Aktive ingredienser: Imatinib
Glivec 50 mg hårde kapsler
Glivec indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Glivec 50 mg hårde kapsler
- Glivec 100 mg hårde kapsler
Indikationer Hvorfor bruges Glivec? Hvad er det for?
Glivec er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Ved de sygdomme, der er anført nedenfor, virker denne medicin ved at hæmme væksten af unormale celler. Disse omfatter nogle former for kræft.
Glivec er indiceret til voksne og pædiatriske patienter til behandling af:
- Kronisk myeloid leukæmi (CML). Leukæmi er en kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper normalt kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi er en form for leukæmi, hvor visse unormale hvide blodlegemer (kaldet myeloide celler) begynder at vokse ud af kontrol.
- Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblastisk leukæmi (Ph + ALL). Leukæmi er en kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper normalt kroppen med at bekæmpe infektioner. Akut lymfoblastisk leukæmi er en form for leukæmi, hvor visse unormale hvide blodlegemer (kaldet lymfoblaster) begynder at vokse ude af kontrol. Glivec hæmmer væksten af disse celler.
Glivec er også indiceret til voksne patienter til behandling af:
- Myelodysplastiske / myeloproliferative sygdomme (MDS / MPD). Disse er en gruppe blodsygdomme, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ude af kontrol. Glivec hæmmer væksten af disse celler i visse undertyper af disse sygdomme.
- Hypereosinofilt syndrom (HES) og / eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL). De er blodsygdomme, hvor blodlegemer (kaldet eosinofiler) begynder at vokse ude af kontrol. Glivec hæmmer væksten af disse celler i en bestemt undertype af disse sygdomme.
- Maligne gastrointestinale stromaltumorer (GIST). GIST er en neoplasma i maven og tarmene og stammer fra den ukontrollerede vækst af cellerne, der understøtter væv i disse organer.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP er en tumor i det subkutane væv, hvor nogle celler begynder at vokse ude af kontrol. Glivec hæmmer væksten af disse celler.
I resten af denne indlægsseddel vil der blive brugt forkortelser, når vi diskuterer disse sygdomme.
Kontakt din læge, hvis du har spørgsmål om, hvordan Glivec virker, eller hvorfor du har fået ordineret Glivec.
Kontraindikationer Når Glivec ikke bør bruges
Glivec vil kun blive ordineret til dig af læger med erfaring i medicin til behandling af blodkræft og solide kræftformer.
Følg alle lægens anvisninger omhyggeligt, selvom de adskiller sig fra de generelle oplysninger i denne indlægsseddel.
Tag ikke Glivec:
- hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
Hvis dette gælder for dig, skal du kontakte din læge uden at tage Glivec.
Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du spørge din læge til råds
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Glivec
Tal med din læge, før du tager Glivec:
- hvis du har eller nogensinde har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.
- hvis du tager levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.
Hvis noget af dette gælder for dig, skal du kontakte din læge, før du tager Glivec.
Under behandling med Glivec skal du straks fortælle det til din læge, hvis du tager meget hurtigt på. Glivec kan få din krop til at tilbageholde vand (alvorlig væskeretention).
Mens du tager Glivec, skal din læge regelmæssigt kontrollere, om medicinen er effektiv. Derudover vil du få taget blodprøver og vil blive vejet regelmæssigt.
Børn og unge
Glivec er også en behandling til børn med CML. Der er "ingen erfaring hos børn med CML under 2 år. Der er begrænset erfaring med børn med Ph + ALL og meget begrænset erfaring hos børn med MDS / MPD, DFSP, GIST og HES / CEL."
Nogle børn og unge, der tager Glivec, kan have langsommere end normal vækst. Lægen vil kontrollere væksten med jævne mellemrum.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Glivec
Fortæl det til din læge eller på apoteket, hvis du tager, for nylig har taget eller måske tager anden medicin, herunder medicin, der er købt uden recept (f.eks. Acetaminophen) og plantelægemidler (f.eks. Perikon). Nogle lægemidler kan påvirke effekt af Glivec, når det tages sammen. De kan øge eller reducere effekten af Glivec, hvilket kan føre til flere bivirkninger eller gøre Glivec mindre effektiv.Glivec kan gøre det samme med andre lægemidler.
Fortæl det til din læge, hvis du bruger medicin, der forhindrer blodpropper.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet. amning og fertilitet
- Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager denne medicin.
- Glivec anbefales ikke under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt, da det kan skade barnet. Din læge vil diskutere med dig de mulige risici ved at tage Glivec under graviditet.
- Kvinder, der kan blive gravide, rådes til at bruge effektiv prævention under behandlingen.
- Du må ikke amme, mens du behandles med Glivec.
- Patienter, der er bekymrede over deres fertilitet, mens de behandles med Glivec, rådes til at konsultere deres læge.
Kørsel og brug af maskiner
Du kan føle dig svimmel eller søvnig eller have sløret syn, mens du tager denne medicin. Hvis dette sker, må du ikke køre bil eller bruge værktøj eller maskiner, før du har det godt igen.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Glivec: Dosering
Din læge har ordineret Glivec til dig, fordi du har en alvorlig tilstand. Glivec kan hjælpe dig med at bekæmpe denne tilstand.
Tag dog altid dette lægemiddel nøjagtigt som din læge eller apotek har fortalt dig.
Det er vigtigt, at du gør dette, indtil din læge eller apotek fortæller dig det. Spørg din læge eller apotek, hvis du er i tvivl. Stop ikke med at hænge Glivec, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke kan tage din medicin som foreskrevet. kontakt din læge eller føler, at du ikke længere har brug for det, kontakt straks din læge.
Hvor meget Glivec skal man tage
Anvendelse til voksne
Din læge vil fortælle dig præcis, hvor mange Glivec kapsler du skal tage.
- Hvis du behandles for CML:
Afhængig af din tilstand er den sædvanlige startdosis 400 mg eller 600 mg:
- 400 mg skal tages som 8 kapsler en gang dagligt
- 600 mg skal tages som 12 kapsler en gang dagligt.
- Hvis du behandles for GIST:
Startdosis er 400 mg, der skal tages som 8 kapsler En gang om dagen.
For CML og GIST kan din læge ordinere en højere eller lavere dosis afhængigt af, hvordan du reagerer på behandlingen. Hvis den daglige dosis er 800 mg (16 kapsler), skal du tage 8 kapsler om morgenen og 8 kapsler om aftenen. - Hvis du behandles for Ph + ALL: Startdosis er 600 mg, der skal tages som 12 kapsler en gang dagligt. - Hvis du behandles for MSD / MPD: Startdosis er 400 mg, der skal tages som 8 kapsler en gang dagligt. - Hvis du behandles for HES / CLE: Startdosis er 100 mg, der skal tages som 2 kapsler en gang dagligt. Din læge kan beslutte at øge dosis til 400 mg, der skal tages som 8 kapsler en gang dagligt baseret på din reaktion på behandlingen. - Hvis du behandles for DFSP: Dosis er 800 mg dagligt (16 kapsler), der skal tages som 8 kapsler om morgenen og 8 kapsler om aftenen. Anvendelse til børn og unge Din læge vil fortælle dig, hvor mange Glivec kapsler du skal give til dit barn. Mængden af administreret Glivec afhænger af barnets tilstand, dets vægt og højde. Den samlede daglige dosis bør ikke overstige 800 mg til børn med CML og 600 mg til børn med Ph + ALL. Behandlingen kan gives barnet som en enkelt daglig dosis eller alternativt kan den daglige dosis opdeles i to administrationer (halvt om morgenen og halvt om aftenen). Hvornår og hvordan man skal tage Glivec Hvor lang tid skal man tage Glivec Fortsæt med at tage Glivec hver dag, så længe din læge fortæller dig. Hvis du har taget for mange Glivec Hvis du ved et uheld har taget for mange kapsler, skal du straks kontakte din læge. Du har muligvis brug for lægehjælp. Tag medicinkassen med. Hvis du har glemt at tage Glivec Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel. Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Disse er generelt milde til moderate. Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever noget af følgende: Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) eller almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer): Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 mennesker) eller sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer): Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data): Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever nogen af de ovenfor beskrevne virkninger. Andre bivirkninger kan omfatte: Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer): Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse påvirker dig alvorligt. Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer): Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse påvirker dig alvorligt. Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data): Indberetning af bivirkninger Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel. Glivec indeholder Beskrivelse af Glivecs udseende og pakningens indhold Glivec 50 mg kapsler er lysegule til gulorange i farven og mærket "NVR SH". De indeholder et hvidt til gult pulver. De leveres i pakninger med 30 kapsler. Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede. GLIVEC 50 MG Hårde kapsler Hver kapsel indeholder 50 mg imatinib (som mesylat). Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1. Hård kapsel Hvidt til gult pulver i en lysegul til gulorange uigennemsigtig kapsel, præget med "NVR SH". Glivec er indiceret til behandling af • voksne og pædiatriske patienter med nydiagnosticeret Philadelphia kromosom (bcr-abl) positiv (Ph +) kronisk myeloid leukæmi (CML), for hvem knoglemarvstransplantation ikke betragtes som en førstelinjebehandling. • voksne og pædiatriske patienter med Ph + CML i kronisk fase efter svigt i interferon-alfa-behandling eller accelereret fase- eller blastkrise. • voksne og pædiatriske patienter med nydiagnosticeret Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblastisk leukæmi (Ph + ALL) suppleret med kemoterapi. • voksne patienter med tilbagefald eller ildfast Ph + ALL som monoterapi. • voksne patienter med myelodysplastisk / myeloproliferative sygdomme (MDS / MPD) forbundet med omlejringer af blodpladeafledt vækstfaktorreceptor (PDGFR) -gen. • voksne patienter med avanceret hypereosinofilt syndrom (HES) og / eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFRa-omlægning. Glivecs effekt på knoglemarvstransplantationsresultatet er ikke blevet bestemt. Glivec er indiceret til • behandling af voksne patienter med ikke -resekterbare og / eller metastatiske maligne gastrointestinale stromaltumorer (GIST), Kit positive (CD 117). • den adjuvante behandling af voksne patienter med en betydelig risiko for tilbagefald efter resektion af Kit positive GIST'er (CD 117). Patienter med lav eller meget lav risiko for tilbagefald bør ikke modtage adjuverende behandling. • behandling af voksne patienter med ikke -resekterbar dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) og voksne patienter med tilbagefald og / eller metastatisk DFSP, som ikke er berettiget til kirurgi. Hos voksne og pædiatriske patienter er effekten af Glivec baseret på overordnede hæmatologiske og cytogenetiske respons- og progressionsfrie overlevelsesværdier i CML, på hæmatologiske og cytogenetiske responsværdier i Ph + ALL, MDS / MPD, på hæmatologiske responsværdier i HES / CLE og på objektive responsværdier hos voksne patienter med ikke-resekterbar og / eller metastatisk GIST og DFSP og tilbagefaldsfri overlevelse i adjuvant behandling af GIST Erfaringen med Glivec hos patienter med MDS / MPD forbundet med PDGFR-gen er meget begrænset (se afsnit 5.1). Der er ingen kontrollerede kliniske forsøg, der viser klinisk fordel eller øget overlevelse for disse tilstande, undtagen dem udført i nyligt diagnosticeret kronisk fase CML. Terapi bør påbegyndes af en læge med erfaring i behandling af patienter med hæmatologiske tumorer og maligne sarkomer, alt efter hvad der er relevant. Den foreskrevne dosis bør administreres oralt, sammen med et måltid og med et stort glas vand for at reducere risikoen for gastrointestinal irritation. 800 mg dagligt bør administreres som 400 mg to gange dagligt, morgen og aften. For patienter (børn), der ikke kan sluge kapslerne, kan indholdet fortyndes i et glas stille vand eller æblesaft. Da undersøgelser på dyr har vist tegn på reproduktionstoksicitet og den potentielle risiko for det menneskelige foster er ukendt, bør kvinder i den fertile alder, der åbner kapslerne, håndtere indholdet med omhu og undgå kontakt med øjne eller indånding (se pkt. 4.6) Hænder skal vaskes umiddelbart efter håndtering af de åbnede kapsler. Dosering for CML hos voksne patienter For voksne patienter med CML i kronisk fase er den anbefalede dosis af Glivec 400 mg / dag. CML defineres som kronisk, når alle følgende kriterier er opfyldt: blod- og knoglemarvsblæsninger perifere basofile blodplader> 100 x 109 / l. For voksne patienter i accelereret fase er den anbefalede dosis af Glivec 600 mg / dag. Den accelererede fase defineres ved tilstedeværelsen af et af følgende: blaster i blodet eller knoglemarv ≥15%, men For voksne patienter i eksplosionskrise er den anbefalede dosis af Glivec 600 mg / dag. Blastkrise defineres ved tilstedeværelsen af blod- eller knoglemarvsblaster ≥30% eller af en ekstramedullær sygdom bortset fra hepatosplenomegali. Behandlingens varighed: I kliniske undersøgelser fortsatte behandlingen med Glivec indtil sygdomsprogression. Effekten af at stoppe behandlingen efter at have opnået et fuldstændigt cytogenetisk respons er ikke undersøgt. Doser kan øges fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg hos patienter med kronisk fasesygdom eller fra 600 mg til maksimalt 800 mg (givet som 400 mg to gange dagligt) hos patienter med kronisk fasesygdom. Accelereret eller eksplosiv krise i fravær af alvorlige bivirkninger og alvorlig neutropeni eller trombocytopeni, der ikke er forbundet med leukæmi under følgende tilstande: sygdomsprogression (når som helst); manglende tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling manglende opnåelse af et cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling; eller tab af en tidligere opnået hæmatologisk og / eller cytogenetisk respons. Patienter bør overvåges nøje for dosiseskalering i betragtning af muligheden for øget forekomst af bivirkninger ved højere doser. Dosering til CML hos pædiatriske patienter Dosering til pædiatriske patienter skal beregnes på grundlag af kropsoverfladeareal (mg / m2). En daglig dosis på 340 mg / m2 anbefales til børn med kronisk CML i avanceret fase (må ikke overstige den samlede dosis på 800 mg). Den samlede daglige dosis kan tages som en enkelt dosis eller opdeles i to administrationer, en om morgenen og en om aftenen. Dosisanbefalinger er i øjeblikket baseret på et begrænset antal pædiatriske patienter (se pkt. 5.1 og 5.2).Der er ingen data om behandling af børn under 2 år. Det er muligt at øge den daglige dosis fra 340 mg / m2 til 570 mg / m2 (ikke at overskride den samlede dosis på 800 mg) i den pædiatriske befolkning i mangel af alvorlige bivirkninger og alvorlig neutropeni eller trombocytopeni, der ikke er forbundet med leukæmi i følgende omstændigheder: sygdomsprogression (til enhver tid); manglende tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling, manglende opnåelse af et cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling eller tab af en tidligere opnået hæmatologisk og / eller cytogenetisk respons.Patienter bør monitoreres tæt efter dosiseskalering i betragtning af den potentielle øgede forekomst af bivirkninger ved højere doser. Dosering til Ph + ALL hos voksne patienter For voksne patienter med Ph + ALL er den anbefalede dosis Glivec 600 mg / dag. Hæmatologer eksperter i håndteringen af denne sygdom skal føre tilsyn med behandlingen på alle behandlingsstadier. Behandlingsplan: Baseret på eksisterende data har Glivec vist sig at være effektivt og sikkert, når det administreres med 600 mg / dag i kombination med kemoterapi i induktions-, konsoliderings- og vedligeholdelsesfaserne (se pkt.5.1), der anvendes til behandling af voksne patienter. nydiagnosticeret Ph + ALL Varigheden af Glivec -behandlingen kan variere afhængigt af det valgte behandlingsregime, men generelt er der opnået bedre resultater med længere eksponering for Glivec. For voksne patienter med tilbagefald eller refraktær Ph + ALL er Glivec monoterapi med 600 mg / dag sikker, effektiv og kan administreres indtil sygdomsprogression. Dosering til Ph + ALL hos pædiatriske patienter Dosering til pædiatriske patienter skal beregnes på grundlag af kropsoverfladeareal (mg / m2). For børn med Ph + ALL er den anbefalede daglige dosis 340 mg / m2 (må ikke overstige den samlede dosis på 600 mg). Dosering til MDS / MPD For voksne patienter med MDS / MPD er den anbefalede dosis af Glivec 400 mg / dag. Behandlingens varighed: I den eneste kliniske undersøgelse, der er udført til dato, blev behandlingen med Glivec fortsat indtil sygdomsprogression (se pkt. 5.1). På tidspunktet for analysen var medianvarigheden af behandlingen 47 måneder (24 dage - 60 måneder). Dosering for HES / CLE For voksne patienter med HES / CEL er den anbefalede dosis af Glivec 100 mg / dag. En dosisforøgelse fra 100 mg til 400 mg kan overvejes i mangel af bivirkninger, hvis evalueringer viser utilstrækkelig terapeutisk respons. Behandlingen bør fortsættes, så længe patienten fortsat nyder godt af den. Dosering til GIST'er For voksne patienter med ikke -resekterbar og / eller metastatisk ondartet GIST er den anbefalede dosis Glivec 400 mg / dag. Der er begrænsede data om effekten af dosisstigninger fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg hos patienter, der går videre til den lavere dosis (se pkt.5.1). Behandlingens varighed: I kliniske forsøg med GIST -patienter blev Glivec -behandlingen fortsat indtil sygdomsprogression. På analysetidspunktet var behandlingsvarigheden i gennemsnit 7 måneder (7 dage til 13 måneder). Effekten af at stoppe behandlingen efter at reaktionen er opnået, er ikke undersøgt. For voksne patienter med GIST, efter resektion, er den anbefalede dosis af Glivec til adjuvant behandling 400 mg / dag. Den optimale varighed af adjuvant behandling er endnu ikke fastlagt. Behandlingsvarigheden i det kliniske studie, der understøtter denne indikation, var 36 måneder (se pkt.5.1). Dosering til DFSP For voksne patienter med DFSP er den anbefalede dosis af Glivec 800 mg / dag. Dosisjustering i tilfælde af bivirkninger Ikke-hæmatologiske bivirkninger Hvis der opstår en ikke-hæmatologisk bivirkning ved brug af Glivec, skal behandlingen afbrydes, indtil hændelsen er løst. Derefter kan behandlingen genoptages efter behov afhængigt af begivenhedens indledende sværhedsgrad. Hvis forhøjelser af bilirubinniveauer større end 3 gange "Institutionel øvre grænse for normal" IULN eller levertransaminase -niveauer større end 5 gange IULN -grænse forekommer, bør Glivec suspenderes, så længe bilirubin er vendt tilbage til værdier under 1,5 gange IULN -grænsen og transaminase -niveauer under 2,5 gange IULN -grænsen. Glivec -behandlingen kan fortsættes med en reduceret daglig dosis. Hos voksne bør dosis reduceres fra 400 til 300 mg eller fra 600 til 400 mg eller fra 800 mg til 600 mg og hos børn fra 340 til 260 mg / m2 / dag. Hæmatologiske bivirkninger En dosisreduktion eller seponering af behandlingen anbefales ved alvorlig neutropeni og trombocytopeni som angivet i nedenstående tabel. Dosisjusteringer for neutropeni og trombocytopeni: Særlige kategorier af patienter Pædiatrisk brug: der er ingen erfaring med børn med CML under 2 år og hos børn med Ph + ALL under 1 år (se pkt. 5.1) Erfaring hos børn med MDS / MPD, DFSP, GIST og med HES / LEC er meget begrænset. Sikkerhed og effekt af imatinib hos børn med MDS / MPD, DFSP, GIST og HES / CEL under 18 år er ikke blevet fastslået i kliniske undersøgelser. Aktuelt tilgængelige offentliggjorte data er opsummeret i afsnit 5.1, men kan ikke fremsættes nogen anbefalinger vedrørende dosering . Leversvigt: imatinib metaboliseres primært via leveren. Patienter med mild, moderat eller alvorlig nedsat leverfunktion bør have den anbefalede minimumsdosis på 400 mg pr. Dag. Dosis kan reduceres, hvis den ikke tolereres (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2). Hepatisk dysfunktionsklassificering: ULN = øvre normalgrænse for institutionen AST = aspartataminotransferase Nyresvigt: Patienter med nedsat nyrefunktion eller dialyse skal have en anbefalet minimumsdosis på 400 mg dagligt som startdosis. Imidlertid anbefales forsigtighed hos disse patienter. Dosis kan reduceres, hvis det ikke tolereres. Hvis det tolereres, kan dosis øges på grund af manglende effekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Ældre mennesker: farmakokinetikken af imatinib hos ældre er ikke specifikt undersøgt. Hos voksne patienter blev der ikke observeret signifikante aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle i kliniske forsøg med mere end 20% af patienterne i alderen 65 år eller ældre. Ingen specifik dosisanbefaling er nødvendig hos ældre mennesker. Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1. Når Glivec gives sammen med andre lægemidler, er lægemiddelinteraktioner mulige. Der skal udvises forsigtighed ved administration af Glivec med proteasehæmmere, azol -antifungale midler, nogle makrolider (se afsnit 4.5), CYP3A4 -substrater med et smalt terapeutisk vindue (f.eks. Cyclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, , docetaxel, quinidin) eller warfarin og andre kumarinderivater (se afsnit 4.5). Samtidig brug af imatinib og lægemidler, der inducerer CYP3A4 (f.eks. Dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital ellerHypericum perforatum, også kendt som perikon) kan reducere eksponeringen for Glivec betydeligt og potentielt øge risikoen for behandlingssvigt. Derfor bør samtidig brug af stærke CYP3A4 -inducere og imatinib undgås (se afsnit 4.5). Hypothyroidisme Kliniske tilfælde af hypothyroidisme er blevet rapporteret hos thyroidektomiserede patienter, der fik levothyroxinerstatning under behandling med Glivec (se pkt. 4.5). Tyreoidea stimulerende hormon (TSH) niveauer bør overvåges nøje hos sådanne patienter. Levertoksicitet Metabolismen af Glivec er hovedsageligt hepatisk, og kun 13% af udskillelsen sker via nyrerne. Hos patienter med nedsat leverfunktion (mild, moderat eller svær) skal perifere blodprøver og leverenzymer overvåges nøje (se pkt.4.2, 4.8 og 5.2 ). Det har vist sig, at patienter med GIST kan have levermetastaser, som kan forårsage nedsat leverfunktion. Tilfælde af leverskade, herunder leversvigt og levernekrose, er blevet observeret med imatinib. Når imatinib kombineres med højdosis kemoterapiregimer, er der rapporteret en stigning i alvorlige leverreaktioner. Leverfunktionen bør overvåges nøje i situationer, hvor imatinib kombineres med kemoterapiregimer, der også vides at være forbundet med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.5 og 4.8). Væskeophobning Tilfælde af alvorlig væskeretention (pleural effusion, ødem, lungeødem, ascites, overfladisk ødem) er blevet rapporteret hos cirka 2,5% af de nyligt diagnosticerede CML -patienter behandlet med Glivec. Derfor anbefales det stærkt at veje patienter regelmæssigt. Uventet hurtig vægtforøgelse bør omhyggeligt undersøges og passende understøttende pleje og terapeutiske foranstaltninger træffes om nødvendigt. I kliniske forsøg er der en øget forekomst af disse hændelser hos ældre og personer med en tidligere hjertesygdom, og derfor bør der udvises forsigtighed hos patienter med hjertesvigt. Patienter med hjertesygdomme Patienter med hjertesygdomme, risikofaktorer for hjertesvigt eller en historie med nyresvigt bør overvåges nøje, og alle patienter med tegn eller symptomer relateret til hjerte- eller nyresvigt skal evalueres og behandles. Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med okkult infiltration af HES -celler i myokardiet har isolerede tilfælde af kardiogent shock / dysfunktion i venstre ventrikel været forbundet med HES -celledegranulering kort efter initiering af behandling med imatinib. Tilstanden er blevet rapporteret som reversibel med systemisk steroidadministration, hæmodynamiske understøttende foranstaltninger og med midlertidig seponering af imatinib. Da der er rapporteret om uønskede hjertehændelser ualmindeligt med imatinib, bør fordel / risiko -balance ved behandling med imatinib i HES / CEL -patientpopulationen overvejes nøje, før behandlingen påbegyndes. Myelodysplastiske / myeloproliferative sygdomme med PDGFR -genarrangementer kan være forbundet med forhøjede eosinofile niveauer. Derfor, hos patienter med HES / CEL og hos patienter med MDS / MPD forbundet med forhøjede niveauer af eosinofiler, bør evaluering foretaget af en kardiolog, udførelse af et ekkokardiogram og bestemmelse af serum troponin overvejes før administration af imatinib. En af de to er ude af normen, i begyndelsen af behandlingen, bør periodisk kontrol af en kardiolog og den profylaktiske anvendelse af systemiske steroider (1-2 mg / kg) overvejes i en til to uger samtidigt med "behandlingsstart. Gastrointestinal blødning I undersøgelsen af patienter med ikke-resekterbar og / eller metastatisk GIST blev både gastrointestinale og intra-tumorblødninger rapporteret (se pkt. 4.8). Baseret på de tilgængelige data er der ikke identificeret nogen disponerende faktorer (f.eks. Tumorstørrelse, tumorplacering, koagulationsændringer), der placerer patienter med GIST i en højere risiko for begge typer blødninger. Fordi øget vaskularitet og tilbøjelighed til at bløde er en del af GISTs karakter og kliniske forløb, bør almindelig medicinsk praksis og procedurer til overvågning og behandling af blødning vedtages for alle patienter. Tumorlysesyndrom På grund af den mulige forekomst af tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk signifikant dehydrering og behandling af høje urinsyreniveauer, inden Glivec påbegyndes (se pkt. 4.8). Laboratorieanalyse Under behandlingen med Glivec skal du regelmæssigt foretage et fuldstændigt blodtal. Behandling af CML -patienter med Glivec har været forbundet med neutropeni eller trombocytopeni. Imidlertid er forekomsten af disse cytopenier sandsynligvis relateret til stadiet af den behandlede sygdom og var hyppigere hos patienter med accelereret fase CML eller blastkrise end hos patienter med CML i kronisk fase. Behandlingen med Glivec kan stoppes eller dosis reduceres som anbefalet i afsnit 4.2. Leverfunktion (transaminase, bilirubin, alkalisk phosphatase) bør monitoreres regelmæssigt hos patienter behandlet med Glivec. Hos patienter med nedsat nyrefunktion synes plasmaeksponeringen af imatinib at være højere end den, der observeres hos patienter med normal nyrefunktion, muligvis på grund af forhøjede plasmaniveauer af alfa -syreglycoprotein (AGP), et protein, som imatinib binder sig til, hos disse patienter Patienter med nedsat nyrefunktion bør gives den laveste startdosis Patienter med svært nedsat nyrefunktion bør behandles med forsigtighed Dosen kan reduceres, hvis den ikke tolereres (se pkt. 4.2 og 5.2). Pædiatrisk population Der er rapporteret tilfælde af væksthæmning hos børn og præ-unge behandlet med imatinib. Langtidseffekterne af langvarig behandling med imatinib på vækst hos børn er ukendte. Derfor anbefales omhyggelig overvågning af vækst hos børn, der får imatinib (se pkt. 4.8). Aktive stoffer, der kan øge plasmakoncentrationer af imatinib: Stoffer, der hæmmer aktiviteten af cytochrom P450 isoenzym CYP3A4 (f.eks. Proteasehæmmere såsom indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol -antifungale midler, herunder ketoconazol, itolidraconazol, nogle som , clarithromycin og telithromycin) kunne reducere stofskiftet og øge imatinibkoncentrationerne. Der var en signifikant stigning i imatinib-eksponering (gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier for imatinib steg med henholdsvis 26% og 40%) hos raske forsøgspersoner, når de blev administreret samtidigt med en enkelt dosis ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer). Der skal udvises forsigtighed ved administration af Glivec med CYP3A4 -familien af hæmmere. Aktive stoffer, der kan reducere plasmakoncentrationer af imatinib: Stoffer, der stimulerer CYP3A4 -aktivitet (f.eks. Dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidon ellerHypericum perforatum, også kendt som perikon) kan reducere eksponeringen for Glivec betydeligt og potentielt øge risikoen for behandlingssvigt Forbehandling med flere doser på 600 mg rifampicin efterfulgt af en enkelt 400 mg dosis Glivec resulterede i et fald i Cmax og AUC (0-∞) på mindst 54% og 74% i forhold til deres værdier uden behandling med rifampicin. Lignende resultater blev observeret hos patienter med maligne gliomer behandlet med Glivec, mens de tog enzyminducerende antiepileptika (EIAED) såsom carbamazepin, oxcarbazepin Imatinib plasma AUC blev reduceret med 73% sammenlignet med patienter, der ikke blev behandlet med EIAED. Samtidig brug af rifampicin eller stærke CYP3A4 -inducere og imatinib bør undgås. Aktive stoffer, hvis plasmakoncentration kan ændres af Glivec Imatinib øger de gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier for simvastatin (CYP3A4-substrat) med henholdsvis 2- og 3,5 gange, hvilket indikerer en "hæmning af CYP3A4 med imatinib. Derfor anbefales forsigtighed ved administration af Glivec med CYP3A4-substrater med tæt terapeutisk vindue ( f.eks. cyclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel og quinidin) .Glivec kan øge plasmakoncentrationerne af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. HMG-CoA-reduktasehæmmere, f.eks. Statiner osv.). På grund af den kendte øgede risiko for blødning i forbindelse med brug af imatinib (f.eks. Blødning), bør patienter, der har behov for antikoagulantia, få standard- eller lavmolekylær heparin i stedet for coumarinderivater som warfarin. In vitro Glivec hæmmer aktiviteten af cytochrom P450 isoenzym CYP2D6 ved koncentrationer svarende til dem, der påvirker CYP3A4 -aktivitet. Imatinib 400 mg to gange dagligt havde en hæmmende effekt på CYP2D6 -medieret metabolisme af metoprolol, med en stigning i Cmaxe i AUC med cirka 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Dosisjusteringer synes ikke at være nødvendige, når imatinib administreres samtidigt med CYP2D6-substrater, men forsigtighed tilrådes for CYP2D6-substrater med et snævert terapeutisk vindue, såsom metoprolol. Klinisk monitorering bør overvejes hos patienter behandlet med metoprolol. In vitro, Glivec hæmmer O-glucuronideringen af paracetamol med en Ki-værdi på 58,5 mikromol / l. Denne inhibering blev ikke observeret in vivo efter administration af 400 mg Glivec og 1000 mg paracetamol. Højere doser af Glivec og paracetamol er ikke undersøgt. Derfor skal der udvises forsigtighed, når høje doser Glivec og paracetamol bruges samtidigt. Hos thyroidektomiserede patienter, der får levothyroxin, kan plasmaeksponering for levothyroxin reduceres ved samtidig administration med Glivec (se pkt. 4.4). Forsigtighed anbefales derfor. Den observerede interaktionsmekanisme er imidlertid i øjeblikket ukendt. Der er klinisk erfaring med Glivec administreret samtidigt med kemoterapi til patienter med Ph + ALL (se pkt.5.1), men lægemiddelinteraktionerne mellem imatinib og kemoterapiregimer er ikke fuldt ud blevet karakteriseret. Bivirkninger af imatinib, såsom hepatotoksicitet, myelosuppression eller andre, kan øges, og det er blevet rapporteret, at samtidig brug med L-asparaginase kan være forbundet med øget hepatotoksicitet (se pkt.4.8). Derfor kræver brug af Glivec i kombination særlige forholdsregler. Kvinder i den fertile alder Kvinder i den fertile alder bør informeres om behovet for at bruge effektiv prævention under behandlingen. Graviditet Der er begrænsede data om brug af imatinib hos gravide. Dog har dyreforsøg vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3), og den potentielle risiko for fosteret er ukendt. Glivec bør ikke anvendes under graviditet. Medmindre det er absolut nødvendigt Hvis det administreres under graviditet, informere patienten om den potentielle risiko for fosteret. Fodringstid Der er begrænset information om fordelingen af imatinib i modermælk. Evalueringer hos to ammende kvinder viste, at både imatinib og dets aktive metabolit kan fordeles i modermælk. Mælk / plasmaforholdet, vurderet hos en enkelt patient, blev bestemt til at være 0,5 for imatinib og 0,9 for metabolitten, hvilket tyder på større fordeling af metabolitten i mælk. Under hensyntagen til den kombinerede koncentration af imatinib og metabolitten og det maksimale daglige mælkeindtag for spædbørn ser den samlede eksponering ud til at være lav (ca. 10% af en terapeutisk dosis), da virkningerne af lave eksponeringsdoser hos spædbørn er ikke kendt, bør kvinder, der tager imatinib, ikke amme. Fertilitet I ikke-kliniske undersøgelser blev fertiliteten hos han- og hunrotter ikke påvirket (se pkt. 5.3). Der er ikke udført undersøgelser af patienter behandlet med Glivec for at evaluere dets effekt på fertilitet og spermatogenese. Patienter, der er bekymrede over deres fertilitet, mens de behandles med Glivec, bør konsultere deres læge. Patienter skal informeres om, at der kan forekomme uønskede virkninger som svimmelhed, sløret syn eller søvnighed under behandling med imatinib. Derfor anbefales forsigtighed, når du kører biler og betjener maskiner. Patienter med fremskreden kræft kan have en række uklare kliniske tilstande, der gør det svært at vurdere årsagen til bivirkninger i betragtning af de mange forskellige symptomer, der er relateret til den underliggende sygdom, dens progression og samtidig administration af adskillige lægemidler. I kliniske CML-undersøgelser blev lægemiddelabstinens på grund af lægemiddelassocierede bivirkninger observeret hos 2,4% af de nyligt diagnosticerede patienter, hos 4% af patienterne i en avanceret kronisk fase efter svigt i interferonbehandling hos 4% af patienterne i en avanceret kronisk fase. fase patienter efter svigt i interferonterapi og hos 5% af patienter med blastkrise efter fejl i interferonbehandling. I GIST-undersøgelserne blev lægemiddeladministration afbrudt hos 4% af patienterne på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger. Bivirkninger var ens i alle indikationer, med to undtagelser. Der var mere myelosuppression observeret hos CML -patienter end hos GIST -patienter, hvilket sandsynligvis skyldes den underliggende sygdom. I undersøgelsen af patienter med ikke-resekterbar og / eller metastatisk GIST oplevede 7 patienter (5%) CTC grad 3/4 GI blødning (3 patienter), intra-tumor blødning (3 patienter) eller begge (1 patient). Placering af GI -tumorer kan have været årsag til GI -blødning (se pkt. 4.4). GI -blødning og tumorblødning kan være alvorlig og undertiden dødelig. De mest almindeligt (≥10%) lægemiddelassocierede bivirkninger rapporteret i begge lidelser var mild kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, træthed, myalgi, muskelkramper og udslæt. Overfladisk ødem, primært beskrevet som periorbital eller underekstrem ødem, blev almindeligvis fundet i alle undersøgelser. Disse ødemer var imidlertid sjældent alvorlige og kan håndteres med diuretika, andre støttende foranstaltninger eller ved at reducere dosis af Glivec. Når imatinib blev kombineret med højdosis kemoterapi hos patienter med Ph + ALL, blev forbigående levertoksicitet i form af forhøjede transaminaser og hyperbilirubinæmi observeret. I betragtning af de begrænsede sikkerhedsoplysninger er bivirkninger, der hidtil er rapporteret hos børn, i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen, der er fastlagt hos voksne Ph + ALL -patienter. Sikkerhedsoplysninger for børn med Ph + ALL er meget begrænsede, men der er ikke identificeret nye sikkerhedsproblemer. Forskellige bivirkninger såsom pleural effusion, ascites, lungeødem og hurtig vægtforøgelse med eller uden overfladisk ødem kan kollektivt beskrives som "væskeretention". Disse reaktioner kan normalt håndteres ved midlertidigt at tilbageholde Glivec og diuretika og andre passende understøttende terapeutiske foranstaltninger. Nogle af disse reaktioner kan imidlertid være alvorlige eller livstruende, og flere patienter med blast-krise er døde med et komplekst klinisk billede af pleural effusion, kongestiv hjertesvigt og nyresvigt. Intet særligt sikkerhedsaspekt fremgik af de kliniske undersøgelser udført hos pædiatriske patienter. Bivirkninger Bivirkninger rapporteret som mere end et enkeltstående tilfælde er angivet nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighedskategorier defineres ved hjælp af følgende konvention: meget almindelig (≥1 / 10), almindelig (≥1 / 100, Inden for hver frekvensklasse er bivirkninger anført i hyppighedsrækkefølge, den hyppigste først. Bivirkningerne og deres frekvenser rapporteret i tabel 1 er baseret på de vigtigste centrale undersøgelser. Tabel 1 Bivirkninger i kliniske undersøgelser 1 Lungebetændelse blev hyppigst rapporteret hos patienter med avanceret CML og hos patienter med GIST. 2 Hovedpine var mere almindelig hos GIST -patienter. 3 På patientårbasis blev hjertehændelser, herunder kongestiv hjertesvigt, observeret hyppigere hos patienter med avanceret CML end hos patienter med kronisk CML. 4 Skylning var mere almindelig hos GIST-patienter, og blødning (hæmatom, blødning) var mere almindelig hos GIST og avancerede CML (AP-CML og CMLBC) patienter. 5 Pleural effusion blev rapporteret hyppigere hos patienter med GIST og hos patienter med avanceret CML (CML-AP og CML-BC) end hos patienter med kronisk CML. 6 + 7 Mavesmerter og gastrointestinal blødning blev hyppigst observeret hos patienter med GIST. 8 Nogle dødelige tilfælde af leversvigt og levernekrose er blevet rapporteret. 9 Muskuloskeletale smerter og relaterede hændelser blev observeret oftere hos CML -patienter end hos GIST -patienter. Følgende typer reaktioner er hovedsageligt blevet rapporteret fra post-marketing erfaring med Glivec: De omfatter spontane rapporter og alvorlige bivirkninger rapporteret i igangværende undersøgelser, udvidede adgangsprogrammer, kliniske farmakologiske undersøgelser og eksplorative undersøgelser af ikke-godkendte indikationer. Reaktioner rapporteres i en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng med imatinib -eksponering. Tabel 2 Bivirkninger fra post-marketing rapporter 1 Dødelige tilfælde er blevet rapporteret hos patienter med fremskreden sygdom, alvorlige infektioner, alvorlig neutropeni og andre alvorlige samtidige tilstande. Abnormiteter i laboratorieanalyser: Hæmatologi I CML var cytopenier, og især neutropeni og trombocytopeni, almindelige i alle undersøgelser, hvilket indikerer en højere frekvens ved høje doser ≥750 mg (fase I -undersøgelse), men forekomsten af cytopeni viste sig også klart at afhænge af stadiet af sygdommen, hyppigheden af neutropeni (ANC Ved nydiagnosticeret kronisk fase CML, neutropeni (ANC Men i sjældne tilfælde kan de føre til en permanent suspension af behandlingen. Hos pædiatriske patienter med CML var de hyppigst observerede toksiciteter grad 3 eller 4 cytopenier inklusive neutropeni, trombocytopeni og anæmi. De forekom normalt inden for de første par måneder af behandlingen. I undersøgelsen af patienter med ikke-resekterbar og / eller metastatisk GIST blev der rapporteret anæmi om grad 3 og 4 hos henholdsvis 5,4% og 0,7% af patienterne, hvilket kunne være relateret til gastrointestinal eller intra-tumorblødning i hvert fald hos nogle af disse patienter. Neutropeni af grad 3 og 4 blev observeret hos henholdsvis 7,5% og 2,7% af patienterne og trombocytopeni af klasse 3 hos 0,7% af patienterne. Ingen patient udviklede trombocytopeni af grad 4. Leukocytter (WBC'er) og neutrofiltal forekom hovedsageligt i løbet af de første seks uger af terapi, hvor værdierne forbliver relativt stabile derefter. Biokemi Alvorlig stigning af grad 3 eller 4 transaminaser (alaninaminotransferase) og 4,8% forhøjelse af grad 3 eller 4 aspartataminotransferase (ASAT) blev observeret hos CML -patienter. 3%. Der har været tilfælde af cytolytisk og kolestatisk hepatitis og leversvigt; i nogle af dem var resultatet fatalt, herunder en patient, der blev behandlet med høje doser paracetamol. Indberetning af formodede bivirkninger Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets nytte / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. Erfaring med doser højere end den anbefalede terapeutiske dosis er begrænset. Isolerede tilfælde af overdosering med Glivec er blevet rapporteret spontant og i litteraturen. I tilfælde af overdosering skal patienten observeres og gives passende symptomatisk behandling. Typisk rapporteres resultatet i disse sager er blevet "forbedret" eller "rettet". Følgende hændelser er blevet rapporteret med forskellige dosisintervaller: Voksen befolkning 1200-1600 mg (behandlingsvarighed fra 1 til 10 dage): Kvalme, opkastning, diarré, udslæt, erytem, ødem, hævelse, træthed, muskelspasmer, trombocytopeni, pancytopeni, mavesmerter, hovedpine, nedsat appetit. 1800-3200 mg (op til 3200 mg pr. Dag i 6 dage): Svaghed, myalgi, øget kreatinfosfokinase, øget bilirubin, gastrointestinale smerter. 6400 mg (enkeltdosis): Et tilfælde blev rapporteret i litteraturen om en patient med kvalme, opkastning, mavesmerter, feber, hævelse i ansigtet, nedsat neutrofiltal, øgede transaminaser. 8-10 g (enkeltdosis): Opkastning og mave-tarm-smerter er blevet rapporteret. Pædiatrisk population Et 3-årigt barn udsat for en enkeltdosis på 400 mg havde opkastning, diarré og anoreksi og et andet 3-årigt barn udsat for en enkeltdosis på 980 mg havde nedsat antal hvide blodlegemer og diarré. I tilfælde af overdosering skal patienten observeres og få passende støttende behandling. Farmakoterapeutisk gruppe: proteintyrosinkinasehæmmer, ATC -kode: L01XE01 Handlingsmekanisme Imatinib er et lille protein-tyrosinkinasehæmmermolekyle, der potentielt hæmmer aktiviteten af Bcr-Abl-tyrosinkinasen, samt flere tyrosinkinase-receptorer: Kit, stamcellefaktor (SCF) -receptoren, der kodes af protoonogenet c-Kit , discoidindomænereceptorer (DDR1 og DDR2), kolonistimulerende faktorreceptor (CSF-1R) og alfa- og beta-receptorer for trombocyt-afledt vækstfaktor (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib kan også hæmme cellulære hændelser medieret af aktiveringen af disse kinasereceptorer. Farmakodynamiske virkninger Imatinib er en proteintyrosinkinasehæmmer, der potentielt hæmmer Bcr-Abl tyrosinkinase ved niveauer in vitro, på mobilniveau e in vivo. Forbindelsen hæmmer selektivt proliferation og inducerer apoptose i Bcr-Abl positive cellelinjer og friske leukæmiceller fra Philadelphia kromosompositive CML og akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) patienter. In vivo forbindelsen udviser antitumoraktivitet som et enkelt middel i dyremodeller med Bcr-Abl positive tumorceller. Imatinib er også en tyrosinkinase-receptorhæmmer for trombocytafledt vækstfaktor (PDGF), PDGF-R og stamcellefaktor (SCF), c-Kit og hæmmer cellulære hændelser medieret af PDGF og SCF. In vitro, imatinib hæmmer proliferation og inducerer apoptose i gastrointestinale stromaltumor (GIST) celler, som udtrykker en aktiv mutation af kit. Konstitutiv aktivering af PDGF -receptoren eller Abl -proteintyrosinkinase som følge af fusion af forskellige partnerproteiner eller konstitutiv produktion af PDGF har været involveret i patogenesen af MDS / MPD, HES / CLE og DFSP. Imatinib hæmmer signalering. Og celleproliferation drevet ved PDGFR -deregulering og Abl -kinaseaktivitet. Kliniske undersøgelser af kronisk myeloid leukæmi Effekten af Glivec er baseret på de overordnede værdier af hæmatologisk og cytogenetisk respons og progression-fri overlevelse af sygdommen.Med undtagelse af nydiagnosticeret kronisk fase CML er der ingen kontrollerede kliniske forsøg, der viser en klinisk fordel, hvilket betyder forbedring af de sygdomsrelaterede symptomer eller øget overlevelse Tre store, åbne, ukontrollerede fase II internationale undersøgelser er blevet udført på Philadelphia kromosompositive (Ph +) CML-patienter med fremskreden, accelereret eller blastkrisesygdom. andre Ph + leukæmier eller med kronisk fase CML, men som ikke havde gavn af tidligere interferon-alfa (IFN) terapi. Et stort, randomiseret, åbent, fase III internationalt studie blev udført hos patienter med Ph + CML nydiagnosticeret. Derudover blev pædiatriske patienter behandlet i to fase I og et fase II undersøgelser. I alle kliniske undersøgelser var 38-40% af patienterne ≥60 år og 10-12% af patienterne var ≥70 år. Kronisk fase, ny diagnose: Denne fase III-undersøgelse hos voksne patienter sammenlignede behandling med Glivec alene og kombinationen af interferon-alfa (IFN) og cytarabin (Ara-C). Patienter, der ikke reagerede (ingen fuldstændig hæmatologisk respons (REC) efter 6 måneder, stigning i antallet af hvide blodlegemer (WBC), ingen større cytogenetisk respons (MCR) efter 24 måneder), som oplevede et tab af respons (tab af REC og MCR) eller alvorlig intolerance over for behandling, fik lov til at skifte til den alternative behandling. I Glivec -armen blev patienterne behandlet med 400 mg daglige doser. I IFN-armen blev patienter administreret subkutant med IFN-doser på 5 MIU / m2 / dag i kombination med Ara-C i en dosis på 20 mg / m2 / dag i 10 dage om måneden. I alt 1.106 patienter blev randomiseret, 553 for hver arm. Baseline -karakteristika for de to grupper var ens. Medianalderen var 51 år (intervallet 18-70 år), med 21,9% af patienterne i alderen ≥60 år. 59% var mænd og 41% kvinder; 89,9% var kaukasiske og 4,7% sorte. Syv år efter, at den sidste patient blev tilmeldt, var medianvarigheden af førstebehandlingsbehandling 82 og 8 måneder i henholdsvis Glivec-armen og IFN-armen. Medianvarigheden af andenlinjebehandling med Glivec var 64 måneder. Samlet set var den gennemsnitlige daglige dosis, der blev administreret hos patienter på første linie behandling med Glivec, 406 ± 76 mg. Undersøgelsens vigtigste effektpunkt er progressionsfri overlevelse Progression blev defineret som et af følgende: progression til en accelereret fase eller eksplosionskrise, død, tab af fuldstændig hæmatologisk respons (REC) eller større cytogenetisk respons (MCR) eller, hos patienter, der ikke opnår REC, en stigning i antallet af hvide blodlegemer på trods af passende terapeutisk behandling.De vigtigste sekundære endepunkter er større cytogenetisk respons, hæmatologisk respons, molekylær respons (resterende sygdomsvurdering), tid til accelereret fase og eksplosionskrise og overlevelse Resultaterne er vist i tabel 3. Tabel 3 Respons i nydiagnosticeret CML-undersøgelse (84-måneders data) * s ** Molekylær responsrate er baseret på tilgængelige prøver Hæmatologiske svarskriterier (alle svar skal bekræftes efter mindst 4 uger): WBC Cytogenetiske responskriterier: komplet (0%Ph + metafaser), delvis (1-35%), mindre (36-65%) eller minimal (66-95%). Det store svar (0-35%) kombinerer både komplette og delvise svar. Vigtigste molekylære responskriterier: i perifert blod ≥ 3 logreduktion i Bcr-Abl-transkript (målt ved kvantitativ revers transkriptase RT-PCR) fra standardiseret baseline. Hastighederne for fuldstændig hæmatologisk respons, større cytogenetisk respons og fuldstændig cytogenetisk respons ved førstelinjebehandling blev beregnet efter Kaplan-Meier-metoden, hvorved ikke-respons blev afkortet på datoen for den sidste evaluering. Med denne metode blev kumulativ respons satser, anslået til førstelinjebehandling med Glivec, var bedre fra 12 måneders til 84 måneders behandling som følger: CHR fra henholdsvis 96,4% til 98,4% og CCyR fra henholdsvis 69, 5% til 87,2%. Efter 7 års opfølgning var der 93 (16,8%) progressionshændelser i Glivec-armen: 37 (6,7%) accelereret fase-progression / blast-krise, 31 (5,6%) tab af MCyR, 15 (2,7%) tab af CHR eller stigning i hvide blodlegemer og 10 tilfælde (1,8%) af ikke-CML-relateret død. Der var 165 hændelser (29,8%) i IFN + Ara-C-behandlingen, hvoraf 130 forekom under førstelinjebehandling med IFN + Ara-C. Den estimerede rate af progressionsfrie patienter til accelereret fase- eller blastkrise efter 84 måneder var signifikant højere i Glivec-armen end i IFN-armen (92,5% vs 85,1%, p Der var 71 (12,8%) og 85 (15,4%) dødsfald i henholdsvis Glivec- og IFN + Ara-C-armene. Den anslåede samlede overlevelse ved 84 måneder er henholdsvis 86,4% i Glivec-randomiseringsarmen og 83,3% i IFN + Ara-C-armen (log-rank test p = 0,073). Slutpunktet "time to event" er stærkt påvirket af den "høje procentdel af cross-over fra IFN + Ara-C-armen til Glivec-armen. Effekten af Glivec-behandling på overlevelse i nydiagnosticeret kronisk fase CML blev yderligere vurderet af en "retrospektiv analyse af de ovenfor rapporterede Glivec-data og de primære data fra et andet fase III-studie ved hjælp af IFN + Ara-C (n = 325) med et identisk doseringsregime. Overlegenhed blev påvist i denne retrospektive analyse. af Glivec mod IFN + Ara -C med hensyn til den samlede overlevelse (s Graden af cytogenetisk og molekylær respons havde en tydelig effekt på langsigtede resultater hos patienter, der fik Glivec. Mens en anslået 96% (93%) af patienterne med CCyR (PCyR) efter 12 måneder var progressionsfri til accelereret fase / blast-krise efter 84 måneder, var kun 81% af patienterne uden MCyR efter 12 måneder progressionsfri til CML i avanceret fase på 84 måneder (globalt s I denne undersøgelse var de tilladte dosisstigninger fra 400 mg dagligt til 600 mg dagligt, derefter fra 600 mg dagligt til 800 mg dagligt. Efter 42 måneders opfølgning oplevede 11 patienter et bekræftet tab (over 4 uger) af deres cytogenetiske respons. Af disse 11 patienter havde 4 patienter en dosisstigning på op til 800 mg om dagen, heraf 2 med genopretning af det cytogenetiske respons (1 delvis og 1 komplet, sidstnævnte nåede også det molekylære respons), mens af de 7 patienter, som de ikke havde haft dosisforøgelsen, kun en havde genoprettet den fulde cytogenetiske reaktion. Frekvensen af nogle bivirkninger var højere hos de 40 patienter, hos hvem den daglige dosis blev øget til 800 mg sammenlignet med patientpopulationen før dosis -eskalering (n = 551). De hyppigste bivirkninger omfattede gastrointestinal blødning, konjunktivitis og forhøjelser af transaminaser eller bilirubin Andre bivirkninger er blevet rapporteret med lige eller mindre hyppighed. Kronisk fase, svigt i interferonterapi: 532 voksne patienter blev behandlet med en startdosis på 400 mg. Patienterne blev inddelt i tre hovedkategorier: hæmatologisk insufficiens (29%), cytogenetisk insufficiens (35%) eller interferonintolerance (36%) .Patienterne havde tidligere modtaget en median på 14 måneders IFN -behandling ved doser ≥ 25 x 106 IE / uge og var alle i den kroniske fremskredne fase, med en gennemsnitlig tid fra diagnosen 32 måneder.Undersøgelsens primære effektvariabel var frekvensen af større cytogenetisk respons (komplet plus delvis respons, Ph + metafaser fra 0 til 35% i knoglen marv). I denne undersøgelse opnåede 65% af patienterne en større cytogenetisk respons, der var fuldstændig hos 53% af patienterne (bekræftet for 43%) (tabel 4). En fuldstændig hæmatologisk respons blev opnået hos 95% af patienterne. Accelereret fase: 235 voksne patienter med sygdom i accelereret fase blev indskrevet i undersøgelsen. De første 77 patienter startede behandlingen med 400 mg, senere blev protokollen justeret til at give mulighed for højere doser, og de resterende 158 patienter startede behandlingen med 600 mg. Den primære effektvariabel var hæmatologisk responsrate, rapporteret som komplet hæmatologisk respons, ingen tegn på leukæmi (dvs. clearance af blaster fra marv og blod, men uden fuld perifer blodgenopretning som tilfældet er for komplette responser)., Eller vende tilbage til kronisk fase CML . En bekræftet hæmatologisk respons blev opnået hos 71,5% af patienterne (tabel 4). Det er vigtigt, at der også blev opnået et relevant cytogenetisk respons hos 27,7% af patienterne, hvilket var fuldstændigt hos 20,4% af patienterne (bekræftet for 16%). For patienter behandlet med 600 mg var nuværende mediane progressionsfri overlevelse og samlede overlevelsesestimater henholdsvis 22,9 og 42,5 måneder. Myeloid sprængningskrise: 260 patienter med myeloid sprængningskrise blev indskrevet. 95 (37%) havde tidligere gennemgået kemoterapi til behandling af sygdomme i accelereret fase eller eksplosionskrise ("forbehandlede patienter"), mens 165 (63%) ikke var blevet behandlet ("ubehandlede patienter"). De første 37 patienter startede behandlingen med 400 mg, senere blev protokollen justeret til at tillade højere doser, og de resterende 223 patienter startede behandlingen med 600 mg. Den primære effektvariabel var hæmatologisk responsrate, rapporteret som komplet hæmatologisk respons, ingen tegn på leukæmi eller tilbagevenden til CML i kronisk fase ved hjælp af de samme kriterier som i studiet i accelereret fase. I denne undersøgelse opnåede 31% af patienterne en hæmatologisk respons (36% hos tidligere ubehandlede patienter og 22% hos tidligere behandlede patienter). Svarprocenten var derfor højere hos patienter behandlet med 600 mg (33%) end hos patienter behandlet med 400 mg (16%, p = 0,0220). Det gennemsnitlige overlevelsesestimat for tidligere ubehandlede og behandlede patienter var henholdsvis 7,7 og 4,7 måneder. Lymfekræft: et begrænset antal patienter blev indskrevet i fase I -undersøgelserne (n = 10). Værdien af det hæmatologiske svar var 70%med en varighed på 2-3 måneder. Tabel 4 Respons i voksne CML -undersøgelser Pædiatriske patienter: I alt 26 ældre pædiatriske patienter Patienterne blev behandlet med Glivec -doser på 260 mg / m2 / dag (n = 5), 340 mg / m2 / dag (n = 9), 440 mg / m2 / dag (n = 7) og 570 mg / m2 / dag. dø (n = 5). Blandt de 9 patienter med CML i kronisk fase, for hvilke der var tilgængelige cytogenetiske data, opnåede henholdsvis 4 (44%) og 3 (33%) fuldstændig og delvis cytogenetisk respons for en højere cytogenetisk respons (MCR) end 77%. I alt 51 pædiatriske patienter med nydiagnosticeret, ubehandlet kronisk fase CML blev indskrevet i et åbent, enkeltarmet, multicenter, fase II-studie. Patienterne blev behandlet med Glivec 340 mg / m2 / dag, uden afbrydelser i fravær af dosisbegrænsende toksicitet. Hos pædiatriske patienter med nydiagnosticeret CML fremkaldte behandling med Glivec en hurtig respons med et komplet hæmatologisk svar (REC) på 78% efter 8 ugers behandling. Den høje REC -hastighed var forbundet med udviklingen af et komplet cytogenetisk respons (CCyR) på 65%, der kan sammenlignes med resultaterne observeret hos voksne.Derudover blev der i 16% af tilfældene observeret en delvis cytogenetisk respons (PCyR) for et større respons (MCyR) på 81%. Hos de fleste patienter, der opnåede et fuldstændigt cytogenetisk respons (CCyR), forekom CCyR mellem måned 3 og måned 10 med en median tid til respons, baseret på Kaplan-Meier-estimatet, på 5,6 måneder. Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Glivec i alle undergrupper af den pædiatriske population i Philadelphia kromosompositiv kronisk myeloid leukæmi (bcr-abl-translokation) (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug). Kliniske undersøgelser i Ph + ALL Nydiagnosticeret Ph + ALL: I en kontrolleret undersøgelse (ADE10) af imatinib versus induktionskemoterapi hos 55 nydiagnosticerede patienter 55 år og ældre fremkaldte imatinib anvendt som et enkelt middel en signifikant højere grad af komplette hæmatologiske responser end kemoterapi (96,3% vs 50%; p = 0,0001) Da redningsterapi med imatinib blev givet til patienter, der ikke reagerede eller ikke var tilstrækkeligt reagerende på kemoterapi, blev 9 patienter (81,8%) observeret ud af 11 havde opnået en fuldstændig hæmatologisk respons. Denne kliniske effekt var forbundet med en større reduktion i bcr- abl-transkript hos patienter behandlet med imatinib end hos patienter behandlet med kemoterapi efter 2 ugers behandling (p = 0,02). Alle patienter havde modtaget imatinib og konsolideringskemoterapi (se tabel 5) efter induktionsfasen og bcr-abl-transkriptniveauerne i ugen 8 var identiske i begge arme. Som forudsagt af undersøgelsesdesignet blev der ikke observeret nogen forskel i varigheden af remission, sygdomsfri overlevelse eller samlet overlevelse, selvom patienter med fuldstændig molekylær respons og resterende med minimal restsygdom havde et bedre resultat med hensyn til både varighed. Remission ( p = 0,01) og sygdomsfri overlevelse (p = 0,02). Resultaterne observeret i en population af 211 nydiagnosticerede Ph + ALL -patienter i fire ukontrollerede kliniske forsøg (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01) er i overensstemmelse med resultaterne beskrevet ovenfor. Imatinib i kombination med induktionskemoterapi (se tabel 5) opnåede en komplet hæmatologisk responsrate på 93% (147 ud af 158 evaluerbare patienter) og en cytogenetisk responsrate større end 90% (19 ud af 21 evaluerbare patienter). var 48% (49 ud af 102 evaluerbare patienter). I de to undersøgelser (AJP01 og AUS01) oversteg varigheden af sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) konsekvent 1 år og var bedre end historisk kontrol (p DFS Tabel 5 Kemoterapiregimer anvendt i kombination med Glivec Pædiatriske patienter: I alt 93 pædiatriske, unge og unge voksne patienter med Ph + ALL (i alderen 1 til 22 år) blev indskrevet i fase III I2301, multicenter, åben, ikke-randomiseret, sekventiel kohorteundersøgelse og blev behandlet med Glivec ( 340 mg / m2 / dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter induktionsterapi. Glivec blev givet intermitterende i kohorter 1-5 med stigende varighed og tidligere debut af Glivec fra kohorte til kohorte; kohorte 1 modtog den laveste dosisintensitet af Glivec og kohorte 5 modtog den højeste dosisintensitet (den længste varighed i dage med behandling med Glivec administreret kontinuerligt dagligt under de første forløb af kemoterapibehandling). Hos patienter i kohorte 5 (n = 50) forbedrede kontinuerlig daglig eksponering af Glivec i starten af behandlingsforløbet i kombination med kemoterapi 4-års hændelsesfri overlevelse (EFS). Sammenlignet med historiske kontroller (n = 120), der havde modtaget standard kemoterapi uden Glivec (henholdsvis 69,6% mod 31,6%). Det estimerede 4-årige OS i kohorte 5 var 83,6% mod 44,8% i historiske kontroller. 20 af de 50 patienter (40%) i kohorte 5 modtog hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Tabel 6 Kemoterapibehandlinger brugt i kombination med Glivec i studie I2301 G-CSF = granulocytvækstfaktor, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexat, IV = intravenøs, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskulær, ARA-C = cytarabin, CPM = cyclophosphamid, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = pegyleret asparaginase, MESNA = natrium-2-mercaptoethansulfonat, iii = eller op når niveauet for MTX er Undersøgelse AIT07 var et fase II / III, multicenter, åbent, randomiseret studie med 128 patienter (1 til Ph + tilbagefald / ildfast ALLE: Da imatinib blev brugt som et enkelt middel til patienter med tilbagefald / refraktær Ph + ALL, var der en hæmatologisk responsrate på 30% (9% fuldstændig) og en 23% højere cytogenetisk responsrate hos 53 patienter, ud af 411, der kunne vurderes til svaret. (Nærmere bestemt blev 353 ud af 411 patienter behandlet i "konteksten af et udvidet adgangsprogram, der ikke gav mulighed for indsamling af data om primær respons.) I hele befolkningen på 411 patienter med tilbagefald / refraktær Ph + ALL blev median tid til progression varierede fra 2,6 til 3,1 måneder, og hos de 401 evaluerbare patienter var den mediane samlede overlevelse fra 4,9 til 9. måneder. Data var ens, når de blev testet igen til kun at omfatte patienter på 55 år og ældre. Kliniske undersøgelser i MDS / MPD Erfaringerne med Glivec ved denne indikation er meget begrænsede og er baseret på hæmatologiske og cytogenetiske responsrater. Der er ingen kontrollerede kliniske undersøgelser, der viser klinisk fordel eller øget overlevelse. Et åbent, multicenter fase II klinisk studie (studie B2225) blev udført for at evaluere Glivec i forskellige patientpopulationer med risikosygdomme forbundet med Abl, Kit eller PDGFR proteintyrosinkinaser. 7 patienter blev inkluderet i denne undersøgelse. Med MDS / MPD, der var blevet behandlet med Glivec 400 mg dagligt. Tre patienter havde haft en komplet hæmatologisk respons (CHR) og en patient havde haft en hæmatologisk delvis respons (PHR). På tidspunktet for den oprindelige analyse havde tre af de fire patienter med påvisning af PDGFR -genarrangementet havde de udviklet en hæmatologisk respons (2 CHR og 1 PHR). Alderen på disse patienter varierede fra 20 til 72 år. Desuden blev yderligere 24 patienter med MDS / MPD rapporteret i 13 publikationer. 21 patienter blev behandlet med Glivec 400 mg dagligt, mens de andre 3 patienter fik lavere doser. elleve patienter PDGFR -genarrangement blev fundet, 9 af disse havde opnået CHR og 1 PHR. Alderen for disse patienter varierede fra 2 til 79 år. I en nylig publikation afslørede opdaterede oplysninger om 6 af disse 11 patienter, at alle patienter forblev i cytogenetisk remission (interval 32-38 måneder). Den samme publikation rapporterede langsigtede opfølgningsdata fra 12 patienter (inklusive 5 patienter fra studie B2225) med MDS / MPD med PDGFR-genarrangementer. Disse patienter havde modtaget Glivec i en median på 47 måneder (interval 24 dage - 60 måneder). I 6 af disse patienter overstiger opfølgningen nu 4 år. Elleve patienter opnåede hurtigt CHR, ti havde fuldstændig opløsning af cytogenetiske abnormiteter og nedsat eller forsvinden af fusionstranskripter målt ved RT-PCR. Hæmatologiske og cytogenetiske reaktioner blev opretholdt i en median på henholdsvis 49 måneder (område 19-60) og 47 måneder (interval 16-59). Samlet overlevelse er 65 måneder fra diagnosen (interval 25-234). Administration af Glivec til patienter uden en genetisk translokation fører generelt ikke til forbedring. Der er ingen kontrollerede undersøgelser hos pædiatriske patienter med MDS / MPD. Fem patienter med MDS / MPD forbundet med PDGFR -genarrangement er blevet rapporteret i 4 publikationer. Alderne for disse patienter varierede fra 3 måneder til 4 år, og imatinib blev administreret i en dosis på 50 mg om dagen eller i doser fra 92,5 til 340 mg / m2 dagligt. Alle patienter havde opnået et fuldstændigt hæmatologisk svar, et cytogenetisk respons og / eller et klinisk svar. Kliniske undersøgelser i HES / CLE Et åbent, multicenter fase II klinisk studie (studie B2225) blev udført for at evaluere Glivec i forskellige patientpopulationer med alvorlig sygdom forbundet med Abl, Kit eller PDGFR proteintyrosinkinaser. I denne undersøgelse blev 14 patienter med HES / CEL behandlet med daglige doser af Glivec fra 100 mg til 1.000 mg. Yderligere 162 patienter med HES / CEL, rapporteret i 35 sagsrapporter og publicerede case -serier, modtog Glivec i daglige doser fra 75 mg til 800 mg. De var Cytogenetiske abnormiteter blev evalueret hos 117 patienter af den samlede befolkning på 176 patienter.I 61 af disse 117 patienter blev fusion kinase FIP1L1 -PDGFRα identificeret.I yderligere 3 offentliggjorte artikler testede yderligere fire patienter med HES positive for FIP1L1 fusion kinase -PDGFRα. Alle 65 patienter, positive for FIP1L1-PDGFRa fusion kinase, havde opnået et CHR opretholdt i flere måneder (område 1+ til 44+ måneder afkortet på tidspunktet for rapportering). og rapporteret i en nylig publikation, havde 21 af disse 65 patienter også opnået fuldstændig molekylær remission med en median opfølgning på 28 måneder (interval 13-67 måneder). Alderne for disse patienter varierede fra 25 til 72 år. Desuden blev kliniske tilfælde af symptomforbedring og andre funktionelle organabnormiteter rapporteret af efterforskere. Der er rapporteret forbedringer i hjerte, nervesystem, hud / subkutant væv, luftvej / thorax / mediastinum, muskuloskeletale / binde- / vaskulære og mave -tarmkanaler. Der er ingen kontrollerede undersøgelser hos pædiatriske patienter med HES / CEL. Tre patienter med HES og CLE forbundet med PDGFR -genarrangement blev rapporteret i 3 publikationer. Alderne for disse patienter varierede fra 2 til 16 år, og imatinib blev administreret i en dosis på 300 mg / m2 pr. Dag eller i doser på 200 til 400 mg dagligt. Alle patienter havde opnået hæmatologisk respons, fuldstændig cytogenetisk respons og / eller en fuldstændig molekylær reaktion. Kliniske undersøgelser af inoperabel og / eller metastatisk GIST En international, randomiseret, ukontrolleret fase II, åben undersøgelse blev udført på patienter med ikke-resekterbare eller metastatiske maligne gastrointestinale stromaltumorer (GIST) .I denne undersøgelse blev 147 patienter tilmeldt og randomiseret. Fik oralt 400 mg eller 600 mg en gang dagligt i op til 36 måneder. Disse patienter var i alderen 18 til 83 år og havde en patologisk diagnose af ikke -resekterbare og / eller metastatisk maligne GISTs positive for kit. Immunhistokemiske tests blev periodisk udført med Kit-antistof (A-4502, polyklonet kaninantiserum, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) i overensstemmelse med analysen med avidin-biotin-peroxidase-kompleksmetoden efter genvinding af antigenet. Primære beviser for effekt var baseret på objektive responsværdier.Tumorer skulle være målbare på mindst et tidspunkt i sygdommen, og responskarakterisering var baseret på Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterier. Resultaterne er rapporteret i tabel 7. Tabel 7 Bedste tumorrespons i undersøgelse STIB2222 (GIST) Der var ingen forskelle i responsraten mellem de to behandlingsgrupper. Et betydeligt antal patienter, der havde sygdomsstabilisering på tidspunktet for interimanalysen, opnåede delvis respons med længere behandling (median opfølgning på 31 måneder). Mediantiden til respons var 13 uger (95% CI 12-23). Medianen tid til behandlingssvigt hos responderende patienter var 122 uger (95% CI 106-147), mens det i den samlede undersøgelsespopulation var 84 uger (95% CI 71-109) Den mediane samlede overlevelse blev ikke nået Kaplan-Meir-estimatet for overlevelse efter 36 måneders opfølgning er 68%. I de to kliniske undersøgelser (studie B2222 og intergruppestudie S0033) blev den daglige dosis Glivec øget op til 800 mg hos patienter, der gik ned til lavere daglige doser på 400 mg eller 600 mg. Den daglige dosis blev øget til 800 mg hos i alt 103 patienter; 6 patienter opnåede en delvis respons og 21 sygdomsstabilisering efter eskalering af dosis til en samlet klinisk fordel på 26%. Fra de tilgængelige sikkerhedsdata ser det ikke ud til, at sikkerhedsprofilen for Glivec påvirkes af den daglige dosisstigning. Til 800 mg hos patienter udvikler sig til lavere daglige doser på 400 mg eller 600 mg. Kliniske undersøgelser for adjuvant behandling af GIST Adjuverende behandling med Glivec blev evalueret i et multicenter, dobbeltblindet, langsigtet, placebokontrolleret fase III-studie (Z9001), der involverede 773 patienter. Disse patienters alder varierede fra 18 til 91 år. Patienterne i undersøgelsen havde en histologisk diagnose ved immunhistokemi af primær GIST med ekspression af Kit -proteinet og en tumordiameter på mere end 3 cm med fuldstændig resektion af det primære GIST. Inden for 14-70 dage før tilmelding. Efter resektion af den primære GIST blev patienterne randomiseret til en af to behandlingsgrupper: Glivec 400 mg / dag eller placebo i et år. Undersøgelsens primære effektpunkt var tilbagefaldsfri overlevelse (RFS), defineret som tiden fra datoen for randomisering til datoen for tilbagefald eller død af enhver årsag. Glivec forlængede signifikant RFS med 75% af patienterne tilbagefaldsfri efter 38 måneder i Glivec -gruppen mod 20 måneder i placebogruppen (henholdsvis 95% CI [30 - ikke estimeret]; [14 - ikke estimeret)]); (fareforhold = 0,398 [0,259-0,610], s Risikoen for tilbagefald hos patienter efter resektion af den primære GIST blev retrospektivt vurderet på baggrund af følgende prognostiske faktorer: tumorstørrelse, mitotisk indeks, tumorplacering. Mitotiske indeksdata var tilgængelige for 556 af 713 patienter [intention-to-treat (ITT) population]. Resultater af undergruppeanalyser i overensstemmelse med amerikanske National Institutes of Health (NIH) risikoklassifikationer og Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) , er vist i tabel 8. Der blev ikke observeret nogen fordel i lav- og meget lav risikogruppe Ingen generel overlevelsesfordel blev observeret. Tabel 8 Oversigt over Z9001 -undersøgelse RFS -analyser i henhold til NIH- og AFIP -risikoklassifikationer * fuld opfølgningsperiode NS - Ikke estimeret En anden fase III, åben, multicenter undersøgelse (SSG XVIII / AIO) sammenlignede 12 måneders behandling med Glivec 400 mg / dag mod 36 måneders behandling hos patienter efter kirurgisk resektion af GIST og med en af følgende faktorer: tumor > 5 cm og mitotisk tælling> 5/50 højeffektfelter (HPF); o tumordiameter> 10 cm og ethvert mitotisk antal eller tumor af enhver størrelse med mitotisk antal> 10/50 HPF eller tumorbrud i bughulen. I alt var 397 patienter enige og blev randomiseret i undersøgelsen (199 patienter i 12-måneders-armen og 198 patienter i 36-måneders-armen), medianalderen var 61 år (interval 22-84 år). Mediantid at følge -up var 54 måneder (fra datoen for randomisering til dataindskæringsdatoen), med i alt 83 måneder mellem den første randomiserede patient og skæringsdatoen. Undersøgelsens primære endepunkt var recidivfri overlevelse (RFS), defineret som tiden fra randomiseringsdatoen til datoen for tilbagefald eller død af enhver årsag. Behandling med Glivec i seksogtredive måneder forlængede signifikant RFS sammenlignet med behandling med Glivec i 12 måneder (med en samlet Hazard Ratio (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p Derudover forlængede behandling med Glivec i 36 måneder signifikant samlet overlevelse (OS) sammenlignet med behandling med Glivec i 12 måneder (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabel 9). En længere behandlingsvarighed (> 36 måneder) kan forsinke begyndelsen af yderligere tilbagefald; virkningen af dette bevis på den samlede overlevelse er imidlertid stadig ukendt. Det samlede antal dødsfald var 25 i 12-måneders behandlingsarm og 12 i 36-måneders behandlingsarm. I ITT -analysen, dvs. inklusive alle undersøgelsespopulationer, var behandling med imatinib i 36 måneder bedre end behandling i 12 måneder.I en planlagt undergruppeanalyse efter mutationstype, hos patienter med exon 11 -relateret mutation, HR for RFS i 36 måneders behandling var 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Der kan ikke drages konklusioner for andre mindre almindelige undergrupper af mutationer på grund af det lave antal observerede hændelser. Tabel 9 Behandling med Glivec i 12 måneder og 36 måneder (undersøgelse SSGXVIII / AIO) Der er ingen kontrollerede undersøgelser hos pædiatriske patienter med c-Kit positive GIST'er. Sytten patienter med GIST (med eller uden Kit- og PDGFR -mutationer) er blevet rapporteret i 7 publikationer. Alderne for disse patienter varierede fra 8 til 18 år, og imatinib var blevet administreret i både adjuvans og metastatisk form ved daglige doser fra 300 til 800 mg. Størstedelen af pædiatriske patienter, der blev behandlet for GIST, manglede bekræftelsesdata for c-kit- eller PDGFR-mutationer, som kan have ført til modstridende kliniske resultater. Kliniske undersøgelser i DFSP Der blev udført et åbent, multicenter fase II-studie (studie B2225), som omfattede 12 patienter med DFSP behandlet med Glivec 800 mg dagligt. Alderen for patienter med DFSP varierede fra 23 til 75 år; DFSP var metastatisk, med lokal tilbagefald efter indledende kirurgisk resektion og blev ikke anset for yderligere resekterbar ved undersøgelsesindtræden. Primært bevis for effekt var baseret på objektive responsrater. Ud af 12 tilmeldte patienter havde 9 et svar, hvoraf den ene var komplet og 8 var delvise. Tre af patienterne med delvis respons blev efterfølgende gjort sygdomsfrie ved kirurgi. Den mediane behandlingsvarighed i studie B2225 var 6,2 måneder med en maksimal varighed på 24,3 måneder. Yderligere 6 patienter med DFSP behandlet med Glivec blev rapporteret i 5 offentliggjorte kliniske tilfælde, deres alder varierede fra 18 måneder til 49 år. Voksne patienter beskrevet i den publicerede litteratur blev behandlet med Glivec 400 mg (4 tilfælde) eller 800 mg dagligt (1 tilfælde). Fem patienter havde et svar, hvoraf 3 var komplette og 2 var delvise. Medianvarigheden af terapien i den publicerede litteratur varierede fra 4 uger til mere end 20 måneder. Translokation t (17:22) [(q22: q13)] eller dets genprodukt var til stede hos næsten alle patienter, der reagerede på Glivec -behandling. Der er ingen kontrollerede undersøgelser hos pædiatriske patienter med DFSP. Fem patienter med DFSP- og PDGFR -genarrangement blev rapporteret i 3 publikationer.Alderne for disse patienter varierede fra nyfødte til 14 år, og imatinib blev administreret i en dosis på 50 mg om dagen eller i doser fra 400 til 520 mg / m2 dagligt. Alle patienter opnåede delvis og / eller komplet respons. Glivec Farmakokinetik Glivecs farmakokinetik blev evalueret over et dosisinterval på 25 til 1.000 mg. Plasmafarmakokinetiske profiler blev analyseret på dag 1 og dag 7 eller dag 28, på hvilket tidspunkt plasmakoncentrationerne havde nået steady state. Absorption Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for kapselformuleringen er 98%. Der er stor variation mellem patienterne i imatinib plasma AUC-niveauer efter en oral dosis. Når det blev givet med et fedtfattigt måltid, blev absorptionen af imatinib minimalt reduceret (11% reduktion i Cmax og forlængelse af Tmax med 1,5 time), med et lille fald i AUC (7,4%) i forhold til faste betingelser.Effekten af tidligere operation på lægemiddelabsorption er ikke undersøgt. Fordeling Ved klinisk relevante koncentrationer af imatinib, plasmaproteinbinding, baseret på forsøg in vitro, var cirka 95%, hovedsageligt til albumin og alfa-syre glycoproteiner, med minimal binding til lipoproteiner. Biotransformation Den største cirkulerende metabolit hos mennesker er det N-demethylerede derivat af piperazin, der udviser in vitro-aktivitet svarende til det molekyle, hvorfra det stammer. Plasma-AUC for denne metabolit viste sig kun at være 16% af AUC for imatinib. Plasmaproteinbindingen af N-desmethylmetabolitten svarer til forældreforbindelsen. Imatinib og N-desmethylmetabolitten udgjorde tilsammen ca. 65% af den cirkulerende radioaktivitet (AUC (0-48h)). Resten af den cirkulerende radioaktivitet skyldtes en række mindre metabolitter. Resultaterne in vitro viste, at CYP3A4 var det vigtigste humane P450 -enzym, der katalyserer biotransformationen af imatinib. Af en hel gruppe af potentielle komedier (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazol, hydroxyurinstof, norfloxacin, penicillin V), kun erythromycin (IC50 50 mcM) og fluconazol (IC50 118 mcM inhibering) kunne være klinisk relevant. Imatinib in vitro vist sig at være en konkurrencedygtig hæmmer af substrater mærket til CYP2C9, CYP2D6 og CYP3A4 / 5. Ki -værdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27, 7,5 og 7,9 μmol / L. De maksimale plasmakoncentrationer af imatinib hos patienter er 2-4 μmol / l, og derfor er CYP2D6 og / eller CYP3A4 / 5-medieret metabolisk hæmning af de samtidige lægemidler Imatinib interfererede ikke i biotransformationen af 5-fluorouracil, men det hæmmede. metabolismen af paclitaxel som en konsekvens af den konkurrencedygtige inhibering af CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Denne Ki-værdi er meget højere end de forventede plasmaniveauer af imatinib hos patienter, og derfor forventes ingen interaktion med samtidig administration af 5-fluorouracil eller paclitaxel og imatinib. Eliminering Baseret på genopretning af forbindelse (er) efter en oral dosis 14C-mærket imatinib blev cirka 81% af dosis genoprettet inden for 7 dage i fæces (68% af dosis) og urin (13% af dosis). 25% af dosis dosis bestod af uændret imatinib (5% urin, 20% fæces), resten var metabolitter. Plasmafarmakokinetik Efter oral administration hos raske frivillige var t½ cirka 18 timer, hvilket tyder på, at dosering én gang dagligt er passende. Den gennemsnitlige AUC-stigning efter dosiseskalering var lineær og dosisproportionel i intervallet 25-1.000 mg imatinib efter oral administration. Akkumulering var 1,5-2,5 gange den, der forekom ved steady-state efter dosering én gang dagligt. Farmakokinetik hos patienter med GIST Hos GIST-patienter var steady-state-eksponeringen 1,5 gange højere end den, der blev observeret for CML-patienter i samme dosis (400 mg pr. Dag). Baseret på foreløbige populationsfarmakokinetiske analyser hos GIST-patienter var der tre variabler (albumin, WBC og bilirubin) der viste sig at have en statistisk signifikant korrelation med imatinibs farmakokinetik. Et fald i albuminværdier forårsagede en reduktion i clearance (CL / f) og højere WBC -niveauer. har ført til en reduktion i CL / f. Disse korrelationer er imidlertid er ikke tilstrækkeligt markeret til at berettige til en dosisjustering.I denne patientpopulation kan tilstedeværelsen af levermetastaser potentielt føre til leversvigt og nedsat stofskifte. Befolkningens farmakokinetik Populationsfarmakokinetisk analyse hos CML -patienter afslørede en begrænset effekt af alder på fordelingsvolumen (12% stigning hos patienter> 65 år). Denne variation anses ikke for at være klinisk signifikant. Virkningen af kropsvægt på imatinib -clearance er sådan, at for en patient på 50 kg er den forventede gennemsnitlige clearance 8,5 l / t, mens for en patient på 100 kg vil clearancen stige til 11,8 l / t. Disse variationer anses ikke for tilstrækkelige til at muliggøre dosisjustering baseret på kilogram kropsvægt. Køn har ingen effekt på imatinib kinetik. Farmakokinetik hos børn Som hos voksne patienter blev imatinib hurtigt absorberet hos pædiatriske patienter efter oral administration i både fase I og fase II undersøgelser. Ved at give børn doser på 260 og 340 mg / m2 / dag til børn blev eksponeringen svarende til den, der blev opnået hos voksne behandlet med doser på henholdsvis 400 mg og 600 mg. Sammenligning af AUC (0-24) til dag 8 og dag 1 niveauer ved en dosis på 340 mg / m2 / dag viste lægemiddelakkumulering 1,7 gange, der forekom efter gentagen enkeltdosis administration. Dagligt. Baseret på en kombineret populationsfarmakokinetisk analyse hos pædiatriske patienter med hæmatologiske lidelser (CML, Ph + ALL eller andre hæmatologiske lidelser behandlet med imatinib), øges clearance af imatinib med stigende kropsoverfladeareal (BSA).) Efter korrektion for effekten af BSA viste andre demografiske faktorer såsom alder, kropsvægt og kropsmasseindeks ikke klinisk signifikante virkninger på imatinib -eksponering. Analysen bekræftede, at eksponering af imatinib hos pædiatriske patienter, der fik 260 mg / m2 én gang dagligt (ikke oversteg 400 mg én gang dagligt) eller 340 mg / m2 én gang dagligt (ikke over 600 mg én gang dagligt) var den samme som hos voksne patienter, der fik imatinib 400 mg eller 600 mg en gang dagligt. Nedsat organfunktion Imatinib og dets metabolitter udskilles ikke signifikant via nyrerne. Patienter med let og moderat nedsat nyrefunktion ser ud til at have højere plasmaeksponering end observeret hos patienter med normal nyrefunktion. Stigningen er cirka 1,5 til 2 gange, svarende til en 1,5 gange stigning i plasma-AGP, som imatinib binder stærkt til. Clearance af imatinib som et gratis lægemiddel vil sandsynligvis være ens blandt patienter med nedsat nyrefunktion. Og normalt som renal udskillelse repræsenterer kun en mindre eliminationsvej for imatinib (se pkt. 4.2 og 4.4). Selvom resultaterne af de farmakokinetiske analyser viste, at der er betydelig variation mellem individer, steg den gennemsnitlige eksponering for imatinib ikke hos patienter med forskellige grader af leverdysfunktion sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8). Den prækliniske sikkerhedsprofil af imatinib blev evalueret hos mus, hunde, aber og kaniner. Toksicitetsundersøgelser ved flere doser afslørede milde til moderate hæmatologiske ændringer hos mus, hunde og aber ledsaget af ændringer i knoglemarv hos mus og hunde. Leveren var et målorgan hos mus og hunde. Milde til moderate stigninger i transaminase -niveauer og lette fald i kolesterol, triglycerid, total protein- og albuminniveau blev observeret hos begge arter. Der blev ikke observeret hepatiske histopatologiske ændringer hos mus. Der blev observeret en histopatologisk leverændring hos mus. hunde behandlet i 2 uger med forhøjede leverenzymværdier, hepatocellulær nekrose, nekrose og hyperplasi af galdegangene. Nyretoksicitetsfænomener blev fundet hos aber, der blev behandlet i 2 uger, med fokal mineralisering og udvidelse af nyretubuli og tubulær nefropati.Forhøjede niveauer af blodurinstofnitrogen (BUN) og kreatinin blev observeret hos flere af disse dyr. Overgangsepithelhyperplasi i nyrepapillen og urinblæren blev fundet i mus ved doser ≥6 mg. / Kg i et 13-ugers studie uden at rapportere eventuelle ændringer i serum- og urinparametre. Ved kronisk behandling af imatinib observeres en stigning i antallet af opportunistiske infektioner. I et 39-ugers abestudie blev der ikke etableret NOAEL (intet observeret bivirkningsniveau) ved den laveste dosis på 15 mg / kg, hvilket svarer til cirka en tredjedel af den maksimale humane dosis på 800 mg. beregnet ud fra kropsoverfladen. Terapi udført på disse dyr resulterede i en forværring af normalt undertrykte malariainfektioner. Imatinib blev ikke betragtet som genotoksisk, da det blev testet i et bakteriecelleanalyse jeg inviterer (Ames -test), med en "pattedyrscelle -analyse in vitro (muslymfom) og med en mikronukleustest af mus in vivo. Positive genotoksiske virkninger blev opnået for imatinib i et pattedyrscelleanalyse in vitro (Kinesisk hamsterovary) på grund af clastogenicitet (kromosomal aberration) i nærvær af metabolisk aktivering. To mellemprodukter i fremstillingsprocessen, som også er til stede i slutproduktet, viste sig positive for mutagenese i Ames -testen, og en af disse var også positiv ved analysen af muselymfom. I en fertilitetsundersøgelse udført på hannmus med doser svarende til cirka den maksimale daglige kliniske dosis på 800 mg, bestemt på grundlag af kropsoverfladeareal, administreret i 70 dage før parring, testernes vægt, epididymis og procentdelen af bevægelig sæd faldt til 60 mg / kg. Dette fænomen blev ikke påvist ved doser ≤20 mg / kg. En mild til moderat reduktion i spermatogenese blev også observeret hos hunden ved orale doser ≥30 mg / kg. Når hunmus blev doseret i 14 dage, før parring og op til den sjette drægtighedsdag, var der ingen effekt på parring eller antal graviditeter. Ved doser på 60 mg / kg udviste hunmus betydeligt føtal tab efter implantation og færre levende fostre. Dette blev ikke set ved doser ≤20 mg / kg. I et præ- og postnatal udviklingsinterferensundersøgelse udført hos rotter, med oral administration, blev der observeret rød vaginal udledning i gruppen på 45 mg / kg / dag på dag 14 eller dag 15 i drægtigheden. Ved samme dosis steg antallet af dødfødte og forsøgspersoner, der døde mellem dag 0 og 4 efter fødslen. Ved det samme dosisniveau faldt den gennemsnitlige kropsvægt fra fødsel til terminalofre hos F1 -afkom, og antallet af forsøgspersoner, der opfyldte kriterier for forhudsseparation, blev reduceret en smule. F1 -generationens fertilitet blev ikke påvirket, mens en stigning i antallet af resorptioner og et fald i antallet af levedygtige fostre blev noteret ved en dosis på 45 mg / kg / dag. For både mødre og F1 -generationen var det ingen observerede effektniveau (NOEL) 15 mg / kg / dag (en fjerdedel af den maksimale humane dosis på 800 mg). Imatinib var teratogent hos mus, når det blev administreret under organogenese i doser ≥100 mg / kg, hvilket omtrent svarer til den maksimale kliniske dosis på 800 mg / dag, bestemt af kropsoverfladeareal Teratogene virkninger omfattede exencephaly eller encephalocele, fravær / reduktion af frontale knogler og fravær af parietale knogler Disse virkninger blev ikke observeret ved doser ≤30 mg / kg. I en udviklingstoksikologisk undersøgelse hos unge rotter (dag 10 til dag 70 efter fødslen) blev der ikke identificeret nye målorganer sammenlignet med kendte målorganer hos voksne rotter. I undersøgelsen af toksikologi hos unge dyr blev effekter på vækst, forsinket vaginal åbning og adskillelse af forhuden observeret ved ca. 0,3-2 gange den gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den maksimalt anbefalede dosis på 340 mg / m2. Derudover blev der observeret dødelighed hos unge dyr (omkring fravænning) ved cirka 2 gange den gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den maksimalt anbefalede dosis på 340 mg / m2. Et 2-årigt kræftfremkaldende studie hos rotter behandlet med doser på 15, 30 og 60 mg / kg / dag imatinib viste en statistisk signifikant reduktion i levetiden for hanner behandlet med 60 mg / kg / dag og hunner. Behandlet med doser ≥30 mg / kg / dag. Histopatologisk undersøgelse af kadavere afslørede kardiomyopati (begge køn), kronisk progressiv nefropati (hunner) og papillom i præputial kirtel som hovedårsager til død eller offer. Målorganerne for neoplastiske ændringer var nyrerne., Urinblæren, urinrøret, præputielle og klitoriske kirtler, tyndtarmen, biskjoldbruskkirtlerne, binyrerne og den ikke-kirtelagtige del af maven. Papillomer / karcinomer i præputiale og klitoriske kirtler er blevet observeret ved doser fra 30 mg / kg / dag og fremefter, hvilket repræsenterer cirka 0,5 eller 0,3 gange den daglige humane eksponering ved henholdsvis 400 mg / dag eller 800 mg / dag (baseret på AUC) og 0,4 gange den daglige eksponering hos børn ved 340 mg / m2 / dag (baseret på AUC). Det ikke observerede effektniveau (NOEL) var 15 mg / kg / dag Renal adenom / carcinom, papillom i urinblæren og urinrør, adenocarcinomer i tyndtarmen, adenomer i parotidkirtlerne, godartede og ondartede tumorer i binyrens medullære del og papillomer / carcinomer i den ikke-kirtelagtige del af maven blev observeret ved 60 mg / kg / dag, hvilket repræsenterer cirka 1,7 eller 1 gange den daglige humane eksponering ved henholdsvis 400 mg / dag eller 800 mg / dag (baseret på AUC). og 1,2 gange den daglige eksponering hos børn på 340 mg / m2 / dag (baseret på AUC). ingen observeret effekt (NOEL) var 30 mg / kg / dag. For mennesker er mekanismen og relevansen af disse fund i rottekarcinogenesestudiet endnu ikke belyst. Ikke-neoplastiske læsioner, der ikke er identificeret i tidligere prækliniske undersøgelser, involverede det kardiovaskulære system, bugspytkirtlen, endokrine organer og tænder. De mest bemærkelsesværdige ændringer omfattede hjertehypertrofi og udvidelse, der førte til tegn på hjertesvigt hos nogle dyr. Det aktive stof imatinib udviser en miljømæssig risiko for sedimentorganismer. Kapselindhold: Mikrokrystallinsk cellulose Crospovidon Magnesiumstearat Kolloid silica, vandfri Kapselskal: Gelatine Gul jernoxid (E172) Titandioxid (E171) Trykfarve: Rødt jernoxid (E172) Shellac Sojalecithin Ikke relevant. 2 år Må ikke opbevares over 30 ° C. Opbevares i den originale emballage for at beskytte medicinen mod fugt. Blister af PVC / aluminium Pakninger med 30 kapsler. Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler. Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien EU/1/01/198/001 035372010 Dato for første godkendelse: 7. november 2001 Dato for seneste fornyelse: 7. november 2006 Juli 2014
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Glivec
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Glivec
Udløb og opbevaring
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger. 01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
03.0 LÆGEMIDDELFORM
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
HES / CEL (startdosis på 100 mg) ANC 1. Hold Glivec tilbage indtil ANC ≥ 1,5 x 109 / L og trombocytter ≥ 75 x 109 / L. 2. Genoptag behandlingen med Glivec ved tidligere dosis (f.eks. Før alvorlig bivirkning). Kronisk fase CML, MDS / MPD og GIST (startdosis 400 mg) HES / CEL (dosis 400 mg) ANC 1. Hold Glivec tilbage indtil ANC ≥1,5 x 109 / L og blodplader ≥75 x 109 / L. 2. Genoptag behandlingen med Glivec ved tidligere dosis (f.eks. Før alvorlig bivirkning). 3. I tilfælde af gentagelse af ANC Pædiatrisk CML i kronisk fase (dosis 340 mg / m2) ANC 1. Hold Glivec tilbage indtil ANC ≥1,5 x 109 / L og blodplader ≥75 x 109 / L. 2. Genoptag behandlingen med Glivec ved tidligere dosis (f.eks. Før alvorlig bivirkning). 3. I tilfælde af gentagelse NCA 2. Accelereret fase CML og blastkrise og Ph + ALL (startdosis 600 mg) aANC 1. Kontroller, om cytopeni er relateret til leukæmi (marvsaspiration eller biopsi). 2. Hvis cytopeni ikke er relateret til leukæmi, reduceres dosis af Glivec til 400 mg. 3. Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reduceres yderligere til 300 mg. 4. Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig ikke er relateret til leukæmi, skal Glivec afbrydes indtil ANC ≥1 x 109 / L og blodplader ≥20 x 109 / L, derefter genoptages behandlingen med 300 mg. Pædiatrisk accelereret fase CML og blastkrise (startdosis 340 mg / m2) aANC 1. Kontroller, om cytopeni er relateret til leukæmi (knoglemarvsaspiration eller biopsi). 2. Hvis cytopeni ikke er relateret til leukæmi, reduceres dosis af Glivec til 260 mg / m2. 3. Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reduceres yderligere til 200 mg / m2. 4. Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig ikke er relateret til leukæmi, skal Glivec afbrydes indtil ANC ≥1 x 109 / L og blodplader ≥20 x 109 / L, derefter genoptages behandlingen med 200 mg / m2. DFSP (dosis 800 mg) ANC 1. Hold Glivec tilbage indtil ANC ≥1,5 x 109 / L og blodplader ≥75 x 109 / L. 2. Genoptag behandlingen med Glivec med 600 mg. 3. I tilfælde af gentagelse af ANC ANC = absolut neutrofiltal
smerter opstår efter mindst 1 måneds behandling Leverdysfunktion Leverfunktionsanalyse Mild Bilirubin i alt: 1,5 ULN AST:> ULN (kan være normal eller ULN) Moderat Bilirubin i alt:> 1,5-3,0 ULN AST: enhver Alvorlig Bilirubin i alt:> 3-10 ULN
AST: enhver
04.3 Kontraindikationer
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
04.6 Graviditet og amning
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
04.8 Bivirkninger
Infektioner og angreb Ualmindelig: Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, lungebetændelse1, bihulebetændelse, cellulitis, infektion i øvre luftveje, influenza, urinvejsinfektion, gastroenteritis, sepsis Sjælden: Svampeinfektion Godartede, ondartede og uspecificerede neoplasmer (herunder cyster og polypper) Sjælden: Tumorlysesyndrom Forstyrrelser i blod og lymfesystem Meget normal: Neutropeni, trombocytopeni, anæmi Almindelige: Pancytopeni, febril neutropeni Ualmindelig: Trombocytæmi, lymfopeni, knoglemarvsdepression, eosinofili, lymfadenopati Sjælden: Hæmolytisk anæmi Metabolisme og ernæringsforstyrrelser Almindelige: Anoreksi Ualmindelig: Hypokaliæmi, øget appetit, hypophosphatæmi, nedsat appetit, dehydrering, gigt, hyperurikæmi, hypercalcæmi, hyperglykæmi, hyponatriæmi Sjælden: Hyperkaliæmi, hypomagnesæmi Psykiatriske lidelser Almindelige: Søvnløshed Ualmindelig: Depression, nedsat libido, angst Sjælden: Forvirret tilstand Nervesystemet lidelser Meget normal: Hovedpine 2 Almindelige: Svimmelhed, paræstesi, smagsforstyrrelser, hypoestesi Ualmindelig: Migræne, døsighed, synkope, perifer neuropati, hukommelsessvigt, iskias, rastløse bensyndrom, rysten, hjerneblødning Sjælden: Øget intrakranielt tryk, kramper, optisk neuritis Øjenlidelser Almindelige: Øjenlågsødem, øget tåreflåd, konjunktivalblødning, konjunktivitis, tørt øje, sløret syn Ualmindelig: Øjenirritation, øjenpine, orbitalødem, sclera blødning, nethindeblødning, blefaritis, makulaødem Sjælden: Grå stær, glaukom, papillem Øre- og labyrintforstyrrelser Ualmindelig: Svimmelhed, tinnitus, høretab Hjertepatologier Ualmindelig: Hjertebanken, takykardi, kongestivt hjertesvigt3, lungeødem Sjælden: Arytmi, atrieflimren, hjertestop, myokardieinfarkt, angina pectoris, perikardial effusion Karsygdomme 4 Almindelige: Skylning, blødning Ualmindelig: Hypertension, hæmatom, subduralt hæmatom, afkøling af ekstremiteterne, hypotension, Raynauds fænomen Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser Almindelige: Dyspnø, epistaxis, hoste Ualmindelig: Pleural effusion5, faryngolaryngeal smerte, pharyngitis Sjælden: Pleuritisk smerte, lungefibrose, pulmonal hypertension, lungeblødning Gastrointestinale lidelser Meget normal: Kvalme, diarré, opkastning, dyspepsi, mavesmerter 6 Almindelige: Flatulens, abdominal distension, gastroøsofageal refluks, forstoppelse, mundtørhed, gastritis Ualmindelig: Stomatitis, sår i munden, gastrointestinal blødning7, rapninger, melaena, øsofagitis, ascites, mavesår, hæmatemese, cheilitis, dysfagi, pancreatitis Sjælden: Colitis, ileus, inflammatorisk tarmsygdom Lever- og galdeforstyrrelser Almindelige: Forøgede leverenzymer Ualmindelig: Hyperbilirubinæmi, hepatitis, gulsot Sjælden: Leversvigt8, levernekrose Hud og subkutan væv Meget normal: Periorbitalt ødem, dermatitis / eksem / udslæt Almindelige: Kløe, ansigtsødem, tør hud, erytem, alopeci, nattesved, lysfølsomhedsreaktioner Ualmindelig: Pustulært udslæt, blå mærker, øget svedtendens, nældefeber, ekkymose, øget tendens til blå mærker, hypotrichose, hudhypopigmentering, eksfoliativ dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechiae, psoriasis, purpura, hudhyperpigmentering, bulløse udbrud Sjælden: Akut febril neutrofil dermatose (Sweet's syndrom), misfarvning af negle, angioneurotisk ødem, vesikulært udslæt, erythema multiforme, leukocytoklastisk vaskulitis, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliseret exanthematøs pustulose (AGEP) Muskuloskeletale og bindevævssygdomme Meget normal: Muskelspasmer og kramper, muskuloskeletale smerter inklusive myalgi, artralgi, knoglesmerter9 Almindelige: Fælles hævelse Ualmindelig: Led og muskelstivhed Sjælden: Muskelsvaghed, gigt, rabdomyolyse / myopati Nyre- og urinlidelser Ualmindelig: Nyresmerter, hæmaturi, akut nyresvigt, pollakiuri Sygdomme i reproduktive system og bryst Ualmindelig: Gynækomasti, erektil dysfunktion, menorragi, uregelmæssig menstruation, seksuel dysfunktion, smerter i brystvorten, brystforstørrelse, skrotødem Sjælden: Hæmoragisk corpus luteum / hæmoragisk ovariecyste Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet Meget normal: Vandophobning og ødem, træthed Almindelige: Svaghed, feber, anasarca, kuldegysninger, rysten Ualmindelig: Brystsmerter, utilpashed Diagnostiske tests Meget normal: Vægtøgning Almindelige: Vægttab Ualmindelig: Forhøjet kreatinin i blodet, forhøjet kreatinphosphokinase i blodet, forhøjet lactatdehydrogenase i blodet, forhøjet alkalisk phosphatase i blodet
Sjælden: Øget blodamylase Godartede, ondartede og uspecificerede neoplasmer (herunder cyster og polypper) Ikke kendt: Tumorblødning / tumornekrose Forstyrrelser i immunsystemet Ikke kendt: Anafylaktisk chok Nervesystemet lidelser Ikke kendt: Cerebralt ødem Øjenlidelser Ikke kendt: Glasagtig blødning Hjertepatologier Ikke kendt: Pericarditis, hjerte tamponade Vaskulære patologier Ikke kendt: Trombose / emboli Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser Ikke kendt: Akut respirationssvigt1, interstitiel lungesygdom Gastrointestinale lidelser Ikke kendt: Ileus / tarmobstruktion, gastrointestinal perforering, diverticulitis Hud og subkutan væv Ikke kendt: Palmar-plantar erythrodysæstesi syndrom Ikke kendt: Lichenoid keratose, lichen planus Ikke kendt: Giftig epidermal nekrolyse Ikke kendt: Hudmedicinreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) Muskuloskeletale og bindevævssygdomme Ikke kendt: Avaskulær nekrose / hofte nekrose
Ikke kendt: Væksthæmning hos børn
04.9 Overdosering
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
(Bedste svarprocent) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 Hæmatologisk reaktion REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Cytogenetisk respons Stort svar n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Komplet CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Delvist CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekylært respons ** Stort svar efter 12 måneder (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Stort svar efter 24 måneder (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Stort svar efter 84 måneder (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Undersøgelse 0110 37-måneders data Kronisk fase, IFN-fejl (n = 532) Undersøg 0109 data ved 40,5 måneder Accelereret fase (n = 235) Undersøgelse 0102 38-måneders data Myeloid blast crisis (n = 260) % af patienterne (95% CI) Hæmatologisk respons 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Komplet hæmatologisk respons (REC) 95% 42% 8% Ingen tegn på leukæmi (NEL) Ikke relevant 12% 5% Vend tilbage til den kroniske fase (RFC) Ikke relevant 17% 18% Stort cytogenetisk respons 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Komplet 53% 20% 7% (Bekræftet3) [95% CI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Delvis 12% 7% 8% 1 Kriterier for hæmatologisk respons (alle svar skal bekræftes efter ≥4 uger): REC Studio 0110 [WBC NEL Samme kriterier som REC, men ANC ≥1 x 109 / L og blodplader ≥20 x 109 / L (kun 0102 og 0109) Milt og lever -RFC (kun for 0102 og 0109). MO = knoglemarv, SP = perifert blod 2 Cytogenetiske responskriterier: Et relevant svar kombinerer både komplette og delvise svar: komplet (0% P Ph + metafaser), delvis (1-35%).
3 Fuldstændig cytogenetisk respons bekræftet af en anden cytogenetisk undersøgelse af knoglemarv udført mindst månedligt efter den indledende knoglemarvsundersøgelse. Undersøg ADE10 Forbehandling DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dag 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekal, dag 1 Induktion DEX 10 mg / m2 oralt, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 timer), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v. (1 time) dag 1; Ara-C 60 mg / m2 i.v., dag 22-25, 29-32 Konsolidering I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 timer), dag 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 oralt, dag 1-20 Konsolidering II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dag 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 time), dag 1-5 Undersøg AAU02 Induktion (de novo Ph + ALL) Daunorubicin 30 mg / m2 i.v., dag 1-3, 15-16; VCR total dosis 2 mg i.v., dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 i.v., dag 1, 8; Prednison 60 mg / m2 oralt, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 oralt, dag 1-28; MTX 15 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22; Methylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22 Konsolidering (de novo Ph + ALL) Ara-C 1.000 mg / m2 / 12 timer i.v. (3 timer), dag 1-4; Mitoxantron 10 mg / m2 i.v. 3-5 dage; MTX 15 mg intratekalt, dag 1; Methylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1 Undersøg ADE04 Forbehandling DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dag 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1 Induktion I DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg / m2 i.v., dag 6-7, 13-14 Induktion II CP 1 g / m2 i.v. (1 h), dag 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dagene 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 oralt, dag 26-46 Konsolidering DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; Vindesine 3 mg / m2 i.v., dag 1; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 timer), dag 1; Etoposid 250 mg / m2 i.v. (1 h) dag 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 timer, 12 timer), dag 5 Undersøg AJP01 Induktion CP 1,2 g / m2 i.v. (3 timer), dag 1; Daunorubicin 60 mg / m2 i.v. (1 h), dag 1-3; Vincristine 1,3 mg / m2 i.v., dag 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg / m2 / dag oralt Konsolidering Alternativt kemoterapiforløb: MTX-kemoterapi i høj dosis 1 g / m2 i.v. (24 timer), dag 1 og Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 timer), dag 2-3, i 4 cykler Vedligeholdelse VCR 1,3 g / m2 i.v., dag 1; Prednisolon 60 mg / m2 oralt, dag 1-5 Undersøg AUS01 Induktionskonsolidering Hyper-CVAD doseringsplan: CP 300 mg / m2 i.v. (3 timer, 12 timer), dag 1-3; Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11; Doxorubicin 50 mg / m2 i.v. (24 timer), dag 4; DEX 40 mg / dag på dag 1-4 og 11-14, skiftevis med MTX 1 g / m2 i.v. (24 timer), dag 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 timer, 12 timer), dag 2-3 (i alt 8 cyklusser) Vedligeholdelse VCR 2 mg i.v. en gang om måneden i 13 måneder; Prednisolon 200 mg oralt, 5 dage om måneden i 13 måneder Alle behandlingsregimer inkluderer administration af steroider til forebyggelse af CNS.
Ara-C: cytarabin; CP: cyclophosphamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexat; 6-MP: 6-mercaptopurin; VM & SUP2; 6: teniposide; VCR: vincristina; IDA: idarubicin; i.v.: intravenøs Konsolideringsblok 1 (3 uger) VP-16 (100 mg / m2 / dag, IV): dag 1-5 Ifosfamid (1,8 g / m2 / dag, IV): dag 1-5 MESNA (360 mg / m2 / dosis q3h, x 8 doser / dag, IV): dag 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dage 6-15 eller indtil ANC> 1500 efter nadir Methotrexat IT (justeret for alder): ON dag 1 Triple IT -terapi (alder justeret): dag 8, 15 Konsolideringsblok 2 (3 uger) Methotrexat (5 g / m2 i 24 timer, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg / m2 ved 36 timer, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2 og 3 Triple IT -terapi (alder justeret): dag 1 ARA-C (3 g / m2 / dosis q 12 timer x 4, IV): dag 2 og 3 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dage 4-13 eller indtil ANC> 1500 efter nadir Blok 1 til genindførelse (3 uger) VCR (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 8 og 15 DAUN (45 mg / m2 / dag bolus, IV): dag 1 og 2 CPM (250 mg / m2 / dosis q12h x 4 doser, IV): dag 3 og 4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): dag 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dage 5-14 eller indtil ANC> 1500 efter nadir Triple IT -terapi (alder justeret): dag 1 og 15 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-7 og 15-21 Blok 1 til intensivering (9 uger) Methotrexat (5 g / m2 i 24 timer, IV): dag 1 og 15 Leucovorin (75 mg / m2 ved 36 timer, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2, 3, 16 og 17 Triple IT -terapi (alder justeret): dag 1 og 22 VP-16 (100 mg / m2 / dag, IV): dag 22-26 CPM (300 mg / m2 / dag, IV): dag 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dag, IV): dag 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dage 27-36 eller op til ANC> 1500 efter nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dag 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): dag 44 Blok 2 til genindførelse (3 uger) VCR (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 8 og 15 DAUN (45 mg / m2 / dag bolus, IV): dag 1 og 2 CPM (250 mg / m2 / dosis q12h x 4 doser, iv): dag 3 og 4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): dag 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dage 5-14 eller indtil ANC> 1500 efter nadir Triple IT -terapi (alder justeret): dag 1 og 15 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-7 og 15-21 Blok 2 af intensivering (9 uger) Methotrexat (5 g / m2 i 24 timer, IV): dag 1 og 15 Leucovorin (75 mg / m2 ved 36 timer, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2, 3, 16 og 17 Triple IT -terapi (alder justeret): dag 1 og 22 VP-16 (100 mg / m2 / dag, IV): dag 22-26 CPM (300 mg / m2 / dag, IV): dag 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dag, IV): dag 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dage 27-36 eller op til ANC> 1500 efter nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dag 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): dag 44 Vedligeholdelse (8 ugers cyklusser) Cyklus 1-4 MTX (5 g / m2 i 24 timer, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg / m2 ved 36 timer, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2 og 3 Triple IT -terapi (alder justeret): dag 1, 29 VCR (1,5 mg / m2, IV): dag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / dag PO): dag 1-5; 29-33 6 MP (75 mg / m2 / dag, PO): dage 8-28 Methotrexat (20 mg / m2 / uge, PO): dag 8, 15, 22 VP-16 (100 mg / m2, IV): dag 29-33 CPM (300 mg / m2, IV): dag 29-33 MÅNED IV dage 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dage 34-43 Vedligeholdelse (8 ugers cyklusser) Cyklus 5 Kranbestråling (kun blok 5) 12 Gy i 8 fraktioner for alle patienter, der er CNS1 og CNS2 ved diagnosen 18 Gy i 10 fraktioner for alle patienter, der er CNS3 ved diagnosen VCR (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / dag, PO): dage 11-56 (tilbagehold 6-MP i løbet af dage 6-10 med kraniel bestråling startet på dag 1 i cyklus 5. Begynd 6-MP på den første dag efter afslutning af kraniel bestråling.) Methotrexat (20 mg / m2 / uge, PO): dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Vedligeholdelse (8 ugers cyklusser) Cyklus 6-12 VCR (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-5; 29-33 6 MP (75 mg / m2 / dag, PO): dag 1-56
Methotrexat (20 mg / m2 / uge, PO): dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Bedste svar Alle doser (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Komplet svar 1 Delvist svar 98 Stabil sygdom 23 Sygdomsfremgang 18 Ikke vurderbar 5
Ukendt 2 Risikokriterier Risikoklasse % af patienterne Antal begivenheder / Nr. af patienter Samlet fareforhold (95% CI) * RFS -værdier (%) 12 måneder 24 måneder Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo NIH Bas 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Mellemliggende 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Høj 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Meget lav 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 Bas 25,0 2/70 vs. 0/69 N.S. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Moderat 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73.3
Høj 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56.1 79,9 vs. 41,5 RFS 12-måneders behandlingsarm% (CI) 36-måneders behandlingsarm% (CI) 12 måneder 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 måneder 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 måneder 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 måneder 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 måneder 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Overlevelse 36 måneder 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 måneder 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 måneder 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
06.2 Uforenelighed
06.3 Gyldighedsperiode
06.4 Særlige opbevaringsforhold
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
06.6 Brugsanvisning og håndtering
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
11.0 FOR RADIO -STOFFER, FULDFØR DATA OM DEN INTERNE RADIATIONSDOSIMETRI
12.0 TIL RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM EKSPORÆR FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROL
