en periodisk undersøgelse af leverfunktionen derfor overvejes. Tarceva -administration bør seponeres, hvis abnormiteter i leverfunktionen er alvorlige (se pkt. 4.8). Brug af Tarceva anbefales ikke til patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.
Gastrointestinal perforering
Patienter, der tager Tarceva, har en øget risiko for at udvikle gastrointestinal perforering, hvilket ses sjældent (herunder nogle dødelige tilfælde). Risikoen er højere hos patienter, der tager samtidige antiangiogene midler, kortikosteroider, NSAID'er og / eller taxanbaseret kemoterapi, eller som tidligere har haft mavesår eller divertikulær sygdom. Behandling med Tarceva bør seponeres permanent hos patienter, der udvikler gastrointestinal perforering (se pkt. 4.8).
Bulløs, eksfolierende hudlidelser
Bulløse, vesikulære og eksfoliative hudsygdomme er blevet rapporteret, herunder meget sjældne tilfælde, der tyder på Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse, som i nogle tilfælde var dødelig (se pkt. 4.8). Behandlingen med Tarceva bør afbrydes eller afbrydes, hvis patienten udvikler alvorlige bulløse, vesikulære eller eksfolierende lidelser. Patienter med bullous og eksfolierende hudforandringer bør evalueres for hudinfektioner og behandles i henhold til lokale retningslinjer.
Okulære patologier
Patienter, der viser tegn eller symptomer, der tyder på keratitis, såsom akut øjenbetændelse eller forværring af øjet, lakrimation, fotofobi, sløret syn, øjensmerter og / eller røde øjne, skal omgående henvises til en øjenlæge. Hvis en diagnose af ulcerøs keratitis bekræftes, skal behandlingen med Tarceva afbrydes eller afbrydes. Hvis keratitis diagnosticeres, bør fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje. Tarceva bør bruges med forsigtighed til patienter med keratitis, ulcerøs keratitis eller alvorlige tørre øjne. Anvendelse af kontaktlinser er også en risikofaktor for keratitis og sårdannelse. Meget sjældne tilfælde af hornhindeperforering eller sårdannelse er blevet rapporteret under brug af Tarceva (se pkt.4.8).
Interaktioner med anden medicin
Potentielle CYP3A4 -inducere kan reducere effektiviteten af erlotinib, mens potente CYP3A4 -hæmmere kan føre til øget toksicitet. Samtidig behandling med denne type stof bør undgås (se pkt. 4.5).
Andre former for interaktion
Erlotinib er kendetegnet ved et fald i opløselighed ved pH -værdier over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre mave -tarmkanal (GI), såsom protonpumpehæmmere, H2 -antagonister og antacida, kan påvirke erlotinibs opløselighed og derfor dets biotilgængelighed. Forøgelse af Tarceva -dosis, når den gives samtidig med disse lægemidler, kompenserer muligvis ikke for reduktionen i eksponeringen. Kombinationen af erlotinib med protonpumpehæmmere bør undgås. Virkningerne af samtidig administration af erlotinib med H2 -antagonister og antacida er ukendte, men det er sandsynligt, at der er en reduceret biotilgængelighed. Samtidig administration af disse bør derfor undgås. Kombinationer (se Hvis antacida anses for nødvendig under Tarceva -behandlingen, skal de tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige dosis Tarceva.
Tabletterne indeholder lactose og bør ikke administreres til patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsundersøgelser er kun blevet udført hos voksne.
Erlotinib og andre CYP -substrater
Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukuronidering in vitro af UGT1A1.
På grund af den meget reducerede ekspression af CYP1A1 i humane væv er den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 ukendt.
Da erlotinib blev administreret samtidigt med ciprofloxacin, en moderat CYP1A2-hæmmer, blev erlotinib-eksponeringen [AUC] signifikant forøget med 39%, mens der ikke blev observeret nogen statistisk signifikant ændring i Cmax. Eksponering for den aktive metabolit steg ca. 60% og 48% for Henholdsvis AUC og Cmax. Den kliniske relevans af denne stigning er ikke fastslået. Der skal udvises forsigtighed ved administration af ciprofloxacin eller potente CYP1A2 -hæmmere (f.eks. Fluvoxamin) i kombination med erlotinib Hvis der observeres bivirkninger relateret til erlotinib, skal dosis af erlotinib observeres kan reduceres.
Forbehandling eller samtidig administration af Tarceva ændrede ikke clearance af CYP3A4 prototypiske substrater, såsom midazolam og erythromycin, men syntes at reducere den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24%. I et andet klinisk studie ændrede erlotinib ikke farmakokinetikken af det samtidigt administrerede paclitaxelsubstrat af CYP3A4 / 2C8. Derfor er det usandsynligt, at der er betydelige interaktioner med clearance af andre CYP3A4 -substrater.
Inhibering af glucuronidering kan forårsage interaktioner med lægemidler, der er substrater for UGT1A1, og som udelukkende fjernes via denne vej. Patienter med reducerede niveauer af UGT1A1 -ekspression eller med genetiske ændringer i glucuronidering (f.eks. Gilberts sygdom) kan have øgede serumbilirubinkoncentrationer og bør behandles med forsigtighed.
Hos mennesker metaboliseres erlotinib i leveren af hepatiske cytokromer, hovedsageligt af CYP3A4 og i mindre grad af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme, medieret af CYP3A4 i tarmen, CYP1A1 i lungen og CYP1B1 i tumorvæv, giver også et potentielt bidrag til metabolisk clearance af erlotinib. Der er mulige interaktioner med de aktive ingredienser, der metaboliseres af disse enzymer, eller som virker på dem som inhibitorer eller inducere.
Potentielle hæmmere af CYP3A4 -aktivitet reducerer metabolismen af erlotinib og øger plasmakoncentrationerne af erlotinib.I et klinisk studie resulterede samtidig brug af erlotinib og ketoconazol (200 mg oralt to gange dagligt i 5 dage), en kraftig CYP3A4 -hæmmer, i en stigning i erlotinib -eksponering (86% af AUC og 69% af Cmax). Derfor bør der udvises forsigtighed ved administration af erlotinib i kombination med en potent CYP3A4 -hæmmer, såsom azol -antifungale midler (f.eks. Ketoconazol, itraconazol, voriconazol), proteasehæmmere, erythromycin eller clarithromycin. Dosis erlotinib, især i tilfælde af toksicitet.
Potentielle inducere af CYP3A4 -aktivitet øger metabolismen af erlotinib og reducerer plasmakoncentrationer af erlotinib markant.I et klinisk studie resulterede den samtidige anvendelse af erlotinib og rifampicin (600 mg / dag oralt i 7 dage), en kraftig inducer af CYP3A4, i en 69% reduktion i median erlotinib AUC. Samtidig administration af rifampicin og en enkelt dosis på 450 mg Tarceva resulterede i en gennemsnitlig erlotinib-eksponering (AUC) på 57,5% sammenlignet med den, der kan opnås efter administration af en enkelt 150 mg Tarceva-dosis i fravær af behandling med rifampicin. Samtidig administration af Tarceva med inducere af CYP3A4 bør derfor undgås. For patienter, der har brug for samtidig behandling med Tarceva og en potent CYP3A4 -inducer, såsom rifampicin, bør en dosisforøgelse til 300 mg overvejes, mens deres sikkerhed (herunder nyre- og leverfunktion og serumelektrolytter) overvåges nøje og, hvis de tolereres godt for mere end 2 uger, kan en yderligere dosisforøgelse til 450 mg med tæt sikkerhedsovervågning overvejes. En reduktion i eksponeringen kan også forekomme med andre inducere, såsom phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller perikon (Hypericum perforatum). Der skal udvises forsigtighed, når disse aktive stoffer kombineres med erlotinib. Når det er muligt, bør alternative behandlinger uden potent induktiv CYP3A4 -aktivitet overvejes.
Erlotinib og coumarin-afledte antikoagulantia
Tilfælde af interaktioner med kumarin-afledte antikoagulantia, herunder warfarin, hvilket resulterer i øget INR (International Normalized Ratio) og blødningshændelser, som i nogle tilfælde var dødelige, er blevet rapporteret hos patienter, der modtager Tarceva. Tager comarin-afledte antikoagulantia bør overvåges regelmæssigt for eventuelle ændringer i protrombintid eller INR.
Erlotinib og statiner
Kombinationen af Tarceva og en statin kan øge risikoen for statininduceret myopati, herunder rabdomyolyse, som sjældent er blevet observeret.
Erlotinib og rygere
Resultaterne af et farmakokinetisk interaktionsstudie viste en signifikant reduktion på 2,8 efter administration af Tarceva; 1,5 og 9 gange henholdsvis AUCinf, Cmax og 24-timers plasmakoncentration hos rygere sammenlignet med ikke-rygere (se afsnit 5.2). Derfor bør patienter, der stadig ryger, tilskyndes til at stoppe med at ryge hurtigst muligt. initiering af Tarceva -behandling, ellers reduceres plasmakoncentrationerne af erlotinib. Den kliniske effekt af reduceret eksponering er ikke endeligt fastslået, men den kan være klinisk signifikant.
Erlotinib og P-glycoprotein-hæmmere
Erlotinib er et substrat for P-glycoprotein, bæreren af den aktive ingrediens. Samtidig administration af P-glycoproteinhæmmere, f.eks. Cyclosporin og verapamil, kan føre til ændret fordeling og / eller eliminering af erlotinib. Konsekvenserne af denne interaktion for for eksempel CNS -toksicitet er ikke fastslået. Man bør gå med forsigtighed i sådanne situationer.
Erlotinib og medicin, der ændrer pH
Erlotinib er kendetegnet ved et fald i opløselighed ved pH -værdier over 5.Lægemidler, der ændrer pH i det øvre mave -tarmkanal (GI), kan ændre erlotinibs opløselighed og dermed dets biotilgængelighed. Samtidig administration af erlotinib og omeprazol, en protonpumpehæmmer (PPI), nedsatte erlotinibs eksponering [AUC] og maksimal koncentration [Cmax] med henholdsvis 46% og 61%. Der blev ikke påvist nogen ændring af Tmax eller halveringstid. Samtidig administration af Tarceva med 300 mg ranitidin, en H2 -receptorantagonist, reducerede erlotinib -eksponering [AUC] og spidskoncentrationer [Cmax] med henholdsvis 33% og 54%. Forøgelse af Tarceva -dosis, når den administreres samtidig med disse lægemidler, kompenserer muligvis ikke Når Tarceva blev administreret forskudt, 2 timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin -bud, faldt eksponeringen for erlotinib [AUC] og topkoncentrationer [Cmax] med henholdsvis kun 15% og 17% . Virkningen af antacida på absorptionen af erlotinib er ikke undersøgt, men absorptionen kan forringes, hvilket kan resultere i lavere plasmaniveauer. Sammenfattende bør kombinationen af erlotinib med protonpumpehæmmere undgås. Hvis antacida anses for nødvendig under Tarceva -behandlingen, skal de tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige dosis Tarceva. Hvis ranitidin overvejes, skal de administreres de to lægemidler forskudt: Tarceva skal tages kl. mindst 2 timer før eller 10 timer efter administration af ranitidin.
Erlotinib og Gemcitabine
I et fase Ib -studie blev der ikke observeret nogen signifikant effekt af gemcitabin på erlotinibs farmakokinetik, og heller ikke nogen signifikant effekt af erlotinib på gemcitabinets farmakokinetik.
Erlotinib og Carboplatin / Paclitaxel
Erlotinib øger platinkoncentrationerne. I et klinisk studie resulterede samtidig brug af erlotinib med carboplatin og paclitaxel i en stigning i total platin AUC0-48 på 10,6%. Selvom denne stigning er statistisk signifikant, betragtes størrelsen af denne forskel ikke som klinisk relevant.I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der fører til øget eksponering for carboplatin, såsom nyresvigt. Der er ikke observeret nogen effekter. Af carboplatin eller paclitaxel om erlotinibs farmakokinetik.
Erlotinib og Capecitabine
Capecitabin kan øge erlotinibkoncentrationerne. Da erlotinib blev administreret samtidigt med capecitabin, var der en statistisk signifikant stigning i erlotinibs AUC og en mindre stigning i Cmax sammenlignet med værdier observeret i en anden undersøgelse, hvor erlotinib blev administreret alene. Der er ingen signifikante virkninger af erlotinib på farmakokinetikken af capecitabin.
Erlotinib og proteasomhæmmere
I forhold til virkningsmekanismen kan proteasomhæmmere inklusive bortezomib påvirke aktiviteten af EGFR -hæmmere inklusive erlotinib. Denne indflydelse understøttes af en begrænset tilgængelighed af kliniske og prækliniske data, der fremhæver nedbrydningen af EGFR via proteasomet.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er ikke tilstrækkelige data om brugen af erlotinib til gravide Dyrestudier har ikke vist teratogenicitet eller unormale fødsler, men en negativ effekt på drægtigheden kan ikke udelukkes, da undersøgelser på rotter og kaniner har vist en øget embryo / føtal dødelighed (se afsnit 5.3) Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder bør rådes til at undgå graviditet, mens de behandles med Tarceva. Passende præventionsmetoder bør anvendes under behandlingen og i mindst 2 uger efter behandlingens afslutning. Hos gravide bør behandlingen kun fortsættes i tilfælde, hvor den potentielle fordel for moderen opvejer risikoen for fosteret.
Fodringstid
Det vides ikke, om erlotinib udskilles i modermælk. På grund af den potentielle skade på den nyfødte bør mødre rådes til ikke at amme under behandling med Tarceva.
Fertilitet
Dyrestudier har ikke vist nedsat fertilitet. En negativ effekt på fertiliteten kan imidlertid ikke udelukkes, da dyreforsøg har vist virkninger på reproduktive parametre (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af evnen til at føre bil og betjene maskiner, men erlotinib er ikke forbundet med nedsatte mentale evner.
04.8 Bivirkninger
Ikke-småcellet lungekræft (Tarceva givet alene):
I en randomiseret dobbeltblind undersøgelse (BR.21; Tarceva givet som andenlinjeterapi) var de mest almindeligt rapporterede bivirkninger udslæt (75%) og diarré (54%), i de fleste tilfælde af intensitet lig grad 1 /2 og håndterbar uden indgriben. Grad 3/4 udslæt og diarré forekom hos henholdsvis 9% og 6% af patienterne behandlet med Tarceva, og begge resulterede i afbrydelse af undersøgelsen for 1% af patienterne. Dosering hos henholdsvis 6% og 1% af patienterne. I undersøgelse BR.21 var mediantiden til udslæt 8 dage, og mediantiden til diarré var 12 dage.
Generelt viser udslæt sig som et "mildt til moderat erytematøst og papulært pustulært udbrud, som kan opstå eller forværres i områder udsat for solen. For patienter, der udsætter sig selv for solen, kan det være tilrådeligt at bruge beskyttelsesbeklædning" og / eller solcremer (f.eks. baseret på mineralske stoffer).
Tabel 1 opsummerer, efter NCI-CTC-kvalitet (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), de bivirkninger, der forekom med større hyppighed (≥3%) blandt patienter behandlet med Tarceva sammenlignet med placebogruppen i det centrale studie BR.21 og i mindst 10% af patienterne i Tarceva -gruppen.
Følgende udtryk bruges til at klassificere uønskede virkninger efter hyppighed: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,
Inden for hver frekvensgruppe præsenteres bivirkninger efter faldende sværhedsgrad.
Tabel 1: Meget almindelige bivirkninger i undersøgelse BR.21
* Alvorlige infektioner, med eller uden neutropeni, herunder lungebetændelse, sepsis og cellulitis.
** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyresvigt.
*** Udslættet omfattede tilfælde af acneiform dermatitis.
I 2 andre randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede fase III-undersøgelser BO18192, (SATURN) og BO25460 (IUNO); Tarceva blev givet som vedligeholdelsesbehandling efter førstelinjens kemoterapi. Disse undersøgelser blev udført hos i alt 1532 patienter med fremskreden, tilbagefald eller metastatisk NSCLC efter standard førstelinjes platinbaseret kemoterapi, ingen nye sikkerhedsrapporter blev identificeret.
De hyppigst observerede bivirkninger hos Tarceva-behandlede patienter i undersøgelser BO18192 og BO25460 var udslæt og diarré (se tabel 2). Der blev ikke observeret grad 4 -udslæt eller diarré i begge undersøgelser. Udslæt og diarré bevirkede, at Tarceva blev afbrudt i henholdsvis 1% og 1%
Tabel 2: Hyppigste bivirkninger i undersøgelser BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)
* Sikkerhedsvurderingsgruppe
I et åbent fase III-studie, ML 20650 hos 154 patienter, blev Tarceva's sikkerhed for førstelinjebehandling af patienter med NSCLC- og EGFR-aktiverende mutationer evalueret hos 75 patienter; ingen nye relaterede rapporter blev identificeret. Sikkerhed hos disse patienter.
De hyppigst observerede bivirkninger hos Tarceva-behandlede patienter i ML 20650 var udslæt og diarré (enhver grad, henholdsvis 80% og 57%), for det meste grad 1/2 intensitet og håndterbar. Uden at intervenere.Grad 3 udslæt og diarré forekom hos henholdsvis 9% og 4% af patienterne. Der blev ikke observeret tilfælde af udslæt eller diarré i klasse 4. Udslæt og diarré forårsagede begge, at Tarceva seponerede hos 1% af patienterne. Dosisændringer (afbrydelser eller reduktioner) på grund af udslæt og diarré var nødvendige. Henholdsvis hos 11% og 7% af patienterne.
Kræft i bugspytkirtlen (Tarceva administreret samtidigt med gemcitabin):
De mest almindelige bivirkninger i det centrale studie PA.3 hos kræft i bugspytkirtelkræftpatienter behandlet med Tarceva 100 mg og gemcitabin var træthed, udslæt og diarré. I Tarceva plus gemcitabin -armen blev udslæt og grad 3/4 diarré hver rapporteret hos 5% af patienterne. Mediantiden til udslæt og diarré begyndte var henholdsvis 10 dage og 15 dage. Dage. Udslæt og diarré resulterede hver i dosisreduktion hos 2% af patienterne og resulterede i afbrydelse af undersøgelsen hos op til 1% af patienterne, der fik Tarceva plus gemcitabin.
I det centrale studie PA.3, bivirkninger, der forekom hyppigere (≥3%) hos patienter behandlet med Tarceva 100 mg plus gemcitabin end i placebo plus gemcitabin -gruppen og hos mindst 10% af patienterne i Tarceva -gruppen 100 mg plus gemcitabin er opsummeret i tabel 3 baseret på National Cancer Institute's Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Følgende udtryk bruges til at klassificere uønskede virkninger efter hyppighed: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,
Inden for hver frekvensgruppe præsenteres bivirkninger efter faldende sværhedsgrad.
Tabel 3: Meget almindelige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg kohorte)
* Alvorlige infektioner, med eller uden neutropeni, herunder lungebetændelse, sepsis og cellulitis.
** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyresvigt.
*** Udslættet omfattede tilfælde af acneiform dermatitis.
Andre bemærkninger:
Sikkerhedsvurderingen af Tarceva er baseret på data fra mere end 1500 patienter behandlet med mindst en 150 mg dosis Tarceva alene og mere end 300 patienter behandlet med Tarceva 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.
Følgende bivirkninger er blevet observeret hos patienter behandlet med Tarceva monoterapi og hos patienter behandlet med Tarceva samtidigt med kemoterapi.
Meget almindelige bivirkninger fra undersøgelser BR 21 og PA 3 er rapporteret i tabel 1 og 3, andre bivirkninger inklusive dem fra andre undersøgelser er opsummeret i tabel 4.
Inden for hver frekvensgruppe præsenteres bivirkninger efter faldende sværhedsgrad.
Tabel 4: Bivirkninger efter frekvenskategori
1 I studie PA.3.
2 Herunder øjenvipper, der vokser indeni, overdreven vækst og fortykkelse af øjenvipper.
3 Inklusive dødelige tilfælde hos patienter, der tager Tarceva til behandling af NSCLC eller andre fremskredne solide tumorer (se pkt. 4.4). En højere forekomst blev observeret hos patienter af japansk afstamning.
4 I kliniske undersøgelser har nogle tilfælde været forbundet med samtidig administration af warfarin (se pkt. 4.5) og undertiden med samtidig administration af NSAID'er.
5 Inklusive stigninger i alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) og bilirubin). Disse var oftest milde eller moderate i naturen, forbigående eller forbundet med levermetastaser.
6 Inklusive dødelige tilfælde. Eksisterende leversygdom eller samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler blev betragtet som forvirrende faktorer (se pkt. 4.4).
7 Inklusive dødelige tilfælde (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance. Sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Symptomer
Enkelt orale doser Tarceva op til 1000 mg erlotinib hos raske personer og op til 1600 mg til kræftpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser på 200 mg to gange dagligt hos raske personer blev dårligt tolereret efter et par dages administration. Baseret på dataene fra disse undersøgelser er det muligt, at alvorlige bivirkninger såsom diarré, udslæt og muligvis øget hepatisk aminotransferaseaktivitet kan forekomme ved doser, der er højere end anbefalet.
Ledelse
Hvis der er mistanke om overdosering, skal administration af Tarceva afbrydes og symptomatisk behandling påbegyndes.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: proteinkinasehæmmer antineoplastisk lægemiddel.
ATC -kode: L01XE03.
Handlingsmekanisme
Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor / human epidermal vækstfaktorreceptor type I (EGFR, også kendt som HER1) tyrosinkinasehæmmer. Erlotinib er en potent hæmmer af EGFR intracellulær phosphorylering. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale celler og tumorceller I ikke-kliniske modeller forårsager inhibering af EGFR's phosphotyrosin cellestase og / eller død.
EGFR-mutationer kan resultere i "konstitutiv aktivering af de anti-apoptotiske og proliferative signalveje. Erlotinibs kraftige virkning ved blokering af EGFR-medieret signaltransduktion i disse EGFR-mutationspositive tumorer tilskrives den tætte forbindelse mellem erlotinib på ATP-bindingsstedet i det muterede kinasedomæne af EGFR På grund af blokade af nedstrøms transduktionssignal stoppes cellespredning og celledød induceres via den iboende apoptotiske vej. Tumorregression observeres i musemodeller med markant ekspression af disse aktiverende EGFR -mutationer.
Klinisk effekt
• Førstelinjebehandling af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) hos patienter med aktiverende EGFR-mutationer (Tarceva administreret alene):
Effekten af Tarceva hos førstelinjepatienter med aktiverende EGFR-mutationer i NSCLC blev påvist i et randomiseret, åbent fase III-studie (ML20650, EURTAC). Denne undersøgelse blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt avanceret NSCLC (fase IIIB og IV), som ikke tidligere havde modtaget kemoterapi eller nogen systemisk antineoplastisk behandling for deres sygdom, og som havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (exon -deletion). eller exon 21-mutation) Patienter blev randomiseret 1: 1 til at modtage Tarceva 150 mg dagligt eller op til 4 cyklusser af en platinbaseret selekemoterapi.
Det primære endepunkt blev undersøgt vurderet PFS.
Effektresultaterne er opsummeret i tabel 5.
Tabel 5: Effektresultater af Tarceva versus kemoterapi i undersøgelse ML20650 (EURTAC)
CR = fuldstændigt svar; RP = delvis respons.
* Der blev observeret en 58% reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død.
** Den samlede aftalesats mellem efterforskerens og IRCs vurdering af PFS var 70%.
*** En "høj cross-over rate" blev observeret, hvor 82% af patienterne i kemoterapirammen modtog efterfølgende behandling med en EGFR-associeret tyrosinkinasehæmmer, og alle på nær 2 patienter blev behandlet med Tarceva.
- Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter førstelinjekemoterapi (Tarceva givet som monoterapi):
Effekten og sikkerheden af Tarceva som vedligeholdelsesbehandling efter førstelinjekemoterapi for NSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN) .Dette studie omfattede 889 patienter med lokalt avanceret NSCLC, der ikke udviklede sig efter 4 cyklusser af to-agent, platinbaseret kemoterapi. Patienterne blev randomiseret 1: 1 til behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gang dagligt indtil progression. L "Hovedformålet med undersøgelsen omfattede progressionsfri overlevelse (PFS) i alle patienter. De demografiske og sygdomskarakteristika ved indrejse var velafbalanceret mellem de to behandlingsgrupper. Patienter med ECOG PS> 1, signifikante lever- eller nyrekomorbiditeter var ikke inkluderet i undersøgelsen.
I denne undersøgelse viste hele befolkningen en fordel for det primære PFS -endepunkt (HR = 0,71 p
67% af placebobehandlede patienter i EGFR-mutationspositive undergrupper modtog EGFR-TKI-hæmmere i anden eller efterfølgende behandlingslinje.
Undersøgelse BO25460 (IUNO) blev udført hos 643 patienter med avanceret NSCLC uden aktivering af EGFR-mutationer (exon 19-sletning eller exon 21 L858R-mutation), og som ikke havde vist sygdomsprogression efter fire forløb af platinbaseret kemoterapi.
Formålet med undersøgelsen var at sammenligne den samlede overlevelse af erlotinib givet som en første vedligeholdelseslinje versus erlotinib givet på tidspunktet for sygdomsprogressionen. Undersøgelsen opfyldte ikke det primære endepunkt. OS for Tarceva ved vedligeholdelse var ikke bedre end Tarceva givet som andenlinjebehandling hos patienter, hvis tumor ikke havde en aktiverende EGFR-mutation (HR = 1,02, 95% CI, 0,85-1, 22, p = 0,82). sekundært endepunkt for progressionsfri overlevelse (PFS) var ikke forskellig mellem Tarceva og placebo ved vedligeholdelsesbehandling (HR = 0,94, 95% CI, 0,80-1,11; p = 0,48).
Baseret på data fra undersøgelse BO25460 (IUNO) anbefales brug af Tarceva ikke som førstelinjevedligeholdelsesbehandling hos patienter uden en aktiverende EGFR-mutation.
- Behandling af NSCLC efter svigt af mindst en tidligere kemoterapilinje (Tarceva administreret alene):
Effekten og sikkerheden af Tarceva som anden / tredje linjeterapi blev påvist i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731 patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter fejl i mindst et kemoterapiregime. blev randomiseret 2: 1 til behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gang dagligt. Undersøgelsens endepunkter omfattede samlet overlevelse, progressionsfri overlevelse (PFS), respons, responsvarighed, tid til forværring af symptomer på lungekræft (hoste, dyspnø) og smerte) og sikkerhed. Det primære endepunkt var overlevelse.
Demografiske egenskaber var godt afbalanceret mellem de to behandlingsgrupper. Omkring to tredjedele af patienterne var mænd, omkring en tredjedel havde en ECOG-præstationsstatus (PS) ved indlæggelse på 2 og 9% en ECOG PS ved indlæggelse på henholdsvis 3. 93% og 92% af alle patienter. Tarceva-gruppen og placebogruppen var tidligere blevet behandlet med et platinbaseret regime, og henholdsvis 36% og 37% af alle patienter var tidligere blevet behandlet med taxaner.
Det korrigerede hazard ratio (HR) for dødsfald i Tarceva-gruppen versus placebogruppen var 0,73 (95% CI: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2% og 21,5% af patienterne i Tarceva- og placebogrupperne var henholdsvis i live efter 12 måneder. Median samlet overlevelse var 6,7 måneder i Tarceva-gruppen (95% CI: 5,5-7,8 måneder) sammenlignet med 4,7 måneder i placebogruppen (95% CI: 4,1-6, 3 måneder).
Virkningen på den samlede overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.Tarcevas effekt på den samlede overlevelse var ens hos patienter med en baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77, CI 95 % 0,6-1,0) eller 0- 1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), hos mandlige patienter (HR = 0,76, 95% CI 0, 6-0,9) eller kvinder (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), hos patienter under 65 år (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) eller hos ældre patienter (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), hos patienter behandlet med et tidligere regime (HR = 0,76, 95% CI% 0,6 -1,0) eller med mere end et tidligere regime (HR = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), hos kaukasiske patienter (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) eller asiater (HR = 0,61, 95% CI 0,4- 1,0), hos patienter med adenocarcinom (HR = 0,71, 95% CI 0,6-0, 9) eller pladecellecarcinom (HR = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi (HR 1,04, 95 % CI 0,7-1,5) hos patienter med stadium IV-sygdom ved diagnose (HR = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) eller stadium
Hos 45% af patienterne med kendt EGFR-ekspressionsstatus var hazard ratio 0,68 (95% CI 0,49-0,94) for patienter med EGFR-positive tumorer og 0, 93 (95% CI 0,63-1,36) for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret af IHC ved hjælp af EGFR pharmDx -kittet som EGFR -negative dem med mindre end 10% tumorcellemærkning). Hos de resterende 55% af patienterne med ukendt EGFR-ekspressionsstatus var hazard ratio 0,77 (95% CI 0,61-0,98).
Median PFS var 9,7 uger i Tarceva-gruppen (95% CI, 8,4-12,4 uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebogruppen (95% CI, 7,9-8,1 uger).).
I Tarceva-gruppen var RECISTs objektive responsrate 8,9% (95% CI, 6,4-12,0). De første 330 patienter blev centralt vurderet (svarprocent 6, 2%); 401 patienter blev undersøgt-vurderet (svarprocent 11,2% ).
Den mediane varighed af respons var 34,3 uger med et minimum på 9,7 og et maksimum på 57,6 uger. 44,0% af patienterne opnåede fuldstændig, delvis respons eller sygdomsstabilisering i Tarceva -gruppen sammenlignet med 27,5% af patienterne i placebogruppen (p = 0,004).
En overlevelsesfordel med Tarceva blev også set hos patienter, der ikke opnåede et objektiv tumorrespons (RECIST -kriterier). Dette fremgår af en dødsfare på 0,82 (95% CI, 0,68-0,99) blandt patienter, der opnåede sygdomsstabilisering eller progression som det bedste svar.
Tarceva inducerede symptomatiske fordele ved væsentligt at forlænge tiden til forværring af hoste, dyspnø og smerter sammenlignet med placebo.
- Kræft i bugspytkirtlen (Tarceva administreret sammen med gemcitabin i studie PA.3):
Effekten og sikkerheden af Tarceva i kombination med gemcitabin som førstelinjebehandling blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie hos patienter med lokalt fremskreden, ikke-resekterbar eller metastatisk kræft i bugspytkirtlen. Blev randomiseret til behandling med Tarceva eller placebo én gang dagligt kontinuerligt og iv gemcitabin (1000 mg / m2, cyklus 1 - dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 i en 8 -ugers cyklus; 2 og efterfølgende cyklusser - dag 1, 8 og 15 af en 4-ugers cyklus [godkendt dosering og tidsplan for kræft i bugspytkirtlen, se gemcitabin SmPC]). Tarceva eller placebo blev taget oralt en gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det primære endepunkt var samlet overlevelse.
Patientdemografien og sygdomskarakteristika ved indgangen var ens for de 2 behandlingsgrupper, Tarceva 100 mg plus gemcitabin eller placebo plus gemcitabin, bortset fra en lidt højere andel af kvinder i erlotinib / gemcitabin -armen sammenlignet med placebo / gemcitabin -armen:
Overlevelse blev vurderet i hensigtsbehandlingspopulationen baseret på opfølgende overlevelsesdata. Resultaterne er beskrevet i den følgende tabel (resultaterne for grupper af patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom stammer fra en undersøgende undergruppeanalyse).
Patienter med en gunstig klinisk status ved baseline (lav smerteintensitet, god QoL og god PS) kunne have større fordel af Tarceva, som det fremgår af en "post-hoc-analyse. Fordelen stammer hovedsageligt fra tilstedeværelsen af et lavt niveau af smerteintensitet .
I en post-hoc-analyse havde Tarceva-behandlede patienter, der udviklede udslæt, en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, der ikke udviklede udslæt (median OS 7,2 måneder versus 5 måneder, HR: 0,61).
90% af patienterne, der tog Tarceva, udviklede udslæt inden for de første 44 dage. Mediantiden til udslæt var 10 dage.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Tarceva i alle undergrupper af den pædiatriske population for indikationer af ikke-småcellet lungekræft og bugspytkirtelkræft (se afsnit 4.2 for information om "pædiatrisk brug").
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
AbsorptionHøjeste plasmakoncentration af erlotinib opnås cirka 4 timer efter oral administration. Et studie med normale raske frivillige gav en estimeret absolut biotilgængelighed på 59%. Fødevarer kan øge eksponeringen efter en oral dosis.
Fordeling: erlotinib har et gennemsnitligt tilsyneladende fordelingsvolumen på 232 l og fordeles i humant tumorvæv. I en undersøgelse foretaget på 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og 1 med larynxcancer), behandlet med 150 mg Tarceva per dag oralt, blev prøverne opnået ved kirurgisk udskæring af tumoren den 9. dag af behandlingen viste erlotinibkoncentrationer i tumoren i gennemsnit 1,185 ng / g væv, der generelt svarer til et gennemsnit på 63% (område: 5-161%) af maksimal plasmakoncentration observeret ved steady state. Større metabolitter aktive stoffer var til stede i tumoren ved koncentrationer i gennemsnit 160 ng / g væv, der samlet svarer til et gennemsnit på 113%(område: 88-130%) af maksimal plasmakoncentration observeret ved steady state. Plasmaproteinbinding er ca. 95%. Erlotinib binder sig til serumalbumin og alfa-1 syreglycoprotein (AAG).
Biotransformation: Hos mennesker metaboliseres erlotinib i leveren af levercytokromer, hovedsageligt af CYP3A4 og i mindre grad af CYP1A2.CYP3A4-medieret ekstrahepatisk metabolisme i tarmen, CYP1A1 i lungen og 1B1 i tumorvæv giver et potentielt bidrag til clearance metabolisk rate af erlotinib.
Tre hovedmetaboliske veje er blevet identificeret: 1) O-demethylering af en eller begge sidekæder efterfulgt af oxidation til carboxylsyrer; 2) oxidation af acetylenfraktionen efterfulgt af hydrolyse til arylcarboxylsyre og 3) den aromatiske hydroxylering af phenylacetylen brøkdel. De største erlotinib-metabolitter OSI-420 og OSI-413, produceret ved O-demethylering af en af sidekæderne, viste lignende styrke som erlotinib i ikke-kliniske analyser. in vitro og i tumormodeller in vivo. De findes i plasma ved niveauer mindre end 10% af erlotinibs niveauer og udviser farmakokinetik, der ligner erlotinib.
Eliminering: erlotinib udskilles hovedsageligt via fæces (> 90%), mens renal eliminering kun tegner sig for en lille brøkdel (ca. 9%) af den mængde, der administreres oralt. Mindre end 2%af den oralt administrerede dosis udskilles uændret. Én populationsfarmakokinetisk analyse ud af 591 patienter behandlet med Tarceva monoterapi viser en gennemsnitlig tilsyneladende clearance på 4,47 l / t med en median halveringstid på 36,2 timer. Derfor kan der forventes en steady-state plasmakoncentration på ca. 7 eller 8 dage.
Farmakokinetik i særlige populationer:
Baseret på populationsfarmakokinetisk analyse blev der ikke observeret klinisk signifikante sammenhænge mellem den tilsyneladende forventede clearance og patientens alder, kropsvægt, køn eller etnicitet.Patientrelaterede faktorer, der viste en korrelation med erlotinibs farmakokinetik, var total bilirubin, "AAG og" øget serum -total bilirubin- og AAG -koncentration var forbundet med nedsat erlotinib -clearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Hastigheden af erlotinib -clearance blev imidlertid øget hos rygere.
Dette blev bekræftet af en farmakokinetisk undersøgelse af raske ikke-rygere og cigaretrygere, der fik en enkelt 150 mg oral dosis erlotinb. Det geometriske gennemsnit af Cmax var 1056 ng / ml hos ikke-rygere og 689 ng / ml hos rygere med et gennemsnitligt forhold mellem rygere og ikke-rygere på 65,2% (95% CI: 44,3-95,9; p = 0,031). Det geometriske gennemsnit af AUC0 -inf var 18726 ng • h / ml hos ikke -rygere og 6718 ng • h / ml hos rygere med et gennemsnitligt forhold på 35,9% (95% CI: 23,7 - 54, 3; p
I den centrale fase III NSCLC-undersøgelse opnåede rygere en steady-state plasmakoncentration af erlotinib på 0,65 μg / ml (n = 16), cirka 2 gange lavere end tidligere rygere eller patienter, der aldrig havde røget (1,28 mcg / ml, n = 108). Denne effekt blev ledsaget af en stigning på 24% i den tilsyneladende plasmaclearance af erlotinib. I en fase I dosis-eskaleringsundersøgelse hos rygende NSCLC-patienter indikerede steady-state farmakokinetiske analyser en dosisproportionel stigning i erlotinib-eksponering ved at øge Tarceva-dosis fra 150 mg til den maksimalt tolererede dosis på 300. I denne undersøgelse viste steady- tilstand plasmakoncentration ved 300 mg dosis hos rygere var 1,22 μg / ml (n = 17).
Baseret på resultaterne af farmakokinetiske undersøgelser bør nuværende rygere rådes til at stoppe med at ryge, mens de tager Tarceva, da plasmakoncentrationer ellers kan reduceres.
Baseret på populationsfarmakokinetisk analyse synes tilstedeværelsen af et opioid at øge eksponeringen med cirka 11%.
Der blev udført en anden populationsfarmakokinetisk analyse, herunder erlotinib -data fra 204 kræft i bugspytkirtlen, der blev behandlet med erlotinib og gemcitabin. Denne analyse viste, at kovarianter, der påvirker erlotinib -clearance hos undersøgelsespatienter på bugspytkirtelkræft, var meget lig dem, der blev observeret i den tidligere farmakokinetiske analyse af monoterapi. Ingen nye kovariatvirkninger blev identificeret. Samtidig administration af gemcitabin havde ingen effekt på plasmaclearance af erlotinib.
Pædiatrisk population: Der er ikke udført specifikke undersøgelser af pædiatriske patienter
Ældre patienter: Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos ældre patienter.
Leverinsufficiens: clearance af erlotinib er overvejende hepatisk. Hos patienter med solide tumorer og moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 7-9) var det geometriske gennemsnitlige AUC0-t og Cmax for erlotinib 27.000 ng • h / ml og 805 ng / ml, mens de var 29300 ng • h / ml og 1090 ng / ml hos patienter med tilstrækkelig leverfunktion, herunder dem med primær leverkræft eller levermetastaser Selvom Cmax var statistisk signifikant lavere hos patienter med utilstrækkelig moderat leverfunktion, betragtes denne forskel ikke som klinisk relevant. Der er ingen data om effekten af alvorlig leverdysfunktion på erlotinibs farmakokinetik.I populationsfarmakokinetiske analyser er en stigning i serum totale bilirubinkoncentrationer forbundet med en forsinkelse af erlotinib -clearance.
Nyresvigt: Renot udskillelse af erlotinib og dets metabolitter er ikke signifikant, da mindre end 9% af en enkelt dosis udskilles i urinen. Klinisk signifikant sammenhæng mellem erlotinib clearance og kreatininclearance, men der er ingen data tilgængelige for patienter med kreatininclearance
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Blandt de effekter, der observeres efter kronisk indgift i mindst en dyreart eller et studie, er der effekter på hornhinden (atrofi, sårdannelse), på huden (follikulær degeneration og betændelse, rødme og alopeci), på æggestokken (atrofi), på leveren (hepatisk nekrose), på nyrerne (renal papillær nekrose og tubulær dilatation) og i mave -tarmkanalen (forsinket gastrisk tømning og diarré). Der var en reduktion i parametre for røde blodlegemer og en stigning i hvide blodlegemer, især neutrofiler. en stigning i ALAT, ASAT og bilirubin var forbundet, og disse data kom frem for eksponeringer langt under dem, der er klinisk relevante.
Baseret på virkningsmekanismen er erlotinib potentielt teratogen. Data fra reproduktionstoksicitetsundersøgelser hos rotter og kaniner ved doser tæt på den maksimalt tolererede dosis og / eller maternelt toksiske doser indikerer reproduktionstoksicitet (embryotoksicitet hos rotter)., Embryonisk resorption og fetotoksicitet hos kaniner) og udvikling (reduceret vækst og overlevelse af unger hos rotter), men viste ingen teratogenicitet eller nedsat fertilitet. Disse resultater blev observeret for klinisk relevante eksponeringer.
Konventionelle genotoksicitetsundersøgelser af erlotinib har mislykkedes. 2-årige kræftfremkaldende undersøgelser udført på rotter og mus med erlotinib op til koncentrationer, der overstiger de terapeutiske koncentrationer, der anvendes hos mennesker (op til 2 gange og 10 gange, baseret på Cmax og / eller AUC) var negative.
Hos rotter blev der observeret en let fototoksisk hudreaktion efter UV -bestråling.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kernen i tabletten:
Lactosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose (E460)
Natriumstivelsesglycolat type A
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat (E470 b)
Tabletbelægning:
Hydroxypropylcellulose (E463)
Titandioxid (E171)
Macrogol
Hypromellose (E464)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
4 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
PVC -blister forseglet med aluminiumsfolie indeholdende 30 tabletter.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner til bortskaffelse.
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Roche registrering begrænset
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/05/311/003
036871034
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 19. september 2005
Dato for sidste fornyelse: 19. september 2010
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
Januar 2016