Aktive ingredienser: Rituximab
MabThera 100 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Mabthera pakningsindsatser er tilgængelige til pakningsstørrelser:- MabThera 100 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning
- MabThera 500 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning
- MabThera 1400 mg opløsning til subkutan injektion
Indikationer Hvorfor bruges Mabthera? Hvad er det for?
Hvad er MabThera
MabThera indeholder det aktive stof 'rituximab', en type protein kaldet et 'monoklonalt antistof', der binder sig til overfladen af bestemte hvide blodlegemer, kaldet B -lymfocytter. Når rituximab binder til overfladen af disse celler, dræber det dem.
Hvad bruges MabThera til
MabThera kan bruges til at behandle mange forskellige tilstande hos voksne. Din læge kan ordinere MabThera til behandling af:
a) Non-Hodgkins lymfom
Non-Hodgkins lymfom er en sygdom i lymfevævet (en del af immunsystemet), der involverer B-lymfocytter, en særlig type hvide blodlegemer.
MabThera kan gives som monoterapi (alene) eller sammen med andre lægemidler samlet kaldet 'kemoterapi'.
Hos patienter, hvis behandling viser sig effektiv, kan MabThera bruges som vedligeholdelsesbehandling i 2 år efter afslutningen af den indledende behandling.
b) Kronisk lymfatisk leukæmi
Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er den mest almindelige form for voksen leukæmi. CLL involverer en bestemt lymfocyt, B -cellen, der stammer fra knoglemarven og modnes i lymfeknuderne. Patienter med CLL har for mange unormale lymfocytter, som bliver til akkumuleres hovedsageligt i knoglemarven og blodet. Spredningen af disse unormale B -lymfocytter er årsagen til de symptomer, du måtte have. MabThera i kombination med kemoterapi ødelægger disse celler, der gradvist fjernes fra kroppen ved biologiske processer.
c) Reumatoid arthritis
MabThera bruges til behandling af leddegigt.Reumatoid arthritis er en sygdom, der påvirker leddene. B -lymfocytter er ansvarlige for nogle af de symptomer, du har. MabThera bruges til behandling af leddegigt hos mennesker, der har prøvet anden medicin, men er holdt op med at virke, ikke fungerede godt nok eller forårsagede bivirkninger.MabThera tages normalt sammen med en anden medicin kaldet methotrexat. og øger evnen til at udføre normale daglige aktiviteter.
Det bedste svar på MabThera er set hos dem, der har en positiv blodprøve for reumatoid faktor (RF) og / eller anticyklisk citrullineret peptid (anti-CCP). Begge test er normalt positive ved leddegigt og hjælper med at bekræfte diagnosen.
d) Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis
MabThera bruges til induktion af remission af granulomatose med polyangiitis (formelt kaldet Wegeners sygdom) eller mikroskopisk polyangiitis, i forbindelse med glukokortikoider.Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis er to former for betændelse i blodkarrene, der hovedsageligt påvirker lunge og nyrer, men kan også påvirke andre organer.B -lymfocytter er involveret i årsagen til disse tilstande.
Kontraindikationer Når Mabthera ikke bør bruges
Tag ikke MabThera:
- hvis du er allergisk over for rituximab, andre proteiner svarende til rituximab eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6)
- hvis du i øjeblikket har en "alvorlig aktiv infektion;
- hvis dit immunsystem er svagt
- hvis du har alvorlig hjertesvigt eller alvorlig ukontrolleret hjertesygdom og har leddegigt, granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis.
Tag ikke MabThera, hvis noget af ovenstående gælder for dig. Hvis du ikke er sikker, skal du tale med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du får MabThera.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Mabthera
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du får MabThera:
- hvis du tidligere har haft en hepatitis -infektion eller måske har det nu, som i et lille antal tilfælde kan MabThera få hepatitis B til at blive genaktiveret, hvilket i meget sjældne tilfælde kan være dødeligt. Patienter med en historie med hepatitis B -infektion vil blive overvåget nøje af lægen for tegn på denne infektion;
- hvis du nogensinde har haft hjerteproblemer (såsom angina, hjertebanken eller hjertesvigt) eller har haft vejrtrækningsproblemer.
Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller hvis du er i tvivl), skal du tale med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du får MabThera. Din læge skal muligvis være særlig opmærksom på dig, mens du tager MabThera.
Tal med din læge, hvis du har leddegigt, granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis
- hvis du tror, du har en infektion, lige så mild som en forkølelse. De celler, der er påvirket af MabThera, bruges til at bekæmpe infektioner, og du skal vente, indtil infektionen er ryddet, før du tager MabThera. Fortæl også din læge, hvis du tidligere har haft mange infektioner, eller hvis du lider af alvorlige infektioner;
- hvis du mener, at du har brug for vaccinationer i den nærmeste fremtid, herunder vaccinationer, der er nødvendige for at rejse til andre lande. Nogle vacciner bør ikke gives samtidig med MabThera eller i månederne efter, at du har taget MabThera. Din læge vil overveje, om du kan få vacciner, før du tager MabThera.
Børn og unge
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du giver denne medicin, hvis du eller dit barn er under 18 år, da der i øjeblikket ikke er meget tilgængelig information om brugen af MabThera til børn og unge.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Mabthera
Fortæl det til din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig, herunder ikke-receptpligtig medicin og urtemedicin, da MabThera kan påvirke den måde, nogle lægemidler virker på og omvendt.
Fortæl især din læge:
- hvis du tager medicin til behandling af hypertension Du kan blive bedt om at stoppe med at tage disse lægemidler i 12 timer, før du tager MabThera, da nogle mennesker oplever et fald i blodtrykket, mens de tager MabThera;
- hvis du tidligere har taget medicin, der påvirker immunsystemet - f.eks. kemoterapi eller immunsuppressive lægemidler.
Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller hvis du er i tvivl), skal du tale med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du får MabThera.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet, amning og fertilitet
Du skal fortælle det til din læge eller sygeplejerske, hvis du er gravid, har mistanke om eller planlægger at blive gravid, da MabThera kan krydse moderkagen og påvirke barnet.
Hvis der er mulighed for, at du kan blive gravid, skal du og din partner bruge effektiv prævention under MabThera -behandlingen og inden for 12 måneder efter modtagelsen af den sidste MabThera -behandling.
MabThera kan passere over i modermælk, så du må ikke amme under behandling med denne medicin eller i 12 måneder efter din sidste behandling med MabThera.
Kørsel og brug af maskiner
Det vides ikke, om MabThera påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene værktøj eller maskiner.
Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Mabthera: Dosering
Administration
MabThera vil blive givet til dig af en læge eller sygeplejerske med erfaring i brugen af denne behandling.De vil overvåge dig nøje under administrationen af denne medicin for at opdage eventuelle bivirkninger.
MabThera vil altid blive givet som en drop-by-drop infusion i en vene (intravenøs infusion).
Medicin givet før hver MabThera infusion
Du vil få anden medicin (præmedicinering) før MabThera -infusionen for at undgå eller reducere forekomsten af mulige bivirkninger.
Hvor meget og hvor ofte vil du modtage terapi
a) Hvis du behandles for non-Hodgkins lymfom
- Hvis du kun får MabThera
MabThera vil blive givet dig en gang om ugen i 4 uger. Gentagne behandlingsforløb med MabThera er mulige.
- Hvis du får MabThera i kombination med kemoterapi
Du modtager MabThera samme dag, som du modtager kemoterapi; deres administration finder generelt sted hver 3. uge i maksimalt 8 gange
- Hvis du reagerer godt på behandlingen, kan MabThera blive givet dig som vedligeholdelsesbehandling hver 2. til 3. måned i to år. Baseret på dit svar på medicinen kan din læge ændre denne administrationsplan.
b) Hvis du behandles for kronisk lymfatisk leukæmi
Hvis du behandles med MabThera i kombination med kemoterapi, modtager du MabThera -infusioner på dag 0 i cyklus 1, derefter dag 1 i hver cyklus i alt 6 cyklusser. Hver cyklus varer i 28 dage. Kemoterapi bør gives efter MabThera -infusionen. Din læge vil beslutte, om du skal modtage samtidig understøttende behandling.
c) Hvis du behandles for leddegigt
Hver behandlingscyklus består af to separate infusioner, administreret med et 2-ugers interval mellem hinanden. Gentagne behandlingsforløb med MabThera er mulige. Baseret på tegn og symptomer på din sygdom, vil din læge beslutte, hvornår du skal give dig yderligere kurser. Dette kan ske om flere måneder.
d) Hvis du behandles for granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis
Behandling med MabThera involverer fire separate infusioner givet med ugentlige mellemrum. Kortikosteroider vil blive givet som injektion, inden behandlingen påbegyndes med MabThera. Oral kortikosteroid administration kan til enhver tid startes af din læge for at behandle din tilstand.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Mabthera
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De fleste bivirkninger er milde eller moderate, men i nogle tilfælde kan de være alvorlige og kræve behandling. Sjældent har nogle af disse reaktioner været dødelige.
Infusionsreaktioner
Under eller inden for de første 2 timer efter den første infusion kan du udvikle feber, kulderystelser og rysten. Mindre hyppigt kan nogle patienter have smerter på infusionsstedet, blærer, kløende hud, utilpashed, træthed, hovedpine, vejrtrækningsbesvær, hævet tunge eller hals, irritation eller løbende næse, opkastning, varme eller varme. Hjertebanken, hjerteanfald eller reduktion i antallet af blodplader. Hvis du har hjertesygdomme eller angina, kan disse reaktioner blive værre. Hvis du oplever nogle af disse symptomer, skal du straks fortælle den, der giver dig infusionen, da infusionshastigheden muligvis skal sænkes eller stoppes. Yderligere behandling kan være nødvendig, f.eks. Med et antihistamin eller paracetamol. Når disse symptomer er løst eller forbedret, kan infusionen genoptages. Disse reaktioner er mindre tilbøjelige til at forekomme efter den anden infusion. Din læge kan beslutte at stoppe behandlingen med MabThera, hvis disse reaktioner er alvorlige.
Infektioner
Fortæl det straks til din læge, hvis du har tegn på en infektion, herunder:
- feber, hoste, ondt i halsen, svie ved vandladning, svaghed eller generelt utilpas;
- hukommelsestab, problematisk tænkning, gangbesvær eller synstab - disse kan skyldes en meget sjælden "alvorlig infektion, der har været dødelig (progressiv multifokal leukoencefalopati eller PML). Du kan lettere udvikle infektioner under behandlingen. med MabThera.
- Det er ofte forkølelse, men der har været tilfælde af lungebetændelse eller urinvejsinfektioner. Disse tilstande er anført i "listen under" Andre bivirkninger "nedenfor.
Hvis du bliver behandlet for leddegigt, finder du også disse oplysninger på patientkortet, som din læge vil give dig. Det er vigtigt, at du har dette alarmkort med dig og viser det til dit familiemedlem eller nogen ellers passe på hende.
Hudreaktioner
Meget sjældent kan der forekomme alvorlige hudreaktioner med blærer, som kan være livstruende. Rødme, der ofte er forbundet med blærer, kan forekomme på huden eller slimhinderne, såsom inde i munden, kønsområdet eller øjenlågsområdet, og feber kan være til stede. Fortæl det straks til din læge, hvis du får nogle af disse symptomer.
Andre bivirkninger
a) Hvis du behandles for non-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi
Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):
- bakterielle eller virale infektioner, bronkitis
- lavt antal hvide blodlegemer, med eller uden feber, eller blodplader (blodlegemer)
- kvalme
- områder med skaldethed i hovedbunden, kuldegysninger, hovedpine
- nedsættelse af immunsystemet - på grund af en reduktion i mængden af visse antistoffer kaldet 'immunglobuliner' (IgG) i blodet, som hjælper kroppen med at beskytte sig mod infektioner.
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
- blodinfektioner (sepsis), lungebetændelse, helvedesild, forkølelse, bronkial infektion, svampeinfektioner, infektioner af ukendt oprindelse, bihulebetændelse, hepatitis B
- lavt antal røde blodlegemer (anæmi), lavt antal af alle blodlegemer
- allergiske reaktioner (overfølsomhed)
- højt blodsukker, vægttab, hævelse af ansigt og krop, høje niveauer af "enzymet" LDH "i blodet, lave niveauer af calcium i blodet
- unormale fornemmelser i huden - såsom følelsesløshed, prikkende, prikkende, brændende, følelse af strakt hud, nedsat berøringssans
- følelse af rastløshed, svært ved at falde i søvn
- markant rødme i ansigtet og andre hudområder som følge af udvidelse af blodkar
- svimmelhed eller angst
- øget tåreflåd, problemer med rivekanaler, øjenbetændelse (konjunktivitis)
- vedvarende ringen i ørerne, smerter i øret
- hjerteproblemer - såsom hjerteanfald, uregelmæssig eller hurtig puls
- forhøjet eller lavt blodtryk (fald i blodtrykket, især når du står)
- sammentrækning af musklerne i luftvejene forårsager hvæsen (bronkospasme), betændelse, irritation i lungerne, hals og bihuler, åndenød, løbende næse
- opkastning, diarré, mavesmerter, irritation i halsen og munden eller sårdannelse, synkeproblemer, forstoppelse, fordøjelsesbesvær
- spiseforstyrrelser: utilstrækkeligt madindtag, der resulterer i vægttab
- nældefeber, øget svedtendens, nattesved
- muskelproblemer - såsom muskelstivhed, led- eller muskelsmerter, smerter i ryg og nakke
- generel utilpashed, rastløshed eller træthed, rysten, tegn på influenza
- mangel på flere organer.
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
- problemer med koagulation, nedsat produktion af røde blodlegemer og øget ødelæggelse af røde blodlegemer (hæmolytisk og aplastisk anæmi), hævelse eller forstørrelse af lymfeknuder
- lavt humør og tab af interesse eller glæde ved at lave aktiviteter, nervøsitet
- problemer i forbindelse med smag - såsom ændringer i smagssansen
- hjerteproblemer - såsom langsom puls eller brystsmerter (angina)
- astma, utilstrækkelig ilt når kroppens organer
- oppustethed i maven.
Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker):
- kortvarig stigning i mængden af visse typer antistoffer (immunglobuliner - IgM) i blodet, kemisk ændring i blodet på grund af nedbrydning af døende kræftceller
- skader på nerverne i arme og ben, lammelse af ansigtet
- hjertefejl
- betændelse i blodkar, herunder dem, der forårsager hudsymptomer
- åndedrætssvigt
- skade på tarmvæggen (perforering)
- alvorlige hudproblemer med blærer, potentielt dødelige. Rødme, der ofte er forbundet med blærer, kan forekomme på huden eller slimhinderne, såsom inde i munden, kønsorganer eller øjenlåg, og feber kan være til stede.
- nyresvigt
- alvorligt synstab.
Ikke kendt (hyppigheden af, hvor disse bivirkninger forekommer, er ikke kendt):
- ikke-øjeblikkelig reduktion af hvide blodlegemer
- reduktion i antallet af blodplader kort efter infusion - reversibel tilstand, men i sjældne tilfælde livstruende
- høretab, tab af andre sanser.
b) Hvis du behandles for leddegigt
Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):
- infektioner såsom lungebetændelse (bakteriel)
- smerter ved vandladning (urinvejsinfektion)
- allergiske reaktioner, der sandsynligvis vil forekomme under infusionen, men som kan forekomme op til 24 timer efter infusionen
- ændringer i blodtryk, kvalme, udslæt, feber, kløende fornemmelse, løbende eller tilstoppet næse, nysen, rysten, hurtig hjerterytme og træthed
- hovedpine
- ændringer i de laboratorietests, der kræves af lægen. Disse omfatter en reduktion i mængden af visse specifikke proteiner i blodet (immunglobuliner), der hjælper med at beskytte mod infektion.
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
- infektioner såsom bronkial betændelse (bronkitis)
- en følelse af smerte og fylde bag næsen, kinderne og øjnene (bihulebetændelse), smerter i maven, opkastning og diarré, vejrtrækningsbesvær
- fod svampeinfektion (fodsvamp)
- højt kolesteroltal i blodet
- unormale fornemmelser på huden, såsom følelsesløshed, prikkende, prikkende eller brændende, ischias, migræne, svimmelhed
- hårtab
- angst, depression
- fordøjelsesbesvær, diarré, sure opstød, irritation og / eller sårdannelse i hals og mund
- smerter i mave, ryg, muskler og / eller led.
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
- overskydende væskeretention i ansigt og krop
- betændelse, irritation og / eller spændinger i lungerne, halsen, hoste
- hudreaktioner, herunder nældefeber, kløe, udslæt
- allergiske reaktioner, herunder hvæsen eller åndenød, hævelse af ansigt og tunge, sammenbrud.
Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker):
- et kompleks af symptomer, der opstår inden for få uger efter infusionen af MabThera, herunder allergiske reaktioner såsom udslæt, kløe, smertefulde led, hævede lymfekirtler og feber
- alvorlige hudreaktioner med blærer, der kan være livstruende. Rødme, der ofte er forbundet med blærer, kan forekomme på huden eller slimhinderne, såsom inde i munden, kønsområdet eller øjenlågsområdet, og feber kan være til stede.
Andre sjældent rapporterede bivirkninger ved behandling med MabThera omfatter en reduktion i antallet af hvide blodlegemer (neutrofiler), der bruges til at bekæmpe infektioner. Nogle infektioner kan være alvorlige (se infektionsoplysningerne i dette afsnit).
c) Hvis du behandles for granulomatose med polyangiitis eller for mikroskopisk polyangiitis
Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):
- infektioner, såsom lungeinfektioner, urinvejsinfektioner (smertefuld vandladning), forkølelse og herpesinfektioner
- allergiske reaktioner, der sandsynligvis vil forekomme under infusionen, men som kan forekomme op til 24 timer efter infusionen
- diarré
- hoste eller åndenød
- næseblod
- forhøjet blodtryk
- smerter i led eller ryg
- muskeltrækninger eller rystelser
- svimmelhed
- rysten (rysten, ofte i hænderne)
- søvnforstyrrelser (søvnløshed)
- hævelse af hænder og ankler.
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
- dårlig fordøjelse
- forstoppelse
- hududslæt, herunder acne eller skavanker
- rødme eller rødme i huden
- tilstoppet næse
- muskelstivhed eller muskelsmerter
- smerter i muskler eller hænder eller fødder
- lavt antal røde blodlegemer (anæmi)
- lavt antal blodplader i blodet stigning i mængden af kalium i blodet
- ændringer i hjerterytme eller puls hurtigere end normalt.
Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker):
- alvorlige hudreaktioner med blærer, der kan være livstruende. Rødme, der ofte er forbundet med blærer, kan forekomme på huden eller slimhinderne, såsom inde i munden, kønsorganer eller øjenlåg, og feber kan være til stede.
- gentagelse af en tidligere hepatitis B -infektion.
MabThera kan også forårsage ændringer i de laboratorietests, der kræves af din læge.
Hvis du tager MabThera i kombination med andre lægemidler, kan nogle af de bivirkninger, du oplever, skyldes de andre lægemidler.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C). Opbevar beholderen i den ydre emballage for at beskytte den mod lys.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
MabThera indeholder
- Det aktive stof i MabThera er rituximab. Hætteglasset indeholder 100 mg rituximab (10 mg / ml).
- Øvrige indholdsstoffer er natriumcitrat, polysorbat 80, natriumchlorid, natriumhydroxid, saltsyre og vand til injektionsvæsker.
Hvordan MabThera ser ud og pakningens indhold
MabThera er en klar og farveløs opløsning, der leveres som koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 10 ml hætteglas fås i pakninger med 2 hætteglas.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
MABTHERA 100 MG KONCENTRAT TIL INFUSIONSLØSNING
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver ml indeholder 10 mg rituximab.
Hvert hætteglas indeholder 100 mg rituximab.
Rituximab er et genetisk manipuleret kimært mus / humant monoklonalt antistof bestående af et glykosyleret immunoglobulin med humane IgG1 -konstante regioner og murine lette kæder og tunge kæder med variabel regionsekvenser.
Antistoffet produceres ved anvendelse af en pattedyrscellesuspensionskultur (kinesisk hamster -ovarie) og renses ved affin kromatografi og ionbytning, herunder specifikke virale inaktiverings- og fjernelsesprocedurer.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.
Klar og farveløs væske.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
MabThera er indiceret til voksne for følgende indikationer:
Non-Hodgkins lymfom (NHL)
MabThera er indiceret til behandling af tidligere ubehandlede patienter med fase III-IV follikulært lymfom i kombination med kemoterapi.
MabThera vedligeholdelsesbehandling er indiceret til behandling af follikulære lymfompatienter, der reagerer på induktionsterapi.
MabThera monoterapi er indiceret til behandling af patienter med fase III-IV follikulært lymfom, som er kemoresistente eller er i andet eller efterfølgende tilbagefald efter kemoterapi.
MabThera er indiceret til behandling af patienter med CD20 positivt diffust stort B-celle non-Hodgkins lymfom i kombination med CHOP-kemoterapi (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristine, prednisolon).
Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)
MabThera i kombination med kemoterapi er indiceret til behandling af patienter med tidligere ubehandlet og tilbagefald / refraktær kronisk lymfatisk leukæmi. Der er kun begrænsede data om effekt og sikkerhed tilgængelige for patienter, der tidligere er blevet behandlet med monoklonale antistoffer, herunder MabThera, eller for patienter, der er ildfaste i forhold til tidligere behandling med MabThera plus kemoterapi.
Se afsnit 5.1 for yderligere oplysninger.
Rheumatoid arthritis
MabThera i kombination med methotrexat er indiceret til behandling af alvorlig aktiv reumatoid arthritis hos voksne patienter, der har vist en "utilstrækkelig reaktion eller" intolerance over for andre sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARD'er), herunder en eller flere hæmmere af tumornekrosefaktoren (TNF).
MabThera har vist sig at reducere graden af ledskadeprogression vurderet ved røntgenstråler og forbedre fysisk funktion, når den gives i kombination med methotrexat.
Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis
MabThera i kombination med glukokortikoider er indiceret til induktion af remission hos voksne patienter med granulomatose med (Wegeners) polyangiitis (GPA) og alvorlig aktiv mikroskopisk polyangiitis (MPA).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
MabThera bør administreres under nøje overvågning af en erfaren sundhedspersonale og i et miljø med umiddelbar tilgængelighed af genoplivningsudstyr (se pkt. 4.4).
Formedicinering med et antipyretisk lægemiddel og et antihistamin, f.eks. Paracetamol og diphenhydramin, bør altid tages før hver administration af MabThera.
Hos patienter med non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) bør præmedicinering med glukokortikoider overvejes, hvis MabThera ikke gives i kombination med glukokortikoidholdig kemoterapi.
Hos patienter med leddegigt bør præmedicinering med intravenøs methylprednisolon 100 mg afsluttes 30 minutter før infusion af MabThera for at reducere forekomsten og sværhedsgraden af infusionsrelaterede reaktioner (IRR'er).
Hos patienter, der lider af granulomatose med polyangiitis (Wegener's) eller mikroskopisk polyangiitis, anbefales intravenøs methylprednisolon i en dosis på 1000 mg / dag i 1 til 3 dage før den første infusion af MabThera (den sidste dosis methylprednisolon kan administreres samme dag som den første infusion af MabThera) Dette bør efterfølges af oral prednison i en dosis på 1 mg / kg / dag (80 mg / dag bør ikke overskrides, og nedtrapning skal udføres så hurtigt som muligt afhængigt af den kliniske tilstand) under og efter behandling med MabThera.
Dosering
& EGRAVE; Det er vigtigt at kontrollere lægemærkaten for at sikre, at den passende formulering (intravenøs eller subkutan) administreres til patienten som foreskrevet.
Non-Hodgkins lymfom
Follikulært non-Hodgkins lymfom
Foreningsterapi
Den anbefalede dosis MabThera i kombination med kemoterapi til induktionsbehandling af tidligere ubehandlede eller tilbagefald / refraktære patienter med follikulært lymfom er 375 mg / m2 kropsoverflade pr. Cyklus i op til 8 cyklusser.
MabThera bør administreres på dag 1 i hver kemoterapicyklus efter i.v. glukokortikoidkomponenten i kemoterapi, hvis det er relevant.
Vedligeholdelsesbehandling
• Tidligere ubehandlet follikulært lymfom
Den anbefalede dosis MabThera, der bruges som vedligeholdelsesbehandling til tidligere ubehandlede follikulære lymfompatienter, der har reageret på induktionsbehandling, er: 375 mg / m2 kropsoverflade en gang hver anden måned (startende 2 måneder efter den sidste dosis af behandlingen). Induktion) indtil sygdom progression eller i en maksimal periode på to år.
• Tilbagefald / ildfast follikulært lymfom
Den anbefalede dosis MabThera, der bruges som vedligeholdelsesbehandling til patienter med recidiverende / resistent follikulært lymfom, der har reageret på induktionsbehandling, er 375 mg / m2 kropsoverflade en gang hver 3. måned (startende 3 måneder efter den sidste dosis af behandlingen). Induktion) indtil sygdomsprogression eller i en periode på maksimalt to år.
Monoterapi
• Tilbagefald / ildfast follikulært lymfom
Den anbefalede dosis MabThera monoterapi, der bruges som induktionsbehandling til voksne patienter med fase III-IV follikulært lymfom, som er kemoresistente eller er i deres andet eller efterfølgende tilbagefald efter kemoterapi, er 375 mg / m2 kropsoverflade, administreret som en intravenøs infusion. en gang om ugen i fire uger.
Til genbehandling med MabThera -monoterapi til patienter, der har reageret på tidligere behandling med MabThera -monoterapi ved recidiveret / refraktært follikulært lymfom, er den anbefalede dosis 375 mg / m2 kropsoverflade, administreret som en intravenøs infusion en gang ugentligt i fire uger (se pkt.5.1). ).
Spred stort B-celle non-Hodgkins lymfom
MabThera skal bruges i kombination med CHOP -kemoterapi. Den anbefalede dosis er 375 mg / m2 kropsoverflade, administreret på dag 1 i hver kemoterapicyklus i 8 cykler efter intravenøs infusion af glukokortikoidkomponenten i CHOP. Sikkerheden og effekten af MabThera i kombination med andre kemoterapier ved diffust stor B-celle non-Hodgkins lymfom er endnu ikke fastslået.
Dosisjusteringer under behandlingen
Det anbefales ikke at reducere dosis af MabThera. Når MabThera gives i kombination med kemoterapi, bør standarddosisreduktioner for kemoterapilægemidler anvendes.
Kronisk lymfatisk leukæmi
Profylakse med tilstrækkelig hydrering og administration af uricostater startende 48 timer før behandlingsstart anbefales til CLL -patienter for at reducere risikoen for tumorlysesyndrom.For CLL -patienter, hvis lymfocyttal er> 25 x 109 / L, anbefales det at administrere prednison / prednisolon 100 mg intravenøst umiddelbart før MabThera -infusionen for at reducere hastigheden og sværhedsgraden af akutte infusionsreaktioner og / eller cytokinfrigivelsessyndrom.
Den anbefalede dosis af MabThera i kombination med kemoterapi hos tidligere ubehandlede og tilbagefaldende / ildfaste patienter er 375 mg / m2 kropsoverfladeareal givet på dag 0 i den første behandlingscyklus efterfulgt af 500 mg / m2 kropsoverflade givet på dag 1 i hver efterfølgende cyklus i 6 cykler i alt. Kemoterapi bør gives efter infusion med MabThera.
Rheumatoid arthritis
Patienter, der modtager MabThera, bør udleveres patientvarslingskortet for hver infusion.
Et kursus af MabThera består af to intravenøse infusioner på hver 1000 mg. Den anbefalede dosis af MabThera er 1000 mg ved intravenøs infusion, efterfulgt af en anden 1000 mg intravenøs infusion to uger senere.
Behovet for yderligere behandling bør vurderes 24 uger efter den foregående cyklus. Genbehandling bør udføres på det tidspunkt, hvis der er resterende sygdomsaktivitet tilbage, ellers bør genbehandlingen forsinkes, indtil resterende sygdomsaktivitet dukker op igen.
Tilgængelige data tyder på, at klinisk respons normalt opnås inden for 16 til 24 uger efter et indledende behandlingsforløb. Hos patienter, der ikke ser terapeutisk fordel inden for denne tidsperiode, bør der overvejes nøje, om behandlingen skal fortsættes.
Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis
Patienter, der behandles med MabThera, bør udleveres patientvarslingskortet for hver infusion.
Den anbefalede dosis af MabThera til induktionsbehandling af remission af granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis er 375 mg / m2 kropsoverfladeareal, administreret ved intravenøs infusion en gang ugentligt i 4 uger (4 samlede infusioner).
Til patienter med granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis, under og efter behandling med MabThera, anbefales profylakse mod lungebetændelse. Pneumocystis jiroveci, (PCP), efter behov.
Særlige populationer
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt af MabThera hos børn og unge under 18 år er endnu ikke fastslået Der er ingen tilgængelige data.
Ældre patienter
Ingen dosisjustering er nødvendig hos ældre patienter (i alderen> 65 år).
Indgivelsesmåde
Den tilberedte MabThera -opløsning skal administreres ved intravenøs infusion gennem en særlig linje. Det bør ikke administreres som et intravenøst skub eller bolus. Patienterne bør overvåges nøje for begyndelsen af cytokinfrigivelsessyndrom (se pkt. 4.4). Patienter, der udvikler alvorlige reaktioner, især alvorlig dyspnø, bronkospasme eller hypoxi, skal have infusionen stoppet med det samme. Patienter med non-Hodgkins lymfom bør derefter evalueres for tilstedeværelse af tumorlysesyndrom ved at udføre passende laboratorietest og for tilstedeværelse af lungeinfiltration ved røntgenstråle i brystet.I alle patienter bør infusionen ikke genoptages, før alle symptomer og normalisering af laboratorieværdier og røntgen af brystet. Først derefter kan infusionen genoptages med en initial hastighed reduceret med det halve af den tidligere anvendte. Skulle de samme alvorlige bivirkninger opstå igen, bør beslutningen om at afbryde behandlingen omhyggeligt overvejes fra sag til sag.
Milde eller moderate infusionsrelaterede reaktioner (IRR) (se pkt. 4.8) reagerer generelt på en reduktion i infusionshastigheden. Efterhånden som symptomerne forbedres, kan infusionshastigheden øges.
Første infusion
Den anbefalede indledende infusionshastighed er 50 mg / t; efter de første 30 minutter kan den øges i trin på 50 mg / t hvert 30. minut, op til maksimalt 400 mg / t.
Efterfølgende infusioner
For alle indikationer
Efterfølgende doser af MabThera kan administreres med en indledende infusionshastighed på 100 mg / t og øges med 100 mg / t med 30 minutters mellemrum, op til maksimalt 400 mg / t.
Kun til leddegigt
Alternativ ordning for hurtigere administration af efterfølgende infusioner
Hvis patienterne ikke har oplevet en alvorlig infusionsrelateret reaktion med den første eller efterfølgende infusion med en dosis på 1000 mg MabThera i henhold til standardinfusionsplanen, kan den anden og efterfølgende infusion gives hurtigere med samme hastighed koncentration af de tidligere infusioner (4 mg / ml for et volumen på 250 ml).
Start infusionen med en hastighed på 250 mg / t i de første 30 minutter og derefter 600 mg / t i de næste 90 minutter. Hvis den hurtigere infusion tolereres godt, kan den samme infusionsplan bruges til administration af efterfølgende infusioner.
Den hurtigere infusion bør ikke gives til patienter med klinisk signifikant hjerte -kar -sygdom, herunder arytmier, eller som tidligere har oplevet alvorlige reaktioner på infusion af rituximab eller tidligere biologisk behandling.
04.3 Kontraindikationer
Kontraindikationer til brug ved non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi
Overfølsomhed over for det aktive stof, overfor murine proteiner eller over for et eller flere af de øvrige hjælpestoffer, der er anført i pkt.6.1.
Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).
Patienter i en stærkt immunkompromitteret tilstand.
Kontraindikationer til brug ved leddegigt, ved granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis
Overfølsomhed over for det aktive stof, overfor murine proteiner eller over for et eller flere af de øvrige hjælpestoffer, der er anført i pkt.6.1.
Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).
Patienter i en stærkt immunkompromitteret tilstand.
Alvorligt hjertesvigt (New York Heart Association klasse IV) eller alvorlig, ukontrolleret hjertesygdom (se pkt. 4.4 for andre hjertesygdomme).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal produktnavnet MabThera tydeligt registreres i patientjournalen.
Progressiv multifokal leukoencefalopati
Alle patienter, der behandles med MabThera for leddegigt, granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis, skal have patientens alarmkort ved hver infusion.Varslingskortet indeholder vigtige sikkerhedsoplysninger for patienter vedrørende risikoen for potentielt større infektioner, herunder progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
Meget sjældne dødelige tilfælde af PML er blevet rapporteret efter brug af MabThera. Patienter bør overvåges med jævne mellemrum for nye eller forværrede neurologiske symptomer eller for tegn, der tyder på PML. Hvis der er mistanke om PML, bør yderligere administration foretages. Suspenderes indtil diagnosen PML er udelukket Lægen bør evaluere patienten for at afgøre, om symptomerne er tegn på neurologisk dysfunktion, og i givet fald om disse symptomer muligvis tyder på PML. Neurologisk rådgivning bør søges, hvis det er klinisk indiceret.
Hvis du er i tvivl, bør yderligere evaluering overvejes, herunder tests som MR, fortrinsvis med kontrast, cerebrospinalvæske (CSF) -test for at evaluere JC -virus -DNA og gentagne neurologiske evalueringer.
Læger bør være særligt opmærksomme på symptomer, der tyder på PML, som patienten muligvis ikke bemærker (f.eks. Kognitive, neurologiske eller psykiatriske symptomer). Patienten bør også rådes til at informere sin partner eller omsorgsperson om behandlingen, da de kan bemærke symptomer, som patienten ikke er opmærksom på.
Hvis en patient udvikler PML, skal administration af MabThera seponeres permanent.
Efter rekonstituering af immunsystemet hos immunkompromitterede patienter med PML blev stabilisering eller forbedring observeret. Det vides ikke, om tidlig påvisning af PML og seponering af MabThera -behandling vil føre til lignende stabilisering eller forbedring.
Non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi
Infusionsrelaterede reaktioner
MabThera er forbundet med infusionsrelaterede reaktioner, som potentielt er forbundet med frigivelse af cytokiner og / eller andre kemiske mediatorer.Cytokinfrigivelsessyndrom kan klinisk ikke skelnes fra akutte overfølsomhedsreaktioner.
Dette sæt reaktioner, som omfatter cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom og anafylaktiske og overfølsomhedsreaktioner, er beskrevet nedenfor. Disse reaktioner er ikke specifikt relateret til indgivelsesvejen for MabThera og kan observeres med begge formuleringer.
Alvorlige og dødelige infusionsrelaterede reaktioner er blevet rapporteret under post-marketing brug af MabThera intravenøs formulering, med debut inden for 30 minutter til 2 timer efter påbegyndelse af den første IV infusion af MabThera. Disse reaktioner var karakteriseret ved lungebetændelser og i nogle tilfælde omfattede hurtig tumorlysering og symptomer på tumorlysesyndrom samt feber, kuldegysninger, kulderystelser, hypotension, urticaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).
Alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom er kendetegnet ved alvorlig dyspnø, ofte ledsaget af bronkospasme og hypoxi samt feber, kulderystelser, kulderystelser, nældefeber og angioødem. Dette syndrom kan være forbundet med nogle træk ved tumorlysesyndrom, såsom hyperurikæmi, hyperkaliæmi, hypokalcæmi, hyperfosfatæmi, akut nyresvigt, forhøjet laktatdehydrogenase (LDH) koncentration og kan være forbundet med akut respirationssvigt og død. Akut respirationssvigt kan ledsages af hændelser som f.eks. Pulmonær interstitiel infiltration eller lungeødem, synligt på røntgenstråle. Syndromet forekommer ofte inden for en til to timer efter start af den første infusion. Patienter med en historie med lungeinsufficiens eller lungetumorinfiltration kan have øget risiko for dårlige resultater og bør behandles med større forsigtighed. Patienter, der udvikler alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom, skal stoppe infusionen med det samme (se pkt. 4.2) og få aggressiv symptomatisk behandling. Da den indledende forbedring af de kliniske symptomer kan følges af forværring, bør disse patienter overvåges omhyggeligt, indtil tumorlysesyndromet og lungeinfiltration løses eller udelukkes.
Yderligere behandling af patienter efter fuldstændig opløsning af symptomer og tegn har sjældent resulteret i tilbagefald af alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom.
Patienter med høj tumorbyrde eller med et højt antal (≥ 25 x 109 / L) af cirkulerende neoplastiske celler, såsom CLL -patienter, som kan have øget risiko for særligt alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom, bør behandles med ekstrem forsigtighed. Disse patienter skal overvåges meget nøje i løbet af den første infusion. Hos sådanne patienter bør det overvejes at bruge en reduceret infusionshastighed til den første infusion eller en delt dosis over to dage i løbet af den første cyklus og hver efterfølgende cyklus, hvis lymfocyttallet stadig er> 25 x. 109 / l.
Infusionsrelaterede bivirkninger af enhver art (inklusive cytokinfrigivelsessyndrom ledsaget af hypotension og bronkospasme hos 10% af patienterne) er blevet observeret hos 77% af patienterne, der blev behandlet med MabThera (se pkt. 4.8). Disse symptomer er generelt reversible med afbrydelsen af MabThera -infusionen og med administration af antipyretiske lægemidler, antihistaminer og lejlighedsvis ilt, intravenøs saltvand eller bronkodilaterende medicin og glukokortikoider, hvis det er nødvendigt. For alvorlige reaktioner, se cytokinfrigivelsessyndrom beskrevet ovenfor.
Anafylaktiske og andre overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret hos patienter efter intravenøs administration af proteiner. I modsætning til cytokinfrigivelsessyndrom forekommer overfølsomhedsreaktioner typisk inden for få minutter efter infusionens start. I tilfælde af en allergisk reaktion under administration af MabThera, lægemidler til behandling af overfølsomhedsreaktioner, f.eks. epinephrin (adrenalin), antihistaminer og glukokortikoider bør være tilgængelige til øjeblikkelig brug.Kliniske manifestationer af anafylaksi kan forekomme svarende til kliniske manifestationer af cytokinfrigivelsessyndrom (beskrevet ovenfor). Reaktioner, der tilskrives overfølsomhed, er blevet rapporteret sjældnere end dem, der tilskrives cytokinfrigivelse.
Yderligere reaktioner rapporteret i nogle tilfælde var myokardieinfarkt, atrieflimren, lungeødem og akut reversibel trombocytopeni. Hypotension kan forekomme under administration af MabThera, derfor bør seponering af antihypertensive lægemidler overvejes 12 timer før MabThera -infusionen.
Hjertesygdomme
Tilfælde af angina pectoris, hjertearytmi, såsom atriefladder og fibrillering, hjertesvigt og / eller myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med MabThera. Derfor bør patienter med en historie med hjertesygdomme og / eller kardiotoksisk kemoterapi overvåges nøje.
Hæmatologisk toksicitet
Selvom MabThera ikke er myelosuppressiv i sig selv, skal der udvises særlig forsigtighed ved behandling af patienter med autolog knoglemarvtrombocytneutrofiler og andre risikogrupper med formodentlig nedsat knoglemarvsfunktion uden at inducere myelotoksicitet.
Komplette blodtællinger inklusive neutrofile og blodpladetal bør udføres regelmæssigt under behandlingen med MabThera.
Infektioner
Alvorlige infektioner, herunder dødsfald, kan forekomme under behandling med MabThera (se pkt.4.8).
MabThera må ikke anvendes til patienter med alvorlige aktive infektioner (f.eks. Tuberkulose, sepsis og opportunistiske infektioner, se pkt.4.3).
Læger bør være forsigtige, når de overvejer brugen af MabThera til patienter med en historie med tilbagevendende eller kroniske infektioner eller med underliggende tilstande, der yderligere kan disponere patienter for alvorlige infektioner (se pkt. 4.8).
Tilfælde af hepatitis B -reaktivering er blevet rapporteret hos personer, der modtog MabThera, herunder rapporter om fulminant hepatitis med dødelig udgang. De fleste af disse forsøgspersoner modtog også cytotoksisk kemoterapi. Begrænset information fra en undersøgelse af patienter med recidiverende / ildfast CLL tyder på, at behandling med MabThera også kan forværre resultatet af primære hepatitis B. infektioner. Hepatitis B -virus (HBV) screening bør udføres hos alle patienter. Forud for behandling med MabThera og mindst omfatte HBsAg og HBcAb assays Disse test kan derefter suppleres med andre relevante markører i henhold til lokale retningslinjer.Patienter med aktiv hepatitis B -infektion bør ikke behandles med MabThera. Patienter med positiv hepatitis B -serologi (både HBsAg og HBcAb) bør vurderes af en hepatologkliniker inden behandlingens start og bør monitoreres og følges op i henhold til lokale kliniske standarder for at forhindre hepatitis B -reaktivering.
Meget sjældne tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blevet rapporteret under anvendelse efter markedsføring af MabThera i NHL og CLL (se pkt. 4.8) De fleste patienter havde modtaget MabThera i kombination med kemoterapi eller som en del af et hæmatopoietisk stamcelletransplantationsprogram.
Immunisering
Sikkerheden ved immunisering med levende virusvacciner efter MabThera-behandling er ikke undersøgt for NHL- og CLL-patienter, og vaccination med levende virusvacciner anbefales ikke. Patienter behandlet med MabThera kan modtage ikke-virusvaccinationer. I et ikke-randomiseret studie havde patienter med tilbagefald af lavgradig NHL, der modtog MabThera-monoterapi sammenlignet med ubehandlede raske frivillige kontroller, en lavere respons på vaccination med stivkrampe-booster-antigener (16% versus 81%) og Nøglehul Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigener (4% versus 76% ved evaluering for> 2 gange stigning i antistoftiter). CLL forventes at have lignende resultater i betragtning af lighederne mellem de to sygdomme, men dette er ikke blevet evalueret ved kliniske undersøgelser . præterapeutiske antistoffer mod et antigenpanel (Streptococcus pneumoniae, influenza A, fåresyge, røde hunde, skoldkopper) blev opretholdt i mindst 6 måneder efter behandling med MabThera.
Hudreaktioner
Alvorlige hudreaktioner såsom toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret (se pkt.4.8). I tilfælde af sådanne hændelser, hvis der er mistanke om et forhold til MabThera, bør behandlingen afbrydes permanent. Reumatoid arthritis, granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis.
Befolkninger med leddegigt, der er naive for methotrexat (MTX)
Anvendelse af MabThera anbefales ikke til MTX-naive patienter, da et gunstigt fordel-risiko-forhold ikke er blevet fastslået.
Infusionsrelaterede reaktioner
MabThera er forbundet med infusionsrelaterede reaktioner (IRR'er), som kan være forbundet med frigivelse af cytokiner og / eller andre kemiske mediatorer.Premedicinering med smertestillende / antipyretiske lægemidler og et antihistaminlægemiddel bør altid administreres før hver infusion af MabThera Hos patienter med leddegigt bør præmedicinering med glukokortikoider altid administreres før hver infusion af MabThera for at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af IRR'er (se pkt. 4.2 og 4.8).
Alvorlige tilfælde af IRR med dødelig udgang er blevet rapporteret hos patienter med leddegigt i postmarketing -miljøet.
Ved behandling af leddegigt var de fleste infusionsrelaterede reaktioner i kliniske forsøg milde til moderate i intensitet. De mest almindelige symptomer var allergiske reaktioner såsom hovedpine, kløe, irritation i halsen, rødme, udslæt, nældefeber, hypertension og feber. Generelt var andelen af patienter, der oplevede en infusionsreaktion, højere efter den første infusion end efter den anden i enhver behandlingscyklus. Incidensen af IRR faldt i efterfølgende forløb (se pkt. 4.8). De rapporterede reaktioner var generelt reversible med at reducere infusionshastigheden eller standse administrationen af MabThera og tage antipyretika, antihistaminer og lejlighedsvis ilt, intravenøs saltvand eller bronkodilatatorer og glukokortikoider, hvis det er nødvendigt. Overvåg patienter tæt. Med allerede eksisterende hjerte tilstande og dem, der har oplevet tidligere kardiopulmonal bivirkninger. Afhængigt af sværhedsgraden af IRR'erne og den nødvendige intervention, skal administrationen af MabThera midlertidigt eller permanent afbrydes. I de fleste tilfælde kan infusionen genoptages ved at reducere hastigheden til 50% (f.eks. Fra 100 mg / t til 50 mg / t), når symptomerne er helt forsvundet.
Medicin til behandling af overfølsomhedsreaktioner, f.eks. adrenalin (adrenalin), antihistaminer og glukokortikoider bør være tilgængelig til øjeblikkelig brug i tilfælde af allergiske reaktioner under administration af MabThera.
Der er ingen data om sikkerheden ved MabThera hos patienter med moderat hjertesvigt (NYHA klasse III) eller alvorlig, ukontrolleret hjertesygdom. Hos patienter behandlet med MabThera er det observeret, at allerede eksisterende tilstande for hjerte-iskæmi, såsom angina pectoris, bliver symptomatiske, ligesom atrieflimren og fladder. Derfor hos patienter med en hjertesygdom i historie og hos dem, der har oplevet tidligere reaktioner kardiopulmonal bivirkning, risikoen for kardiovaskulære komplikationer som følge af infusionsreaktioner bør overvejes inden behandling med MabThera, og patienterne bør overvåges nøje under administration. MabThera infusion.
IRR'erne for patienter med granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis lignede dem, der blev observeret i kliniske undersøgelser hos patienter med leddegigt (se pkt. 4.8).
Hjertesygdomme
Tilfælde af angina pectoris, hjertearytmi, såsom atriefladder og fibrillering, hjertesvigt og / eller myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med MabThera. Derfor bør patienter med en historie med hjertesygdomme overvåges nøje (se "Infusionsrelaterede reaktioner" ovenfor).
Infektioner
Baseret på virkningsmekanismen for MabThera og viden om, at B -celler spiller en vigtig rolle for at opretholde normale immunresponser, har patienter en øget risiko for infektioner efter MabThera -behandling (se pkt.5.1) Alvorlige infektioner, herunder dødelige hændelser, kan forekomme under MabThera -behandling (se pkt. 4.8) MabThera må ikke administreres til patienter med alvorlig aktiv infektion (f.eks. Tuberkulose, sepsis og opportunistiske infektioner, se pkt. 4.3) eller til stærkt immunkompromitterede patienter.
(f.eks. hvor CD4- eller CD8 -værdier er meget lave). Læger bør udvise forsigtighed, når de overvejer brugen af MabThera til patienter med en historie med tilbagevendende eller kroniske infektioner eller med underliggende tilstande, der yderligere kan disponere patienter for alvorlige infektioner, f.eks. Hypogammaglobulinæmi (se pkt. 4.8).
Patienter, der oplever tegn og symptomer på infektion efter behandling med MabThera, skal omgående evalueres og behandles tilstrækkeligt. Inden et påbegyndt behandlingsforløb med MabThera påbegyndes, bør patienterne revurderes for eventuel risiko for infektioner.
Meget sjældne tilfælde af dødelig progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blevet rapporteret efter brug af MabThera til behandling af leddegigt og autoimmune sygdomme, herunder Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) og vaskulitis.
Hepatitis B -infektion
Tilfælde af hepatitis B -reaktivering, herunder dem med dødelig udgang, er blevet rapporteret hos patienter med leddegigt, granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis, der modtog MabThera.
Screening for hepatitis B -virus (HBV) bør udføres hos alle patienter, inden behandlingen påbegyndes med MabThera og bør i det mindste omfatte HBsAg- og HBcAb -test. Disse tests kan derefter suppleres med andre passende markører. I henhold til lokale retningslinjer. Patienter med aktiv hepatitis B -infektion bør ikke behandles med MabThera. Patienter med positiv hepatitis B -serologi (både HBsAg og HBcAb) bør evalueres af en hepatologkliniker og bør overvåges og følges op i henhold til lokale kliniske standarder for at forhindre hepatitis B -reaktivering.
Sent debut neutropeni
Mål neutrofiler før hvert kursus af MabThera og med jævne mellemrum op til 6 måneder efter behandlingens afslutning og ved tegn eller symptomer på infektion (se pkt. 4.8).
Hudreaktioner
Alvorlige hudreaktioner såsom toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret (se pkt.4.8). I tilfælde af sådanne hændelser, hvis der er mistanke om et forhold til MabThera, bør behandlingen afbrydes permanent.
Immunisering
Læger bør gennemgå patientens vaccinationsstatus og følge de gældende retningslinjer for immunisering inden behandling med MabThera. Vaccination skal afsluttes mindst 4 uger før den første administration af MabThera.
Sikkerheden ved immunisering med levende virusvacciner efter MabThera -behandling er ikke undersøgt. Derfor anbefales vaccination med levende virusvacciner ikke under MabThera -behandling eller i perioden med perifer B -celleudtømning.
Patienter behandlet med MabThera kan modtage ikke-levende virusvaccinationer. Svarprocenten på ikke-levende virusvacciner kan imidlertid reduceres. I en randomiseret undersøgelse havde patienter med leddegigt, der blev behandlet med MabThera og methotrexat, samme responsrate som hos patienter, der kun modtog methotrexat til stivkrampe -booster -antigener (39% versus 42%), reducerede satser til polysaccharidvaccinen. Pneumococcus (43% versus 82% til mindst 2 serotyper mod anti-pneumokokantistof) og KLH-neoantigener (47% mod 93%), når de gives 6 måneder efter MabThera. Hvis ikke-levende virusvaccinationer er påkrævet under MabThera-behandlingen, skal disse gennemføres mindst 4 uger før starten af det næste MabThera-forløb.
I den "globale oplevelse af gentagne behandlinger af MabThera på et år i" indstilling af leddegigt er procenterne af patienter med positive antistoftitre mod S. pneumoniae, influenza, fåresyge, røde hunde, skoldkopper og stivkrampetoksin lignede generelt baseline -satser.
Samtidig / sekventiel anvendelse af andre DMARD'er til behandling af leddegigt
Samtidig brug af MabThera og andre antireumatiske behandlinger end dem, der er angivet i indikationen og doseringen for leddegigt, anbefales ikke.
Der er begrænsede data fra kliniske forsøg for fuldt ud at evaluere sikkerheden ved sekventiel brug efter MabThera af andre DMARD'er (inklusive TNF -hæmmere og andre biologiske midler) (se afsnit 4.5). Tilgængelige data indikerer, at frekvensen af klinisk relevante infektioner er uændret, når disse behandlinger er anvendes til patienter, der tidligere er blevet behandlet med MabThera; patienter skal imidlertid observeres nøje for tegn på infektion, hvis biologiske midler og / eller DMARD'er anvendes efter MabThera -behandling.
Neoplasmer
Immunmodulerende lægemidler kan øge risikoen for kræft. Baseret på den begrænsede erfaring med MabThera hos patienter med leddegigt (se pkt. 4.8) synes de nuværende data ikke at tyde på en øget risiko for malignitet, men den mulige risiko for udvikling af solide tumorer kan i øjeblikket ikke udelukkes.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er i øjeblikket begrænsede data om mulige lægemiddelinteraktioner med MabThera.
Hos CLL-patienter synes co-administration med MabThera ikke at have nogen effekt på farmakokinetikken af fludarabin eller cyclophosphamid. Derudover er der ingen tilsyneladende effekt af fludarabin og cyclophosphamid på MabTheras farmakokinetik.
Samtidig administration med methotrexat havde ingen effekt på MabTheras farmakokinetik hos patienter med leddegigt.
Patienter, der har udviklet antimus eller antikimære antistoffer (HAMA / HACA), kan have allergiske eller overfølsomhedsreaktioner, når de behandles med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer.
Hos patienter med leddegigt modtog 283 patienter efterfølgende biologisk DMARD -behandling efter MabThera. Hos disse patienter var frekvensen af klinisk relevante infektioner under MabThera-behandlingen 6,01 pr. 100 patientår sammenlignet med 4,97 pr. 100 patientår efter biologisk DMARD-behandling.
04.6 Graviditet og amning
Prævention hos mænd og kvinder
Fordi rituximab har en lang opbevaringstid hos B-celleudarmede patienter, bør kvinder i den fertile alder anvende effektive præventionsmetoder under behandlingen og i op til 12 måneder efter afslutningen af MabThera-behandlingen.
Graviditet
IgG -immunglobuliner vides at krydse placentabarrieren.
B -celleværdier hos spædbørn efter moderens eksponering for MabThera er ikke blevet evalueret i kliniske forsøg. Der er ikke tilstrækkelige og velkontrollerede data fra undersøgelser af gravide kvinder, men forbigående B-celleudtømning og lymfocytopeni er blevet rapporteret hos spædbørn født af mødre udsat for MabThera under graviditet. Lignende virkninger blev observeret i dyreforsøg (se pkt. 5.3). Af denne grund bør MabThera ikke administreres til gravide, medmindre den mulige fordel opvejer den potentielle risiko.
Amning
Det vides ikke, om rituximab udskilles i modermælk. Da moderens IgG udskilles i modermælk og rituximab blev påvist i mælken hos ammende aber, bør kvinder imidlertid ikke amme under behandling med MabThera og i 12 måneder efter behandling med MabThera.
Fertilitet
Dyrestudier afslørede ingen skadelige virkninger af rituximab på reproduktionsorganerne.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af virkningen af MabThera på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner, selvom den farmakologiske aktivitet og de hidtil rapporterede bivirkninger tyder på, at MabThera ikke har nogen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Erfaring med non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi
Resumé af sikkerhedsprofilen
Den overordnede sikkerhedsprofil for MabThera ved non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi er baseret på data fra patienter i kliniske forsøg og overvågning efter markedsføring. Disse patienter blev behandlet med MabThera som monoterapi (som induktionsbehandling eller som vedligeholdelsesbehandling efter induktion) eller i kombination med kemoterapi.
De hyppigst observerede bivirkninger (ADR'er) hos patienter, der modtog MabThera, var de IRR'er, der forekom hos de fleste patienter under den første infusion. Forekomsten af infusionsrelaterede symptomer falder betydeligt med efterfølgende infusioner og er mindre end 1% efter otte doser MabThera.
Infektiøse hændelser (hovedsageligt bakterielle og virale) forekom hos ca. 30-55% af NHL-patienter behandlet i kliniske forsøg og ca. 30-50% af CLL-patienter behandlet i kliniske forsøg. De hyppigst rapporterede eller observerede alvorlige bivirkninger var:
• IRR (inklusive cytokinfrigivelsessyndrom og tumorlysesyndrom), se pkt. 4.4.
• Infektioner, se afsnit 4.4.
• Kardiovaskulære hændelser, se pkt. 4.4.
Andre alvorlige bivirkninger, der er rapporteret, omfatter hepatitis B -reaktivering og PML (se pkt. 4.4).
Liste over bivirkninger i form af en tabel
Frekvenserne for bivirkninger rapporteret med MabThera alene eller i kombination med kemoterapi er opsummeret i tabel 1. Inden for hver frekvensklasse er uønskede virkninger opført efter faldende sværhedsgrad.Frekvensen defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig ( ≥ 1/100 til
De bivirkninger, der kun blev identificeret under overvågning efter markedsføring, og for hvilke en frekvens ikke kan estimeres, er anført under "ikke kendt".
Tabel 1 Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg eller under markedsføring efter markedsføring hos NHL- og CLL-patienter behandlet med MabThera som monoterapi / vedligeholdelse eller i kombination med kemoterapi
Følgende termer er blevet rapporteret som bivirkninger under kliniske forsøg; hæmatologisk toksicitet, neutropen infektion, urinvejsinfektion, sensorisk forstyrrelse, pyreksi blev imidlertid rapporteret med en lignende eller lavere forekomst i MabThera -armene sammenlignet med kontrolarmene.
Karakteristiske tegn og symptomer på en infusionsrelateret reaktion er blevet rapporteret hos mere end 50% af patienterne i kliniske undersøgelser og er hovedsageligt blevet observeret under den første infusion, normalt i de første to timer. Disse symptomer omfatter hovedsageligt feber, kulderystelser og stivhed. Andre symptomer omfatter rødme, angioødem, bronkospasme, opkastning, kvalme, urticaria / udslæt, træthed, hovedpine, halsirritation, rhinitis, kløe, smerter, takykardi, hypertension, hypotension, dyspnø, dyspepsi, asteni og symptomer på tumorlysesyndrom. Alvorlig infusion -relaterede reaktioner (såsom bronkospasme, hypotension) forekom i op til 12% af tilfældene. Yderligere reaktioner rapporteret i nogle tilfælde var myokardieinfarkt, atrieflimren, lungeødem og akut reversibel trombocytopeni. Forværring af eksisterende hjertesygdomme såsom angina pectoris eller kongestivt hjertesvigt eller alvorlig hjertesygdom (hjertesvigt, myokardieinfarkt, atrieflimren), lungeødem, multi-organsvigt, tumorlysesyndrom, cytokinfrigivelsessyndrom, nyresvigt og respiratorisk luftvej fejl er blevet rapporteret med en lavere eller ukendt frekvens. Forekomsten af infusionsrelaterede symptomer faldt væsentligt med efterfølgende infusioner og er
Beskrivelse af et udvalg af bivirkninger
Infektioner
MabThera inducerer udtømning af B-celler hos cirka 70-80% af patienterne, men denne hændelse har været forbundet med et fald i serumimmunoglobulin hos kun et mindretal af patienterne.
Lokaliserede candida -infektioner såsom herpes zoster er blevet rapporteret med en højere forekomst i MabThera -armen i randomiserede forsøg. Alvorlige infektioner blev rapporteret hos cirka 4% af patienterne behandlet med MabThera monoterapi. Højere forekomster af alle infektioner, herunder grad 3 eller 4 infektioner, blev observeret under den toårige vedligeholdelsesbehandling med MabThera sammenlignet med observation.Der var ingen kumulativ toksicitet med hensyn til infektioner rapporteret i den toårige behandlingsperiode. andre alvorlige virusinfektioner, enten nye, reaktiverede eller forværrede, er blevet rapporteret under behandling med MabThera, hvoraf nogle var dødelige.De fleste patienter fik MabThera i kombination til kemoterapi eller som en del af en hæmatopoietisk stamcelletransplantation Eksempler på disse alvorlige virusinfektioner er infektioner forårsaget af herpesvira (Cytomegalovirus, Varicella Zoster -virus og Herpes Simplex), JC -virus (progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)) og virushepatitis C. Tilfælde af dødelig PML er også blevet rapporteret under kliniske forsøg og er forekommet ti efter sygdomsprogression og genbehandling. Der er rapporteret tilfælde af hepatitis B -reaktivering, hvoraf de fleste forekom hos patienter, der fik MabThera i kombination med cytotoksisk kemoterapi. Hos patienter med recidiverende / ildfast CLL var forekomsten af grad 3/4 hepatitis B-infektion (reaktivering og primær infektion) 2% i R-FC vs 0% i FC. Progression af Kaposis sarkom blev observeret hos MabThera-eksponerede patienter med allerede eksisterende Kaposis sarkom Disse tilfælde forekom i ikke-godkendte indikationer, og størstedelen af patienterne var hiv-positive.
Hæmatologiske bivirkninger
I kliniske forsøg med MabThera som monoterapi administreret i 4 uger forekom hæmatologiske abnormiteter hos et mindretal af patienterne og var generelt milde og reversible. Alvorlig (grad 3/4) neutropeni blev rapporteret hos 4,2% af patienterne, anæmi hos 1,1% og trombocytopeni hos 1,7% af patienterne. Under den toårige vedligeholdelsesbehandling med MabThera, leukopeni (5% vs. 2%, grad 3/4) og neutropeni (10% vs. 4%, grad 3/4) blev rapporteret med en højere forekomst sammenlignet med observation. Forekomsten af trombocytopeni var lav (mod CHOP 79%, R-FC 23% vs.HR 12%), neutropeni (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. HR 19% i tidligere ubehandlet CLL), pancytopeni (R-FC 3% vs. CF 1% i tidligere ubehandlet CLL) blev generelt rapporteret med højere frekvenser sammenlignet med kemoterapi alene. Den højere forekomst af neutropeni hos patienter behandlet med MabThera og kemoterapi var imidlertid ikke forbundet med en højere forekomst af infektioner og infestationer sammenlignet med patienter, der blev behandlet med kemoterapi alene. Tidligere ubehandlede og tilbagefald / refraktære CLL -undersøgelser viste, at hos 25% af patienterne med R-FC blev neutropeni forlænget (defineret som neutrofilt granulocyttal mindre end 1x109 / l mellem dag 24 og dag 42 efter den sidste dosis) eller forekom med en sen debut (defineret som neutrofilt granulocyttal mindre end 1x109 / l efter dag 42 efter den sidste dosis hos patienter, der ikke tidligere havde forlænget neutropeni eller som kom sig inden dag 42) efter behandling med MabThera og CF.
Der er ikke rapporteret nogen forskelle i forekomsten af anæmi. Nogle få tilfælde af sen neutropeni er blevet rapporteret mere end fire uger efter den sidste infusion af MabThera. I CLL-undersøgelsen på første linje oplevede Binet fase C-patienter flere bivirkninger i R-FC-armen end i FC-armen (R-FC 83% vs. HR 71%). I det tilbagefaldende / ildfaste CLL -studie blev trombocytopeni af grad 3/4 rapporteret hos 11% af patienterne i RFC -gruppen mod 9% af patienterne i CF -gruppen.
I undersøgelser med MabThera hos patienter med Waldestroms makroglobulinæmi er der observeret forbigående stigninger i serum -IgM -niveauer efter behandlingens start, hvilket kan være forbundet med hyperviskositet og relaterede symptomer.Den forbigående stigning i IgM vender generelt tilbage til mindst niveauet. Baseline inden for 4 måneder.
Kardiovaskulære bivirkninger
I kliniske forsøg med MabThera alene blev der rapporteret kardiovaskulære reaktioner hos 18,8% af patienterne med hypotension og hypertension som de hyppigst rapporterede hændelser. Tilfælde af arytmier af klasse 3 eller 4 (inklusive ventrikulær og supraventrikulær takykardi) og angina pectoris er blevet rapporteret under infusionen. Under vedligeholdelsesbehandling var forekomsten af grad 3/4 hjertesygdomme sammenlignelig blandt behandlede patienter. Med MabThera og observation. Hjertehændelser var rapporteret som alvorlige bivirkninger (herunder atrieflimren, myokardieinfarkt, venstre ventrikelsvigt, myokardiskæmi) hos 3% af patienterne behandlet med MabThera sammenlignet med grad 3 og 4 hjertearytmier, især supraventrikulære arytmier såsom takykardi og atriefladder / fibrillering, var højere i RCHOP -gruppen (14 patienter, 6,9%) sammenlignet med CHOP -gruppen (3 patienter, 1,5%). Alle disse arytmier opstod i forbindelse med MabThera-infusionen eller var forbundet med disponerende tilstande som feber, infektion, akut myokardieinfarkt eller allerede eksisterende respiratorisk og kardiovaskulær sygdom. Der blev ikke observeret nogen forskel mellem R-CHOP- og CHOP-gruppen med hensyn til forekomst af andre grad 3 og 4 hjertehændelser, herunder hjertesvigt, myokardiesygdom og manifestationer af koronararteriesygdom. I CLL var den samlede forekomst af grad 3 eller 4 hjertesygdomme lav i både første linie undersøgelse (4% R-FC, 3% FC) og tilbagefald / ildfast undersøgelse (4% R-FC, 4% FC) .
Åndedrætsorganerne
Tilfælde af interstitiel lungesygdom, nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret.
Neurologiske patologier
I behandlingsperioden (fase af induktionsbehandling bestående af R-CHOP i op til otte cyklusser) oplevede fire patienter (2%) behandlet med R-CHOP, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, cerebrovaskulære tromboemboliske ulykker i løbet af den første behandlingscyklus. Der var ingen forskel mellem behandlingsgrupperne med hensyn til forekomsten af andre tromboemboliske hændelser.I modsætning hertil havde tre patienter (1,5%) cerebrovaskulære hændelser i CHOP -gruppen, som alle fandt sted i opfølgningsperioden. -Up. I CLL, den samlede forekomst af grad 3 eller 4 nervesystemforstyrrelser var lav i både første linie undersøgelse (4% R-FC, 4% FC) og tilbagefald / ildfast undersøgelse (3% R-FC, 3% FC) .
Der er rapporteret tilfælde af posteriort reversibelt encephalopathysyndrom (PRES) / posteriort reversibelt leukoencephalopathysyndrom (RPLS). Tegn og symptomer omfattede synsforstyrrelser, hovedpine, anfald og ændringer i mental status, med eller uden tilhørende hypertension. En diagnose af PRES / RPLS, kræver bekræftelse med billeddannelse cerebral. De rapporterede tilfælde har anerkendt risikofaktorer for PRES / RPLS, herunder patientens samtidige sygdomsstatus, hypertension, immunsuppressiv behandling og / eller kemoterapi.
Gastrointestinale lidelser
Der er observeret gastrointestinal perforering, der i nogle tilfælde førte til døden hos patienter, der fik MabThera til behandling af non-Hodgkins lymfom. I de fleste af disse tilfælde blev MabThera administreret med kemoterapi.
IgG -niveauer
I det kliniske studie, der evaluerede MabThera i vedligeholdelsesbehandling ved recidiverende / ildfast follikulært lymfom, var median IgG -niveauer under den nedre normale grænse (LLN) (
Et lille antal spontane og litteraturrelaterede tilfælde relateret til hypogammaglobulinæmi, i nogle tilfælde alvorlige og kræver langvarig immunglobulinerstatningsterapi, er blevet observeret hos pædiatriske patienter behandlet med MabThera. Konsekvenserne af langvarig udtømning af B-celler hos pædiatriske patienter er ukendte.
Hud og subkutan væv
Tilfælde af toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret meget sjældent.
Patientpopulationer - MabThera monoterapi
Ældre patienter (≥ 65 år):
Forekomsten af alle grad og grad 3/4 bivirkninger var ens hos ældre versus yngre patienter (
Omfangsrig sygdom
Der var en "højere forekomst af grad 3/4 bivirkninger hos patienter med omfangsrig sygdom end hos patienter uden omfangsrig sygdom (25,6% vs. 15,4%). Forekomsten af alle bivirkninger af klasse var ens i disse to grupper.
Genbehandling
Andelen af patienter, der rapporterede bivirkninger under genbehandling med yderligere behandlinger med MabThera, svarede til andelen af patienter, der rapporterede bivirkninger under indledende eksponering (alle bivirkninger af grad og grad 3/4).
Patientpopulationer - Kombinationsterapi med MabThera
Ældre patienter (≥ 65 år)
Forekomsten af grad 3/4 bivirkninger i blodet og lymfesystemet var højere hos ældre patienter sammenlignet med yngre patienter (
Erfaring med leddegigt
Resumé af sikkerhedsprofilen
Den overordnede sikkerhedsprofil for MabThera ved leddegigt er baseret på data fra patienter behandlet i kliniske forsøg og fra overvågning efter markedsføring.
Sikkerhedsprofilen for MabThera hos patienter med moderat til svær leddegigt er opsummeret i afsnittene herunder. I kliniske undersøgelser modtog mere end 3.100 patienter mindst et behandlingsforløb og blev fulgt i en periode fra 6 måneder til mere end 5 år; cirka 2400 patienter modtog to eller flere behandlingsforløb med over 1000 patienter, der gennemgik 5 eller flere forløb. Sikkerhedsoplysningerne indsamlet fra markedsføringserfaring afspejler den forventede bivirkningsprofil, der allerede er observeret i kliniske undersøgelser for MabThera (se pkt. 4.4).
Patienterne modtog 2 1000 mg doser MabThera adskilt med et to ugers interval i kombination med methotrexat (10-25 mg / uge). MabThera infusioner blev administreret efter en intravenøs infusion af 100 mg methylprednisolon; patienter modtog også oral prednisonbehandling i 15 dage.
Liste over bivirkninger i form af en tabel
Bivirkninger er angivet i tabel 2. Frekvens defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥1 / 100 til
De hyppigste bivirkninger, der antages at skyldes, at man tog MabThera, var IRR'er. Den samlede forekomst af IRR'er i kliniske forsøg var 23% med den første infusion og faldt med efterfølgende infusioner. Alvorlige IRR'er var ualmindelige (0,5% af patienterne) og forekom hovedsageligt i løbet af den indledende cyklus. Ud over de bivirkninger, der er observeret i leddegigt, er der blevet rapporteret kliniske undersøgelser med MabThera om progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) og serumsygdommelig reaktion efter markedsføring.
Tabel 2 Resumé af bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg eller under markedsføring efter markedsføring, der forekom hos patienter med leddegigt, der modtog MabThera.
Gentagne cyklusser
Gentagne behandlingsforløb er forbundet med en lignende bivirkningsprofil, der observeres efter første eksponering. Hastigheden af alle bivirkninger efter den første eksponering for MabThera var højest i løbet af de første 6 måneder og faldt derefter. Dette var hovedsageligt tilfældet for IRR'er (oftest under første behandling), forværring af leddegigt og infektioner; alle disse var hyppigere i de første 6 måneders behandling.
Infusionsrelaterede reaktioner
I kliniske undersøgelser var de hyppigste bivirkninger (ADR'er) efter behandling med MabThera IRR'er (se tabel 2). Blandt 3189 patienter behandlet med MabThera havde 1135 (36%) mindst én IRR med 733/3189 (23%) af patienterne, der oplevede en IRR efter den første infusion af den første MabThera -behandling. Forekomsten af IRR falder med efterfølgende infusioner.I kliniske forsøg oplevede mindre end 1% (17/3189) af patienterne en alvorlig IRR. Der var ingen Common Toxicity Criteria (CTC) grade 4 IRR'er og ingen dødsfald på grund af IRR'er i kliniske forsøg. Andelen af CTC grad 3 -hændelser og IRR'er, der førte til afbrydelse af behandlingen, faldt i løbet af behandlingerne og var sjældne fra cyklus 3 og fremefter. Intravenøs premedicinering af glukokortikoider reducerede signifikant forekomsten og sværhedsgraden af IRR'er (se pkt. 4.2 og 4.4). Efter markedsføringen er der rapporteret om alvorlige tilfælde af IRR med dødelig udgang.
I en undersøgelse designet til at evaluere sikkerheden ved en "hurtigere infusion af MabThera hos patienter med leddegigt, fik patienter med moderat til svær aktiv leddegigt, som ikke oplevede en alvorlig IRR under eller inden for 24 timer efter den første infusion undersøgt, lov til gennemgå en 2-timers intravenøs infusion af MabThera. Patienter med en historisk alvorlig infusionsreaktion på en biologisk terapi for leddegigt blev ikke optaget i undersøgelsen. Incidensen, typerne og sværhedsgraden af IRR var i overensstemmelse med historiske data. Der blev ikke observeret alvorlige IRR'er.
Beskrivelse af et udvalg af bivirkninger
Infektioner
Den samlede forekomst af infektioner var cirka 94 pr. 100 patientår i MabThera-gruppen. Infektioner var overvejende milde til moderate og omfattede hovedsageligt øvre luftveje og urinvejsinfektioner. De krævede IV-antibiotika det var omkring 4 ud af 100 patientår. Forekomsten af alvorlige infektioner viste ingen signifikant stigning efter gentagne forløb med MabThera. Nedre luftvejsinfektioner (inklusive lungebetændelse) blev rapporteret i kliniske forsøg med lignende forekomst i MabThera -grupperne sammenlignet med MabThera -grupperne Tilfælde af progressiv multifokal leukoencephalopati med fatalt udfald er blevet rapporteret efter brug af MabThera til behandling af autoimmune sygdomme. Disse omfatter leddegigt og autoimmune tilstande uden indikation, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE) og vaskulitis. Genaktivering af hepatitis B er blevet rapporteret hos patienter med non-Hodgkins lymfom, der modtog MabThera i kombination med cytotoksisk kemoterapi. (Se non-Hodgkins lymfom .) Genaktiveringer af hepatitis B -infektion er også rapporteret meget sjældent hos RA -patienter, der fik MabThera (se pkt. 4.4).
Kardiovaskulære bivirkninger
Alvorlige hjertereaktioner blev observeret ved en "forekomst på 1,3 pr. 100 patientår blandt dem, der blev behandlet med MabThera og 1,3 pr. 100 patientår, hos patienter behandlet med placebo. Andelen af patienter med hjertereaktioner (alle eller svære) steg ikke i de forskellige cyklusser.
Neurologiske begivenheder
Der er rapporteret tilfælde af posteriort reversibelt encephalopathysyndrom (PRES) / posteriort reversibelt leukoencephalopathysyndrom (RPLS). Tegn og symptomer omfattede synsforstyrrelser, hovedpine, anfald og ændret mental status, med eller uden tilknyttet hypertension. En diagnose af PRES / RPLS kræver bekræftelse gennem hjernebilleddannelse. De beskrevne tilfælde havde kendte risikofaktorer for PRES / RPLS, herunder patienternes underliggende sygdom, hypertension, immunsuppressiv behandling og / eller kemoterapi.
Neutropeni
Tilfælde af neutropeni er blevet observeret efter behandling med MabThera, hvoraf de fleste var forbigående og milde eller moderate i intensitet. Neutropeni kan forekomme flere måneder efter administration af MabThera (se pkt. 4.4).
I placebokontrollerede kliniske forsøg udviklede 0,94% (13/382) af patienterne behandlet med MabThera og 0,27% (2/731) af patienterne behandlet med placebo alvorlig neutropeni.
Neutropeniske hændelser, herunder alvorlig og vedvarende sent debut af neutropeni, hvoraf nogle har været forbundet med dødelige infektioner, er sjældent blevet rapporteret efter markedsføring.
Hud og subkutan væv
Tilfælde af toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret meget sjældent.
Laboratorieafvigelser
Hypogammaglobulinæmi (IgG eller IgM under den nedre normalgrænse) er blevet observeret hos patienter med leddegigt behandlet med MabThera. Der var ingen stigning i frekvensen af generelle eller alvorlige infektioner efter lave IgG- eller IgM -niveauer (se pkt. 4.4).
Et lille antal spontane og litteraturrelaterede tilfælde relateret til hypogammaglobulinæmi, i nogle tilfælde alvorlige og kræver langvarig immunglobulinerstatningsterapi, er blevet observeret hos pædiatriske patienter behandlet med MabThera. Konsekvenserne af langvarig udtømning af B-celler hos pædiatriske patienter er ukendte.
Erfaring med granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis
I en klinisk undersøgelse af granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis blev 99 patienter behandlet med MabThera (375 mg / m2, en gang ugentligt i 4 uger) og glukokortikoider (se pkt.5.1).
Liste over bivirkninger i form af en tabel
De bivirkninger, der er anført i tabel 3, repræsenterer alle bivirkninger, der forekom med en forekomst ≥ 5% i MabThera -gruppen.
Tabel 3. Bivirkninger, der forekommer i ≥ 5% af patienterne, der modtog MabThera og med en højere frekvens end sammenligningsgruppen i det 6-måneders centrale kliniske studie.
Udvælgelse af bivirkninger
Infusionsrelaterede reaktioner
IRR'er i kliniske undersøgelser med henvisning til granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis blev defineret som enhver bivirkning, der forekommer inden for 24 timer efter infusion og betragtes som infusion relateret af forskeren i sikkerhedspopulationen. 99 patienter blev behandlet med MabThera, og 12% oplevede mindst én IRR. Alle IRR'er var grad 1 eller 2 ifølge CTC. Den mest almindelige IRR omfattede cytokinfrigivelsessyndrom, hedeture, halsirritation og rysten.MabThera blev givet i kombination med intravenøse glukokortikoider, hvilket kan reducere forekomsten og sværhedsgraden af disse hændelser.
Infektioner
Hos de 99 patienter, der blev behandlet med MabThera, var den samlede infektionsrate ca. 237 pr. 100 patientår (95% CI 197-285) ved det 6-måneders primære endepunkt.Infektionerne var overvejende milde til moderate og bestod hovedsageligt af luftvejsinfektioner, herpes zoster og urinvejsinfektioner. Den alvorlige infektionsrate var cirka 25 pr. 100 patientår. Den hyppigst rapporterede alvorlige infektion i MabThera -gruppen var lungebetændelse med en frekvens på 4%.
Neoplasmer
Forekomsten af maligniteter hos patienter behandlet med MabThera i kliniske undersøgelser med henvisning til granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis var 2,00 pr. 100 patientår på den fælles undersøgelses slutdato (da den sidste patient gennemførte opfølgningsperioden). -Up). Baseret på det standardiserede incidensforhold synes forekomsten af maligniteter at ligne den, der tidligere er rapporteret hos patienter med ANCA -associeret vaskulitis.
Kardiovaskulære bivirkninger
Hjertehændelser forekom med en hastighed på cirka 273 pr. 100 patientår (95 % CI 149-470) ved det 6-måneders primære endepunkt. Den alvorlige hjertehændelsesrate var 2,2 pr. 100 patientår (95 % CI 3-15) Den hyppigst rapporterede bivirkning var takykardi (4%) og atrieflimren (3%) (se pkt. 4.4).
Neurologiske begivenheder
Der er rapporteret tilfælde af posteriort reversibelt encephalopathysyndrom (PRES) / posteriort reversibelt leukoencephalopathysyndrom (RPLS). Tegn og symptomer omfattede synsforstyrrelser, hovedpine, anfald og ændret mental status, med eller uden tilknyttet hypertension. En diagnose af PRES / RPLS kræver bekræftelse gennem hjernebilleddannelse. De beskrevne tilfælde havde kendte risikofaktorer for PRES / RPLS, herunder patienternes underliggende sygdom, hypertension, immunsuppressiv behandling og / eller kemoterapi.
Genaktivering af hepatitis B
Et lille antal tilfælde af hepatitis B-reaktivering, nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret hos patienter med granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis behandlet med MabThera efter markedsføringen.
Hypogammaglobulinæmi
Hypogammaglobulinæmi (IgA, IgG eller IgM under den nedre normalgrænse) er blevet observeret hos patienter med granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis behandlet med MabThera. I det 6-måneders multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, aktivt kontrollerede non-inferiority-studie i MabThera-gruppen havde 27%, 58%og 51%af patienterne med normale immunglobulinniveauer ved baseline lave niveauer af IgA, IgG og IgM, henholdsvis, sammenlignet med 25%, 50% og 46% af cyclophosphamidgruppen. En øget frekvens af generelle infektioner eller alvorlige infektioner blev ikke observeret hos patienter med lave niveauer af IgA, IgG eller IgM.
Neutropeni
I multicenter, randomiseret, dobbeltblind, aktiv kontrolleret non-inferioritetsundersøgelse af MabThera for granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis, 24% af patienterne i MabThera-gruppen (enkeltcyklus) og 23% af patienterne i cyclophosphamidgruppen har udviklet CTC grad 3 eller højere neutropeni. Neutropeni var ikke forbundet med en observeret stigning i alvorlige infektioner hos patienter behandlet med MabThera. Effekten af flere forløb af MabThera i udviklingen af neutropeni hos patienter med granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis er ikke undersøgt i kliniske undersøgelser.
Lidelser i hud og subkutant væv:
Episoder med toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret meget sjældent.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets nytte / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering
Der er begrænset erfaring fra kliniske forsøg med mennesker med højere doser end dem, der er godkendt til intravenøs formulering af MabThera. Den hidtil højeste intravenøse dosis MabThera, der er testet hos mennesker, er til dato 5000 mg (2250 mg / m2), testet. I en dosis -eskaleringsundersøgelse i patienter med kronisk lymfatisk leukæmi. Der blev ikke identificeret yderligere sikkerhedsskilte.
Patienter, der oplever overdosering, skal øjeblikkeligt stoppe infusionen og overvåges nøje.
Fem tilfælde af overdosis MabThera er blevet rapporteret efter markedsføring. Tre af disse tilfælde rapporterede ingen bivirkninger. De to bivirkninger, der blev rapporteret, var influenzalignende symptomer med en dosis på 1,8 g rituximab og dødeligt respirationssvigt med en dosis på 2 g rituximab.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC -kode: L01X C02.
Rituximab binder specifikt til CD20 transmembranantigen, et ikke-glykosyleret phosphoprotein, der findes på præ-B lymfocytter og modne B. lymfocytter. Antigenet udtrykkes på mere end 95% af alle non-Hodgkin cellelymfomer B (NHL'er).
CD20 findes i normale og neoplastiske B-celler, men ikke på hæmatopoietiske stamceller, pro-B-celler, normale plasmaceller eller andre normale væv. Antigenet internaliseres ikke efter antistofbinding og spredes ikke fra celleoverfladen. CD20 cirkulerer ikke i blodet som et frit antigen og konkurrerer derfor ikke med antistofbinding Fab -domænet for rituximab binder til CD20 -antigenet på B -lymfocytter . og Fc-domænet kan aktivere immunsystemets effektorfunktioner med det formål at forårsage lysering af B-celler. Mulige mekanismer for effektormedieret cellelyse omfatter komplementafhængig cytotoksicitet (CDC) gennem binding til C1q og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) ) medieret af en eller flere Fcy -receptorer på overfladen af granulocytter, makrofager og NK -celler. Binding af rituximab til CD20 -antigen på B -lymfocytter har også vist sig at inducere celledød ved apoptose.
Perifere B -celletal faldt under det normale efter administrationen af den første dosis MabThera. Hos patienter, der behandles for hæmatologiske kræftformer, genoprettes B -celle inden for 6 måneders behandling og vender normalt tilbage til normale niveauer inden for 12 måneder efter endt behandling, selv om genopretning kan være længere hos nogle patienter (med en median for restitution på 23 måneder efter induktion terapi). Hos patienter med leddegigt blev der observeret øjeblikkelig udtømning af perifere blod -B -celler efter to infusioner på hver 1000 mg af MabThera, adskilt med et interval på 14 dage. Perifere B -celletal begynder at stige fra uge 24, og der ses tegn på bedring hos de fleste patienter fra uge 40, både når MabThera gives som monoterapi og når det gives i kombination med methotrexat. En lille procentdel af patienterne oplevede forlænget perifer B -celleudtømning i 2 år eller mere efter den sidste dosis MabThera. Hos patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis faldt antallet af perifere B -celler til 2 og forblev på dette niveau i de fleste patienter indtil tidspunkt 6 måneder. De fleste patienter (81%) viste tegn på rekonstituering af B -celler med tællinger> 10 celler / pi inden for 12 måneder og nåede 87% af patienterne inden 18. måned.
Klinisk erfaring med non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi
Follikulært lymfom
Monoterapi
Indledende behandling, ugentligt i 4 doser
I det centrale studie modtog 166 patienter med tilbagefald eller kemoresistent lavgradig eller follikulær B-celle NHL 375 mg / m2 MabThera som en intravenøs infusion en gang ugentligt i fire uger. Procentdelen af samlede svar (ORR) i befolkningen vurderet i henhold til "hensigt om at behandle analyse (ITT) var 48% (95% CI 41% - 56%) med 6% komplette svar (CR) og 42% delvise svar (PR). Median tid til progression (TTP) fremskrivning for responderende patienter var 13,0 måneder. I en undergruppeanalyse var ORR højere hos patienter med IWF histologiske undertyper B, C og D sammenlignet med dem med IWF histologisk undertype A (58% vs 12%), hos patienter med større læsionsdiameter 7 cm (53% vs 38% ) og hos patienter med kemosensitivt tilbagefald versus patienter med kemoresistent tilbagefald (defineret som varighed af respons
ORR hos patienter, der tidligere blev behandlet med autolog knoglemarvstransplantation (ABMT), var 78% mod 43% hos patienter, der ikke tidligere blev behandlet med ABMT.Alder, køn, lymfomgrad, indledende diagnose, tilstedeværelse eller fravær af omfangsrig sygdom, normal eller forhøjet LDH, tilstedeværelse af ekstranodal sygdom havde ikke en statistisk signifikant effekt (Fishers nøjagtige test) på respons på MabThera. En statistisk signifikant korrelation blev identificeret mellem responsrate og knoglemarvsinvolvering. 40% af patienterne med knoglemarvsinvolvering reagerede mod 59% af patienterne uden knoglemarvsinvolvering (p = 0,0186). Dette fund blev ikke understøttet af den såkaldte "stepwise logistic regression" analyse, hvor følgende faktorer blev identificeret som prognostiske faktorer: histologisk type, baseline bcl-2 positivitet, resistens over for sidste kemoterapi og omfangsrig sygdom.
Indledende behandling, ugentligt i 8 doser
I et multicenter, enkeltarmsstudie modtog 37 patienter med tilbagefald eller kemoresistent, lavgradig eller follikulær B-celle NHL MabThera 375 mg / m2 som en ugentlig intravenøs infusion i otte doser. ORR var 57% (95% konfidensinterval (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) med en median TTP -projektion for respondenter på 19,4 måneder (interval 5,3 til 38,9 måneder).
Indledende behandling, omfangsrig sygdom, ugentligt i 4 doser
I en datapool fra 3 undersøgelser modtog 39 patienter med tilbagefald eller kemoresistent NHL, omfangsrig sygdom (enkelt læsion ≥ 10 cm i diameter), lavgradig eller follikulær B-cellesygdom MabThera 375 mg / m2 som en ugentlig intravenøs infusion i fire doser. ORR var 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) med en median TTP for responsive patienter på 9,6 måneder (interval 4,5 - 26,8 måneder).
Genbehandling, ugentligt i 4 doser
I et multicenter enkeltarmsundersøgelse blev 58 patienter med tilbagefaldende eller kemoresistent lavgradig eller follikulær B-celle NHL, der havde opnået et objektivt klinisk respons på et tidligere behandlingsforløb med MabThera, behandlet med 375 mg / m2 MabThera som en ugentlig intravenøs infusion til fire doser. Tre af disse patienter havde modtaget to kurser i MabThera før tilmelding og dermed modtaget et tredje kursus i undersøgelsen. To patienter blev retreatet to gange i undersøgelsen. For de 60 genbehandlinger i undersøgelsen var ORR 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) med en median TTP -projektion for responsive patienter på 17,8 måneder (område 5, 4-26,6) . Disse data er bedre end TTP opnået efter det første kursus af MabThera (12,4 måneder).
Indledende behandling, i kombination med kemoterapi
I et randomiseret åbent klinisk forsøg blev i alt 322 tidligere ubehandlede patienter med follikulært lymfom randomiseret til enten CVP-kemoterapi (cyclophosphamid 750 mg / m2, vincristine 1,4 mg / m2 op til maksimalt 2 mg på dag 1 og prednisolon 40 mg / m2 / dag på dag 1-5) hver 3. uge i 8 cykler eller MabThera 375 mg / m2 i kombination med CVP (R-CVP). MabThera blev administreret på den første dag i hver behandlingscyklus. I alt 321 patienter (162 R-CVP, 159 CVP) modtog behandling og blev analyseret for effektivitet. Medianopfølgningen af patienterne var 53 måneder. R-CVP resulterede i en betydelig fordel i forhold til CVP for det primære endepunkt, dvs. tid til behandlingssvigt (27 måneder versus 6,6 måneder, p
Forskellen mellem behandlingsgrupper i total overlevelse viste en signifikant klinisk forskel (p = 0,029, log-rank test stratificeret efter center): 53-måneders overlevelsesrate var 80,9% for patienter i R-gruppen. CVP sammenlignet med 71,1% for patienter i CVP -gruppen.
Resultater fra tre andre randomiserede forsøg med MabThera i kombination med ikke-CVP kemoterapiregimer (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) viste også signifikante forbedringer i responsrater, tidsafhængige parametre og samlet overlevelse. De vigtigste resultater fra alle fire undersøgelser er opsummeret i tabel 4.
Tabel 4 Resumé af nøglefund fra de fire randomiserede fase III -forsøg, der vurderer fordelene ved MabThera med forskellige kemoterapiregimer ved follikulært lymfom.
EFS - Event Free Survival
TTP - Tid til progression eller død
PFS - Progressionsfri overlevelse
TTF - Tid til behandlingssvigt
OS -procenter - overlevelsesrater på tidspunktet for analysen
Vedligeholdelsesbehandling
Tidligere ubehandlet follikulært lymfom
I et prospektivt, åbent, internationalt, multicenter, fase III-studie modtog 1193 patienter med tidligere ubehandlet avanceret follikulært lymfom induktionsterapi med R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) eller R-FCM (n = 44), baseret på efterforskerens valg. I alt 1078 patienter reagerede på induktionsterapi, hvoraf 1018 blev randomiseret til MabThera -vedligeholdelse (n = 505) eller observation (n = 513). De to behandlingsgrupper var velafbalancerede med hensyn til baseline -karakteristika og sygdomsstatus. Vedligeholdelsesbehandling med MabThera bestod af en enkelt infusion af MabThera administreret i en dosis på 375 mg / m2 kropsoverflade hver 2. måned indtil sygdomsprogression eller i op til 2 år.
Efter en median observationstid på 25 måneder fra randomisering frembragte vedligeholdelsesbehandling med MabThera en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i det undersøgende vurderede primære endepunkt for progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med observation hos patienter. Med tidligere ubehandlet follikulært lymfom (tabel 5).
Betydelig fordel ved MabThera-vedligeholdelsesbehandling blev også observeret for de sekundære endepunkter hændelsesfri overlevelse (EFS), tid til næste anti-lymfombehandling (TNLT), tid til næste kemoterapi (TNCT) og samlet responsrate (ORR) (tabel 5) . Resultaterne af den primære analyse blev bekræftet med en længere opfølgning (median observationstid: 48 måneder og 73 måneder), og de opdaterede resultater blev tilføjet til tabel 5 for at illustrere sammenligningen mellem opfølgningsperioden på 25, 48 og 73 måneder.
Tabel 5 Vedligeholdelsesfase: Resumé af effektresultater af MabThera vs. observation efter 73 måneders median observationstid (sammenlignet med resultaterne af den primære analyse baseret på median observationstid på 25 måneder og den opdaterede analyse baseret på median observationstid på 48 måneder)
* Ved afslutning af vedligeholdelse / observation; # p-værdier fra chi-square test.
Hovedværdierne svarer til median observationstiden på 73 måneder, kursiverne i kursiv i parentes svarer til 48 måneders median observationstid, og værdierne i parentes svarer til den mediane observationstid på 25 måneder (primær analyse).
PFS: progressionsfri overlevelse; EFS: hændelsesfri overlevelse; OS: samlet overlevelse; TNLT: tid til den næste anti-lymfombehandling; TNCT: tid til næste kemoterapibehandling; ORR: samlet svarprocent: NR: ikke tilgængelig på tidspunktet for skære af klinisk; ELLER: oddsforhold.
Vedligeholdelsesbehandling med MabThera gav konsekvent fordel i alle testede undergrupper: køn (mand, kvinde), alder (= 60 år), FLIPI-score (= 3), induktionsterapi (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) og uanset af kvaliteten af respons på induktionsterapi (CR, CRu eller PR). Undersøgende analyser af fordelene ved vedligeholdelsesbehandling viste en mindre udtalt effekt hos ældre patienter (> 70 år), men stikprøvestørrelsen var lille.
Tilbagefald / ildfast follikulært lymfom
I et prospektivt, åbent, internationalt, multicenter, fase III-studie blev 465 patienter med recidiveret / resistent follikulært lymfom randomiseret i en første fase til induktionsbehandling med CHOP (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristine og prednisolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234).De to behandlingsgrupper var velafbalancerede med hensyn til baseline -karakteristika og sygdomsstatus. I alt 334 patienter, der opnåede helt eller delvis remission efter induktionsterapi, blev randomiseret til en anden fase til MabThera vedligeholdelsesbehandling (n = 167) eller observation (n = 167). Vedligeholdelsesbehandling med MabThera bestod af en enkelt infusion af MabThera med 375 mg / m2 kropsoverflade administreret hver 3. måned indtil sygdomsprogression eller i op til to år.
Den endelige effektanalyse omfattede alle randomiserede patienter i begge dele af undersøgelsen. Efter en median observationstid på 31 måneder for patienter randomiseret i induktionsfasen forbedrede R-CHOP signifikant prognosen for patienter med lymfom. Follikulært recidiv / resistent sammenlignet med CHOP (se tabel 6).
Tabel 6 Induktionsfase: liste over effektresultater af CHOP sammenlignet med R-CHOP (median observationstid 31 måneder).
1) Estimatet blev beregnet med relativ risiko.
2) Seneste tumorrespons vurderet af undersøgeren. Den "primære" statistiske test for "respons" var trendtesten af CR versus PR versus non-respons (s
Forkortelser: NA, ikke tilgængelig; ORR: procentdel af globale svar; CR: komplet svar; PR: delvis respons.
For patienter, der blev randomiseret til vedligeholdelsesfasen af undersøgelsen, var median observationstiden 28 måneder fra randomisering til vedligeholdelse. Vedligeholdelsesbehandling med MabThera resulterede i en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring af det primære endepunkt, PFS (tid fra randomisering til vedligeholdelse til tilbagefald, sygdomsprogression eller død), sammenlignet med observation alene (p
Tabel 7 Vedligeholdelsesfase: liste over MabThera -effektresultater med hensyn til observation (28 måneders median observationstid).
NR: ikke nået; a: Gælder kun for patienter, der opnår CR.
Fordelen ved MabThera vedligeholdelsesbehandling blev bekræftet i alle undergrupper analyseret uanset induktionsregime (CHOP eller R-CHOP) eller kvaliteten af respons på induktionsbehandling (CR eller PR) (tabel 7). Vedligeholdelsesbehandling med MabThera forlængede medianen af PFS signifikant hos patienter, der reagerede på induktionsbehandling med CHOP (median af PFS 37,5 måneder versus 11,6 måneder, p
Spred stort B-celle non-Hodgkins lymfom
I et randomiseret, åbent studie modtog i alt 399 tidligere ubehandlede ældre patienter (i alderen 60 til 80 år) med diffust stort B-cellelymfom standardforløb af CHOP-kemoterapi (cyclofosfamid 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vincristine 1,4 mg / m2 til maksimalt 2 mg givet på dag 1 og prednisolon 40 mg / m2 / dag givet på dag 1-5) hver 3. uge i otte cyklusser eller MabThera 375 mg / m2 i forbindelse med CHOP (R -HAKKE).
MabThera blev administreret på den første dag i behandlingscyklussen.
Den endelige analyse af effektdata omfattede alle randomiserede patienter (197 CHOP, 202 R-CHOP) og præsenterede en median opfølgningstid på cirka 31 måneder.De to behandlingsgrupper var godt afbalanceret med hensyn til sygdomsegenskaber og status ved baseline. Den endelige analyse bekræftede, at R-CHOP-behandling var forbundet med en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i varigheden af hændelsesfri overlevelse (den primære effektparameter; hændelser var død, tilbagefald eller progression af lymfom eller skift til en ny anti- lymfombehandling) (p = 0,0001). Kaplan-Meier-estimatet af den mediane varighed af hændelsesfri overlevelse var 35 måneder i R-CHOP-armen mod 13 måneder i CHOP-armen, hvilket repræsenterer en risikoreduktion på 41%. Efter 24 måneder var det samlede overlevelsesestimat 68,2% i R-CHOP-armen mod 57,4% i CHOP-armen. En efterfølgende analyse af den samlede overlevelsesvarighed, udført med en median opfølgningstid på 60 måneder, bekræftede fordelen ved R-CHOP-behandling frem for CHOP (p = 0,0071), hvilket repræsenterer en 32% risikoreduktion.
Analysen af alle sekundære parametre (responsrate, progressionsfri overlevelse, sygdomsfri overlevelse, varighed af respons) bekræftede effekten af R-CHOP-behandlingen sammenlignet med CHOP. Den fulde responsrate efter 8 cyklusser var 76,2% i R-CHOP-gruppen og 62,4% i CHOP-gruppen (p = 0,0028). Risikoen for sygdomsprogression blev reduceret med 46% og risikoen for tilbagefald med 51%.
I alle patientundergrupper (køn, alder, aldersjusteret IPI, Ann Arbor-fase, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomer, omfangsrig sygdom, ekstranodale steder, knoglemarvsinddragelse), er fareforholdene hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse (RCHOP sammenlignet med CHOP) var henholdsvis mindre end 0,83 og 0,95. R-CHOP var forbundet med forbedret prognose hos både høj- og lavrisikopatienter ifølge aldersjusteret IPI.
Kliniske laboratoriedata
Der blev ikke observeret svar fra de 67 patienter, der gennemgik humant antistof mod mus (HAMA) test. Af de 356 patienter, der gennemgik HACA -testen, 1,1% (4 patienter) testede de positivt.
Kronisk lymfatisk leukæmi
I to randomiserede åbne undersøgelser blev i alt 817 tidligere ubehandlede patienter med CLL og 552 patienter med recidiverende / ildfast CLL randomiseret til at modtage CF-kemoterapi (fludarabin 25 mg / m2, cyclofosfamid 250 mg / m2, dag 1-3) hver 4 uger i 6 cykler eller MabThera i kombination med FC (R-FC). MabThera blev administreret i en dosis på 375 mg / m2 i løbet af den første cyklus, en dag før kemoterapi og i en dosis på 500 mg / m2 på dag 1 i hver efterfølgende behandlingscyklus. Patienter blev udelukket fra det recidiverende / ildfaste CLL -studie, hvis de tidligere var blevet behandlet med monoklonale antistoffer eller var ildfaste (defineret som manglende opnåelse af delvis remission i mindst 6 måneder) over for fludarabin eller en hvilken som helst nukleosidanalog. I alt 810 patienter (403 R-FC, 407 FC) til førstelinjestudiet (tabel 8a og tabel 8b) og 552 patienter (276 R-FC, 276 FC) til det tilbagefald / refraktære studie (tabel 9), blev analyseret for effektivitet.
I førstelinjestudiet, efter en median observationstid på 48,1 måneder, var medianen af PFS 55 måneder i R-FC-gruppen og 33 måneder i FC-gruppen (p
Samlet overlevelsesanalyse viste en signifikant fordel ved RFC-behandling sammenlignet med CF-kemoterapi alene (p = 0,0319, log-rank test) (tabel 8a). PFS-fordel blev konsekvent observeret i de fleste patientundergrupper analyseret i henhold til baseline sygdomsrisiko (specifikt Binet AC-stadier ) (tabel 8b).
Tabel 8a Førstelinjebehandling af kronisk lymfatisk leukæmi Beskrivelse af effektresultater af MabThera plus CF vs. HR alene - 48,1 måneders median observationstid.
Procentdel af svar og procent af CR analyseret i henhold til chi-square-testen. NR: ikke nået; n.a .: ikke
gældende.
*: Gælder kun for patienter, der får CR, nPR, PR.
**: Gælder kun for patienter, der opnår CR.
Tabel 8b Førstelinjebehandling af kronisk lymfatisk leukæmi Hazard ratio for progressionsfri overlevelse ifølge Binet-stadie (ITT)-48,1 måneders median observationstid
CI: Tillidsinterval.
I tilbagefalds- / ildfast undersøgelse var den mediane progressionsfri overlevelse (primært endepunkt) 30,6 måneder i R-FC-gruppen og 20,6 måneder i FC-gruppen (p = 0,0002, log-rank test).
PFS -fordelen blev observeret i næsten alle patientundergrupper analyseret efter sygdomsrisiko ved baseline. En lille, men ikke signifikant forbedring i den samlede overlevelse blev rapporteret i R-FC-armen sammenlignet med FC-armen.
Tabel 9 Behandling af tilbagefald / refraktær kronisk lymfatisk leukæmi - beskrivelse af effektresultater af MabThera plus HR vs HR alene (median observationstid 25,3 måneder).
Procentdel af svar og procent af CR analyseret i henhold til chi-square-testen.
*: gælder kun for patienter, der får CR, nPR, PR; NR = ikke nået; i.a. = ikke relevant.
**: Gælder kun for patienter, der opnår CR.
Resultaterne af andre understøttende undersøgelser med MabThera i kombination med andre kemoterapiregimer (herunder CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin og cladribin) til behandling af tidligere ubehandlede og / eller tilbagefaldende patienter med CLL / refraktær viste en "høj procentdel af globale svar med fordele i procent af PFS, dog med en lidt højere toksicitet (især myelotoksicitet). Disse undersøgelser understøtter brugen af MabThera med enhver kemoterapi.
Data fra cirka 180 patienter, der er forbehandlet med MabThera, viste klinisk fordel (inklusive CR) og understøtter genbehandling med MabThera.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med MabThera i alle undergrupper af den pædiatriske population ved follikulært lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi. Se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse.
Klinisk erfaring med leddegigt
MabTheras effekt og sikkerhed ved lindring af symptomer og tegn på leddegigt hos patienter med utilstrækkelig respons på TNF-hæmmere blev påvist i et centralt, randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindet, multicenter studie (undersøgelse 1).
Undersøgelse 1 vurderede 517 patienter med utilstrækkelig respons eller intolerance over for et eller flere TNF -hæmmende lægemidler. Kvalificerede patienter havde "aktiv leddegigt, diagnosticeret i henhold til American College of Rheumatology (ACR) kriterier." MabThera blev administreret som 2 i.v. infusioner. adskilt med et interval på 15 dage. Patienterne modtog 2 x 1000 mg intravenøse infusioner af MabThera eller placebo i kombination med MTX. Alle patienter modtog samtidigt 60 mg prednisolon oralt på dag 2-7 og 30 mg på dag 8 til 14 efter den første infusion. Det primære endepunkt var andelen af patienter, der opnåede et ACR20-svar i uge 24. Patienterne blev fulgt op efter 24 uger for langsigtede mål, som omfattede radiografisk vurdering efter 56 uger og 104 uger. I løbet af denne periode var "81% af patienterne fra den oprindelige placebogruppe modtog MabThera mellem uge 24 og 56 som en del af et "åbent" protokoludvidelsesstudie.
Undersøgelser med MabThera hos patienter med stadiumgigt tidlig (patienter, der ikke tidligere blev behandlet med methotrexat og patienter med utilstrækkelig respons på methotrexat, men endnu ikke behandlet med TNF-alfa-hæmmere) opfyldte deres primære endepunkter. MabThera er ikke indiceret til disse patienter, da sikkerhedsdata om langtidsbehandling med MabThera er utilstrækkelige, især med hensyn til risikoen for at udvikle kræft eller PML.
Resultater af sygdomsaktivitet
MabThera i kombination med methotrexat øgede signifikant andelen af patienter, der opnåede mindst 20% forbedring i ACR -respons sammenlignet med patienter, der blev behandlet med methotrexat alene (tabel 10). I alle centrale undersøgelser var behandlingsfordelen ens hos patienter uanset alder, køn, kropsoverflade, race, antal tidligere behandlinger eller sygdomsstatus.
Klinisk og statistisk signifikante forbedringer blev også observeret i alle individuelle komponenter i ACR -responsen (smertefulde og hævede ledtællinger, samlet vurdering af patient og læge, handicapindeks (HAQ), smertevurdering og C -reaktivt protein (mg / dl)).
Tabel 10 Resultater af klinisk respons ved primær endepunkt i undersøgelse 1 (ITT -population).
† Resultat efter 24 uger.
Betydelig forskel fra placebo + MTX al tidspunkt primær: *** p ≤ 0,0001.
Patienter behandlet med MabThera i kombination med methotrexat havde en signifikant større reduktion i DAS28 (Sygdomsaktivitetsresultat) sammenlignet med patienter behandlet med methotrexat alene (tabel 9). Tilsvarende er der i alle undersøgelser et EULAR -svar (European League Against Gigt) god til moderat blev opnået af signifikant flere patienter behandlet med MabThera og methotrexat end patienter behandlet med methotrexat alene (tabel 10).
Radiologisk respons
Strukturel ledskade blev radiologisk konstateret og udtrykt som ændring i modificeret total skarp score (mTSS) og dens komponenter, erosionscore og fælles gap indsnævring score.
I undersøgelse 1, udført hos personer med utilstrækkelig respons eller intolerance over for behandlinger med en eller flere TNF -antagonister, der modtog MabThera i kombination med methotrexat, havde patienterne signifikant mindre radiografisk progression i uge 56 end dem, der oprindeligt havde modtaget methotrexat alene. Af de patienter, der oprindeligt blev behandlet med methotrexat alene, modtog 81% MabThera som bjærgningsterapi mellem uge 16 og 24, eller som en forlængelse af undersøgelsen, før uge 56. Derudover fik en højere andel af patienterne, der modtog den "originale behandling med MabThera / MTX viste ingen progression af erosive læsioner i løbet af 56 uger (tabel 11).
Tabel 11 Radiologiske resultater efter 1 år (mITT -population)
150 patienter, der oprindeligt blev randomiseret i studie 1 til placebo + MTX, modtog mindst et kursus RTX + MTX
om et år.
* s
Hæmning af graden af ledskadeprogression blev også observeret på lang sigt. 2-årig radiografisk analyse i undersøgelse 1 viste en signifikant reduktion i progression af strukturel ledskade hos patienter, der fik MabThera i kombination med methotrexat sammenlignet med dem på methotrexat alene og en signifikant højere procentdel af patienter uden progression af ledskader ud over 2 år.
Fysisk funktion og livskvalitetsresultater
Signifikante reduktioner i handicapindeks (HAQ-DI) og asteni (FACIT-træthed) blev observeret hos patienter behandlet med MabThera sammenlignet med patienter behandlet med methotrexat alene. Andelen af patienter behandlet med MabThera, der viste en klinisk vigtig minimal forskel (MCID) i HAQ-DI (defineret som en reduktion i individuel total score> 0,22) var også større end den, der blev set hos patienter, der fik methotrexat alene. (Tabel 12) .
En signifikant forbedring af sundheden med hensyn til livskvalitet er blevet påvist med en signifikant forbedring i både den fysiske sundhedsscore (PHS) og den psykiske sundhedsscore (MHS) for SF-36. Desuden er en signifikant højere procentdel af patienterne opnået MCID for disse scoringer (tabel 12).
Tabel 12 Fysisk funktion og livskvalitetsresultater i uge 24 i undersøgelser 1.
† Resultater i uge 24.
Betydelig forskel fra placebo til tidspunkt primær: * s
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Effekt hos seropositive patienter med autoantistoffer (RF og eller anti-CCP)
Reumatoid faktor (RF) og / eller cyklisk peptidcitrullinat (anti-CCP) seropositive patienter, der blev behandlet med MabThera i kombination med methotrexat, viste en bedre respons end patienter, der var negative til begge.
Effektresultater hos patienter behandlet med MabThera blev analyseret baseret på autoantistatus før behandlingens start. I uge 24 havde patienter, der var seropositive over for RF og / eller anti-CCP'er ved baseline, en signifikant større for at opnå ACR20 og 50 respons end seronegative patienter (p = 0,0312 og p = 0,0096) (tabel 13). Disse resultater blev gentaget i uge 48, hvor autoantistof-seropositivitet signifikant øgede sandsynligheden for at opnå ACR70. I uge 48 er seropositive patienter 2-3 gange mere tilbøjelige til at opnå et ACR-respons end seronegative patienter. Seropositive havde også en signifikant større reduktion i DAS28 -ESR end seronegative patienter.
Tabel 13 Resumé af effekt baseret på autoantistatus ved baseline.
Betydelige niveauer blev defineret som * s
Langsigtet effekt med gentagne behandlingsforløb
Behandling med MabThera i kombination med methotrexat i flere cyklusser resulterede i dramatiske forbedringer i kliniske tegn og symptomer på leddegigt, som angivet ved ACR, DAS28-VES og EULAR-svar, der var tydelige i alle undersøgte populationer. De blev observeret. fysisk funktion som angivet af HAQ-DI-score og procentdelen af patienter, der opnåede MCID for HAQ-DI.
Resultater fra det kliniske laboratorium
I kliniske undersøgelser testede i alt 392 af 3095 (12,7%) patienter med leddegigt positivt for HACA efter behandling med MabThera. Hos de fleste patienter var starten på HACA ikke forbundet med klinisk forværring eller øget risiko for reaktioner på efterfølgende infusioner. Tilstedeværelsen af HACA kan være forbundet med forværring af infusions- eller allergiske reaktioner efter den anden infusion af efterfølgende forløb.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med MabThera i alle undergrupper af den pædiatriske population ved autoimmun artrit. Se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug.
Klinisk erfaring med granulomatose med polyangiitis (Wegeners) og i mikroskopisk polyangiitis I alt 197 patienter i alderen 15 år og ældre med aktiv og alvorlig polyangiitis med polyangiitis (75%) og mikroskopisk polyangiitis (24%) blev tilmeldt og behandlet i multicenteret, randomiseret, dobbeltblind, aktiv sammenligning non-inferiority-undersøgelse.
Patienterne blev randomiseret i et 1: 1-forhold til at modtage enten oral cyclophosphamid dagligt (2 mg / kg / dag) i 3-6 måneder eller MabThera (375 mg / m2) en gang ugentligt i 4 uger. Alle patienter i cyclophosphamid-armen modtog azathioprin-vedligeholdelsesbehandling under opfølgning. Patienter i begge arme modtog 1000 mg intravenøs bolus methylprednisolon (eller en anden tilsvarende dosis glukokortikoid) om dagen i 1 til 3 dage efterfulgt af oral prednison (1 mg / kg / dag, ikke over 80 mg / dag). Prednisonreduktion blev afsluttet inden for 6 måneder efter initiering af studiebehandling.Det primære endepunktmål var opnåelse af fuldstændig remission efter 6 måneder defineret som en Birmingham Vasculitis -aktivitet for Wegeners granulomatose (BVAS / WG) på 0, og fravær af glukokortikoidbehandling. Standard-non-mindreværdsmargenen for forskellen mellem behandlingerne var 20%. Undersøgelsen viste ikke-mindreværd af MabThera til cyclophosphamid for fuldstændig remission (CR) efter 6 måneder (tabel 14). Der blev observeret effekt for både nydiagnosticerede patienter og patienter med tilbagefaldssygdom (tabel 15).
Tabel 14 Procentdel af patienter, der opnåede fuldstændig remission efter 6 måneder (hensigt-til-behandling-befolkning *).
Tabel 15 Komplet remission efter 6 måneder efter sygdomsstatus.
Tilskrivning i værste tilfælde anvendes til patienter med manglende data.
Komplet remission efter 12 og 18 måneder
I MabThera -gruppen opnåede 48% af patienterne CR efter 12 måneder og 39% af patienterne opnåede CR efter 18 måneder. Hos patienter behandlet med cyclophosphamid (efterfulgt af azathioprin til vedligeholdelse af fuldstændig remission) opnåede 39% af patienterne CR efter 12 måneder og 33% af patienterne opnåede CR efter 18 måneder. Fra måned 12 til måned 18 blev der observeret 8 tilbagefald i MabThera -gruppen sammenlignet med 4 i cyclophosphamidgruppen.
Genbehandling med MabThera
Baseret på undersøgelsens vurdering modtog 15 patienter et andet forløb af MabThera -behandling til behandling af tilbagefald af sygdomsaktivitet, der fandt sted mellem 6 og 18 måneder efter det første forløb af MabThera. Begrænsede data fra den aktuelle undersøgelse udelukker alle konklusioner vedrørende effekten af efterfølgende forløb af MabThera hos patienter med granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis.
Kontinuerlig immunsuppressiv behandling kan være særlig hensigtsmæssig hos patienter med risiko for tilbagefald (f.eks. Tidligere anfald og granulomatose med polyangiitis eller patienter med rekonstituering af B-celler ud over PR3-ANCA under overvågning). Når remission med MabThera er opnået, kan fortsat immunosuppressiv behandling overvejes for at forhindre tilbagefald. MabTheras effekt og sikkerhed ved vedligeholdelsesbehandling er ikke fastslået.
Laboratorieundersøgelser
I alt 23/99 (23%) af patienterne behandlet med MabThera i undersøgelsen testede positivt for HACA inden for 18 måneder. Ingen af de 99 patienter, der blev behandlet med MabThera, var HACA -positive ved screening. Den kliniske betydning af HACA -udvikling hos patienter behandlet med MabThera er uklar.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Non-Hodgkins lymfom
Baseret på en "populationsfarmakokinetisk analyse af 298 NHL -patienter, der modtog en" enkelt eller flere infusioner af MabThera som et enkelt middel eller i kombination med CHOP -terapi (doser af MabThera anvendt fra 100 til 500 mg / m2), typiske befolkningsestimater for uspecifik clearance (CL1), specifik clearance (CL2) med sandsynligt bidrag fra B -celler eller tumormasse og fordelingsvolumen i det centrale rum (V1) var henholdsvis 0,14 l / dag, 0,59 L / dag og 2,7 L. Den gennemsnitlige estimerede terminale eliminationshalveringstid for MabThera var 22 dage (interval: 6,1-52 dage). Baseline CD19-positivt celletal og diameter på målbare tumorlæsioner bidrog delvis til variationen i CL2 for MabThera set fra data fra 161 patienter, der tog 375 mg / m2 som en intravenøs infusion i 4 ugentlige doser. Patienter med højere CD19-positive celletal eller større tumorlæsioner havde en højere CL2. Imidlertid forblev en stor komponent af inter-individuel variation for CL2 efter korrektion for CD19 -positive celletal og tumorlæsionsdiameter. V1 varierede baseret på kropsoverfladeareal (Kropsoverflade, BSA) og CHOP -terapi. Denne variabilitet i V1 (27,1% og 19,0%) bestemt af BSA -området (henholdsvis 1,53 til 2,32 m2) og samtidig CHOP -terapi var relativt lille.Alder, køn og ydeevne WHO -status havde ingen effekt på MabTheras farmakokinetik. analyse tyder på, at justering af dosis af MabThera med nogen af de evaluerede kovariater usandsynligt vil resultere i en signifikant reduktion i dets farmakokinetiske variabilitet.
MabThera, administreret som en intravenøs infusion i en dosis på 375 mg / m2 med ugentlige intervaller i 4 doser til 203 NHL -patienter, der var naive til MabThera, resulterede i en gennemsnitlig Cmax efter den fjerde infusion på 486 mcg / ml (område: 77,5 - 996, 6 mcg / ml).Rituximab kunne påvises i patientserum 3 - 6 måneder efter afsluttet sidste behandling.
Efter administration af MabThera i en dosis på 375 mg / m2 som en i.v. med ugentlige intervaller for 8 doser til 37 NHL -patienter steg middelværdien C for hver efterfølgende infusion, der spænder fra et gennemsnit på 243 mcg / ml (område: 16 - 582 mcg / ml) efter den første infusion til 550 mcg / ml (område : 171 - 1177 mcg / ml) efter den ottende infusion.
Den farmakokinetiske profil for MabThera, når den blev administreret som 6 infusioner på 375 mg / m2 i kombination med 6 cyklusser CHOP -kemoterapi, lignede den, der blev set med MabThera alene.
Kronisk lymfatisk leukæmi
MabThera blev administreret ved intravenøs infusion med den første cyklusdosis på 375 mg / m2 øget til 500 mg / m2 for hver efterfølgende cyklus i 5 doser i kombination med fludarabin og cyclofosfamid hos patienter med CLL. Den gennemsnitlige Cmax (N = 15) efter den femte infusion af 500 mg / m2 var 408 mcg / ml (område 97-764 mcg / ml), og den gennemsnitlige terminale halveringstid var 32 dage (interval 14-62 dage).
Rheumatoid arthritis
Efter to intravenøse infusioner af MabThera i en dosis på 1000 mg, med to ugers mellemrum, var den gennemsnitlige terminale halveringstid 20,8 dage (interval 8,58 til 35,9 dage), den gennemsnitlige systemiske clearance var 0,23 L / dag (interval 0,091 til 0,67 L / dag dag) og den gennemsnitlige steady-state distributionsvolumen var 4,6 L (område 1,7 til 7,51 L). Befolkning af de samme data gav lignende middelværdier for systemisk clearance og halveringstid på 0,26 l / dag og 20,4 dage, henholdsvis. Befolkningsfarmakokinetiske analyser afslørede, at BSA og køn var de mest signifikante kovarianter til at forklare interindividuel variation i farmakokinetiske parametre. Efter justering for BSA havde mandlige forsøgspersoner et større distributionsvolumen og hurtigere clearance end kvindelige forsøgspersoner. Kønsrelaterede farmakokinetiske forskelle blev ikke anset for klinisk relevante, og der var ikke behov for dosisjustering. Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige hos patienter med nyre- eller leverinsufficiens.
Rituximabs farmakokinetik blev evalueret efter to intravenøse (i.v.) doser på 500 mg og 1000 mg på dag 1 og 15 i fire undersøgelser. I alle disse undersøgelser var rituximabs farmakokinetik dosisproportional over det begrænsede dosisområde, der blev undersøgt. Den gennemsnitlige serum -Cmax for rituximab efter den første infusion varierede fra 157 til 171 mcg / ml for 2 x 500 dosis. Mg og mellem 298 og 341 mcg / ml til 2 x 1000 mg dosis. Efter den anden infusion var den gennemsnitlige Cmax -værdi mellem 183 og 198 mcg / ml for 2 Ãù 500 mg dosis og mellem 355 og 404 mcg / ml for 2 dosis er 1000 mg. Den gennemsnitlige halveringstid for terminal eliminering var mellem 15 og 16 dage for 2 x 500 mg dosis og mellem 17 og 21 dage for 2 dosis er 1000 mg. Cmax var mellem 16 og 19%, højere efter den anden infusion sammenlignet med den første infusion for begge doser.
Rituximabs farmakokinetik blev evalueret efter to i.v. 500 mg og 1000 mg efter oparbejdning i den anden cyklus. Den gennemsnitlige serum -Cmax for rituximab efter den første infusion varierede fra 170 til 175 mcg / ml for 2 x 500 mg dosis og mellem 317 til 370 mcg / ml for 2 x 1000 mg dosis. Efter den anden infusion var den gennemsnitlige Cmax -værdi 207 mcg / ml for 2 x 500 mg dosis og mellem 377 og 386 mcg / ml for 2 x 1000 mg dosis. Den gennemsnitlige terminale eliminationshalveringstid efter den anden infusion, efter den anden cyklus, var 19 dage for 2 x 500 mg dosis og mellem 21 og 22 dage for 2 x 1000 mg dosis. De farmakokinetiske parametre for rituximab var sammenlignelige i forhold til de to behandlingsforløb.
Farmakokinetiske parametre i populationen af forsøgspersoner med utilstrækkelig respons på TNF-antistoffer underkastet det samme doseringsregime (2 x 1000 mg iv, 2 ugers mellemrum) var ens med en gennemsnitlig maksimal serumkoncentration på 369 mcg / ml og en "halv- levetid "gennemsnitlig terminal på 19,2 dage.
Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser af data fra 97 patienter med granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis, der modtog 375 mg / m2 MabThera én gang ugentligt i fire uger, var den gennemsnitlige terminale eliminationshalveringstid anslået til 23 dage (interval 9 til 49 dage). Den gennemsnitlige clearance og fordelingsvolumen for rituximab var henholdsvis 0,313 l / dag (område 0,166 til 0,726 l / dag) og 4,50 l (interval 2,25 til 7,39L). De farmakokinetiske parametre for rituximab hos disse patienter ligner dem, der ses hos patienter med leddegigt.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Rituximab var yderst specifik for CD20 -antigenet på B -celler. Agtoksicitetsundersøgelser cynomolgus de afslørede ingen andre virkninger end den forventede farmakologiske udtømning af B -celler i perifert blod og lymfeknudevæv.
Evolutionære toksicitetsundersøgelser blev udført hos aber cynomolgus med doser op til 100 mg / kg (behandling på drægtighedsdage 20-50) og har vist, at der ikke er tegn på fostertoksicitet på grund af rituximab.Der er imidlertid observeret udtømning i lymfoide organer i fostrets dosisafhængige B-celle farmakologi, som blev opretholdt indtil efter fødslen og var forbundet med en reduktion i IgG -niveauer hos berørte nyfødte dyr.Tallet af B -celler vendte tilbage til det normale hos disse dyr inden for 6 måneder efter fødslen og forringede ikke immuniseringsreaktionerne.
Standardtest for at undersøge mutagenicitet er ikke blevet udført, da disse tests ikke er relevante for dette molekyle. Langsigtede dyreforsøg er ikke udført for at bestemme det kræftfremkaldende potentiale for rituximab.
Der er ikke udført specifikke undersøgelser for at bestemme virkningen af rituximab på fertiliteten. Generelt i abe toksicitetsundersøgelsercynomolgus der blev ikke observeret skadelige virkninger på mandlige eller kvindelige kønsorganer.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Natriumcitrat
Polysorbat 80
Natriumchlorid
Natriumhydroxid
Saltsyre
Vand til injektionsvæsker
06.2 Uforenelighed
Der blev ikke observeret uforligeligheder mellem MabThera og polyvinylchlorid- eller polyethylenposer eller infusionsudstyr.
06.3 Gyldighedsperiode
30 måneder
Opløsningen af MabThera fremstillet til infusionen er fysisk og kemisk stabil i 24 timer ved en temperatur mellem 2 ° C og 8 ° C og efterfølgende i 12 timer ved stuetemperatur.
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den forberedte infusionsvæske anvendes med det samme. Hvis den ikke bruges straks, er opbevaringstider og -betingelser inden brug brugerens ansvar og vil normalt ikke overskrides. 24 timer ved en temperatur mellem 2 ° C og 8 ° C, medmindre fortynding er sket under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C). Opbevar beholderen i den ydre emballage for at beskytte den mod lys.
Opbevaringsbetingelser efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Klar hætteglas af type I med en butylgummiprop indeholdende 100 mg rituximab i 10 ml. Pakninger med 2 hætteglas.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
MabThera leveres i sterile, konserveringsfrie, ikke-pyrogene engangshætteglas.
Aspirer den nødvendige mængde MabThera under sterile betingelser og fortynd til en beregnet koncentration på 1 til 4 mg / ml rituximab i en infusionspose indeholdende steril, ikke-pyrogent natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning. ) eller 5% D-glucose i vand. For at blande opløsningen vendes posen langsomt for at undgå skumdannelse. Der skal udvises omhu for at sikre steriliteten af de forberedte løsninger. Da lægemidlet ikke indeholder antimikrobielle konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler, bør aseptiske teknikker overholdes. Parenterale lægemidler bør kontrolleres visuelt for partikler eller misfarvning, inden de administreres.
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Roche registrering begrænset
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/98/067/001
033315019
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 2. juni 1998
Dato for sidste fornyelse: 2. juni 2008
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
11.0 FOR RADIO -STOFFER, FULDFØR DATA OM DEN INTERNE RADIATIONSDOSIMETRI
12.0 TIL RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM EKSPORÆR FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROL