Frygten er, at genmanipulation også kan anvendes til at forsøge at forbedre sportspræstationer; i denne forstand har World Anti-Doping Agency (WADA) allerede taget skridt, herunder genetisk doping på listen over forbudte metoder og stoffer.
I teorien kan alle proteinniveauer i vores krop moduleres gennem genterapi.
Konferencen om genetisk doping, der blev afholdt i marts 2002 af WADA [Pound R, WADA 2002] og "European Labour Congress on Harmonization and Future Developments of the Anti-Doping Policy", der fandt sted i Arnhem, Holland, i samme år, gav forskere, læger, læger, regeringer, antidopingorganisationer og farmaceutiske industrier mulighed for at udveksle enhver form for information om resultaterne af forsknings- og detektionsmetoder vedrørende denne nye dopingteknik..
Siden 1. januar 2003 har Den Internationale Olympiske Komité (IOC) medtaget genetisk doping på listen over forbudte stofklasser og metoder [WADA, 2007]. Siden 2004 har WADA taget ansvaret for at offentliggøre den internationale dopingliste, som opdateres årligt. Den genetiske dopingmetode inkluderet i denne liste er defineret som den ikke-terapeutiske anvendelse af celler, gener, genetiske elementer eller modulering af genekspression med det formål at forbedre atletisk præstation.
Denne artikel har til formål at:
- at præcisere, om det i sport faktisk er muligt at gøre brug af den stigende viden, der stammer fra genterapi, en ny og lovende gren af traditionel medicin;
- identificere de mulige måder, hvorpå genterapi kan bruges for at øge ydeevnen.
I denne "alder af genetik og genomik, det vil være muligt at identificere de gener, der bestemmer en persons genetiske disposition for en bestemt sport [Rankinen T et al., 2004]. Undersøgelsen af gener i en ung alder kan repræsentere den bedste måde at udvikle en fantastisk atlet med udgangspunkt i et barn og at oprette et specifikt personligt træningsprogram. Denne undersøgelse anvendt på atleter kan også bruges til at identificere specifikke træningsmetoder med det formål at øge den genetiske disposition for den type træning [Rankinen T et al., 2004].
Men vil studere gener resultere i bedre atleter?
Marion Jones og Tim Montgomery var begge 100 m speedmestre, de fik en baby i sommeren 2003. Steffi Graf og Andre Agassi (begge VM i tennis) har også børn. Disse børn vil højst sandsynligt være favoritter. Sammenlignet med de andre, men der er også andre faktorer, såsom miljømæssige og psykologiske faktorer, som afgør eller ikke bestemmer muligheden for, at de bliver mestre.
Genterapi kan defineres som overførsel af genmateriale til humane celler til behandling eller forebyggelse af en sygdom eller dysfunktion. Dette materiale repræsenteres af DNA, RNA eller af genetisk ændrede celler. Genterapiprincippet er baseret på introduktionen i cellen af et terapeutisk gen for at kompensere for det manglende gen eller erstatte det unormale. Generelt bruges DNA, som koder for det terapeutiske protein og aktiveres, når det når kernen.
"De fleste atleter tager stoffer" [De Francesco L, 2004].
En undersøgelse foretaget af Drug Research Center konkluderede, at mindre end 1% af den hollandske befolkning har taget dopingprodukter mindst én gang for i alt cirka 100.000 mennesker. 40% af disse mennesker har brugt doping i årevis, og de fleste træner styrketræning eller bodybuilding. Brugen af dopingstoffer i elitesport ser ud til at være højere end de 1%, der er angivet for den generelle befolkning, men det nøjagtige tal kendes ikke. Andelen af eliteidrætsudøvere, der tester positivt på dopingkontrol, har svinget mellem 1%. 1,3% og 2,0% i de seneste år [DoCoNed, 2002].
WADAs definition af genetisk doping giver plads til spørgsmål
- Hvad betyder egentlig ikke-terapeutisk?
- Vil de patienter med muskeldysfunktioner, der behandles gennem genterapi, blive optaget i konkurrencerne?
Det samme hensyn gælder for kræftpatienter, der er blevet behandlet med kemoterapi, og som nu modtager EPO -genet, der koder for erythropoietin for at fremskynde genopretningen af knoglemarvsfunktion.
Nuværende forskning i genterapi udføres også for at fremskynde helingsprocessen af et sår eller for at lindre muskelsmerter efter træning; sådanne metoder kan af alle ikke betragtes som "terapeutiske", og deres præstationsfremmende egenskaber kan blive sat i tvivl.
Fra et klinisk synspunkt ville det være mere hensigtsmæssigt at specificere definitionen af genetisk doping bedre, især i lyset af en forkert brug af genoverførselsteknologier.
WADA (afsnit M3 i Verdens antidopingkodeks (version 1. januar 2007) begrundede forbuddet mod genetisk doping ud fra følgende punkter:
- videnskabelig dokumentation, dokumenteret farmakologisk effekt eller erfaring, for at stofferne eller metoderne på listen har evnen til at øge sportens præstationer
- brugen af stoffet eller metoden medfører en reel eller formodet risiko for atletens helbred.
- brugen af doping krænker sportens ånd Denne ånd er beskrevet i indførelsen af kodekset med henvisning til en række værdier som etik, fair play, ærlighed, sundhed, sjov, lykke og overholdelse af reglerne.
Der er mange usikkerheder vedrørende de langsigtede virkninger af genmodifikation; mange af disse effekter kan også aldrig blive opdaget, enten fordi de ikke er blevet grundigt undersøgt (på grund af økonomiske problemer), eller fordi det er svært at definere pålidelige prøver til undersøgelse af bivirkninger af helt nye metoder eller applikationer.
I modsætning til somatiske celleterapier er ændringerne af kimlinjerne permanente og overføres også til afkommet. I dette tilfælde er der ud over den mulige risiko for atleters helbred også risici over for tredjemand, såsom eftertiden, forældre eller partnere.
Inden for farmakogenetik, hvis udvikling afhænger af den kombinerede indsats fra videnskab og medicinalindustri, er hovedformålet at udvikle medicin, der er "skræddersyet" til hver enkelt af os. Som det er velkendt, har mange lægemidler en helt anden afhængig på hvem der tager dem, skyldes det, at deres udvikling er generisk og ikke tager hensyn til individuelle genetiske egenskaber. Hvis farmakogenetik skulle sprede sig i sportens verden, kunne selve ideen om konkurrence mellem tilsyneladende lige atleter, der forbereder sig på en mere eller mindre sammenlignelig måde, blive forældet.
De eksperimentelle kliniske data for genterapi har vist meget opmuntrende resultater hos patienter med alvorlig kombineret immundefekt [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] og hæmofili B [Kay MA, et al. 2000]. Endvidere har angiogen behandling gennem vektorer, der udtrykker vaskulær endotelvækstfaktor til behandling af koronar hjertesygdom, givet gode resultater ved angina [Losordo DW et al., 2002].
Hvis der blev anvendt overførsel af gener, der koder for vævsvækstfaktorer [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], kunne behandlingen af de forskellige skader forbundet med sportstræning, såsom ledbåndsbrud eller muskelrivning, teoretisk resultere i i bedre regenerering. Disse fremgangsmåder evalueres nu på dyremodeller, men kliniske forsøg på mennesker vil helt sikkert også blive aktiveret i de kommende år.
I 1964 gjorde den nordfinske skiløber Eero Mäntyranta sine modstanderes indsats ubrugelig ved at vinde to olympiske guld ved legene i Innsbruck, Østrig. Efter et par år blev det vist, at Mantyranta bar en sjælden mutation i genet for Erythropoietin-receptoren, som ved at kompromittere den normale feedbackkontrol på antallet af røde blodlegemer forårsager polycytæmi med en deraf følgende stigning på 25-50% i ilt transport kapacitet. Forøgelse af mængden af ilt til vævene betyder øget modstand mod træthed. Mäntyranta havde, hvad enhver atlet ønsker: EPO. Fremtidens atleter kan muligvis introducere et gen i kroppen, der efterligner effekten af den genmutation, der naturligt forekom i Mäntyranta og bidrager til præstation.
Insulinlignende vækstfaktor (IGF-1) produceres af både lever og muskel, og dens koncentration afhænger af humant væksthormon (hGH).
Træning, foreslår Sweeney, stimulerer muskelprecursorceller, kaldet "satellitter", til at være mere "modtagelige for IGF-I.
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Anvendelse af denne behandling til atleter ville betyde styrkelse af tennisspillerens brachialmuskler, løberens læg eller bokserens biceps. En sådan terapi menes at være relativt sikrere end EPO, da effekten kun er lokaliseret til målmusklen. Det er sandsynligt, at denne tilgang også vil blive anvendt på mennesker allerede i de næste par år.
En isoform af insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1), den mekaniske vækstfaktor (MGF), aktiveres af mekaniske stimuli, såsom f.eks. muskeløvelse. Dette protein udover at stimulere muskelvækst spiller en vigtig rolle i reparationen af skadet muskelvæv (som det sker for eksempel efter en intensiv træning eller konkurrence).
MGF produceres i muskelvæv og cirkulerer ikke i blodet.
VEGF repræsenterer vækstfaktoren for det vaskulære endotel og kan bruges til at lette væksten af nye blodkar.VEGF -terapi blev udviklet til at producere koronar bypass -podning hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller til at hjælpe ældre med perifer arteriel sygdom. denne kode for VEGF kan fremme væksten af nye blodkar ved at tillade større tilførsel af ilt til vævene.
Hidtil er genterapiforsøg blevet udført for sygdomme som hjerte-iskæmi [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005] eller perifer arteriel insufficiens [Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003].
Hvis disse behandlinger også blev anvendt på atleter, ville resultatet være en stigning i ilt- og næringsindholdet i vævene, men frem for alt muligheden for at udsætte udmattelsen af både hjerte- og skeletmuskulatur.
Da VEGF allerede bruges i mange kliniske forsøg, ville genetisk doping allerede være mulig.
Det normale differentiering af bevægeapparatet det er af grundlæggende betydning for den korrekte funktionalitet af organismen; denne funktion er muliggjort takket være virkningen af myostatin, et protein, der er ansvarligt for vækst og differentiering af skeletmuskler.
Det fungerer som en negativ regulator og hæmmer spredning af satellitceller i muskelfibre.
Eksperimentelt bruges myostatin in vivo at hæmme muskeludvikling i forskellige pattedyrsmodeller.
Myostatin er aktiv både med en autokrin og parakrin mekanisme, både på muskuloskeletale og hjerte -niveau. Dens fysiologiske rolle er endnu ikke fuldt ud forstået, selvom brugen af myostatinhæmmere, såsom follistatin, forårsager en dramatisk og udbredt stigning i muskelmasse [Lee SJ, McPherron AC, 2001] Sådanne hæmmere kan forbedre den regenerative tilstand hos patienter, der lider af alvorlige sygdomme såsom Duchenne muskeldystrofi [Bogdanovich S et al., 2002)].
Myostatin tilhører TGF beta-superfamilien og blev først afsløret af gruppen af Se-Jin Lee [McPherron et al., 1997]. I 2005 påpegede Se-Jin Lee fra Johns Hopkins University, at mus, der blev frataget myostatin-genet (knock out-mus), udvikler hypertrofisk muskulatur.
Disse supermus var i stand til at bestige trapper med tunge vægte fastgjort til halen. I løbet af samme år viste tre andre forskningsgrupper, at den kvægfænotype, der almindeligvis kaldes "dobbeltmuskel", skyldtes en mutation i genet, der koder for myostatin [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
En mutation af den homozygote type mstn - / - blev for nylig opdaget hos et tysk barn, der har udviklet ekstraordinær muskelmasse. Mutationen er blevet omtalt som effekten af inhibering af myostatinekspression hos mennesker. Barnet udviklede muskler godt ved fødslen, men opvæksten øgede også udviklingen af muskelmasse, og i en alder af 4 kunne han allerede løfte vægte på 3 kilo; han er søn af en tidligere professionel atlet, og hans bedsteforældre var kendt som meget stærke mænd.
Genetiske analyser af mor og barn afslørede en mutation i myostatin -genet, hvilket resulterede i mangel på produktion af proteinet [Shuelke M et al., 2004].
Både i tilfælde af de eksperimenter, der blev udført på musen af Se-Jin Lee-gruppen og hos barnet, var musklen vokset både i tværsnittet (hypertrofi) og i antallet af myofibriller (hyperplasi) [McPherron et al. ., 1997].
Smerter er en ubehagelig sensorisk og følelsesmæssig oplevelse forbundet med faktisk eller potentiel vævsskade og beskrevet i form af sådan skade [iasp]. På grund af dets ubehagelighed kan følelsen af smerte ikke ignoreres og får det motiv, der forsøger det, til at undgå de (skadelige) stimuli, der er ansvarlige for det; dette aspekt konfigurerer smerteens beskyttende funktion.
I sport kan brugen af kraftfulde smertelindrende lægemidler få atleter til at træne og konkurrere ud over den normale smertetærskel.
Dette kan medføre betydelige sundhedsrisici for atleten, da skaden kan forværres betydeligt og blive til en permanent skade.Brug af disse lægemidler kan også føre atleten til psyko-fysisk afhængighed af dem.
Et "alternativ til juridiske smertestillende midler kan være at bruge smertestillende peptider, såsom endorfiner eller enkefaliner. Præklinisk dyreforsøg har vist, at generne, der koder for disse peptider, har en effekt på opfattelsen af inflammatoriske smerter [Lin CR et al., 2002; Smith O , 1999].
Genterapi til smertelindring er dog stadig langt fra dens kliniske anvendelse.
, kemikalier, vira osv.) og det kodede transgen.Klinisk forskning til dato har været relativt sikker [Kimmelman J, 2005]. Mere end 3000 patienter er blevet behandlet, og kun en af disse døde af kronisk leversygdom og vektoroverdosering [Raper SE et al., 2003]. Hos tre andre patienter, der blev behandlet for immundefekt syndrom, udviklede leukæmilignende symptomer [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002], og en af dem døde. Siden har andre forskergrupper behandlet lignende patienter med lignende terapeutiske resultater uden bivirkninger [Cavazzana-Calvo M. Fischer A, 2004]. I dette tilfælde er forskning rettet mod behandling af patienter med vektorer, der aldrig kan bruges til at øge ydeevnen.
Folk, der forsøger at øge deres EPO -niveauer unaturligt, øger også sandsynligheden for at opleve hjerteanfald eller akutte hjernepisoder. Stigningen i røde blodlegemer bestemmer også en stigning i blodtætheden, som kan forårsage blodpropper; det er derfor ikke forkert at tro, at de bivirkninger, der ses hos patienter, også kan forekomme hos raske atleter. [Lage JM et al., 2002].
Hvis EPO blev indført genetisk, ville niveauet og varigheden af erythropoietinproduktion være mindre kontrollerbar, så hæmatokrit ville gå næsten på ubestemt tid til patologiske niveauer.
Det antages, at behandling med IGF-1 kan føre til vækst af hormonafhængige tumorer.
Det er derfor af afgørende betydning, at brugen af farmakogenetisk udvalgte vektorer har en velkendt og kontrolleret genekspressionsmodel.
De nøjagtige metoder til at opdage genetisk doping er endnu ikke blevet fastlagt, også fordi det DNA, der overføres med genterapi, er af menneskelig oprindelse og derfor ikke er forskelligt fra atleter, der bruger det.
Muskelterapier er begrænset til injektionsstedet eller til vævet i umiddelbar nærhed, derfor vil de fleste genteknologier på musklerne ikke kunne detekteres gennem den klassiske antidopinganalyse af urin eller blodprøver; en muskelbiopsi ville være nødvendig, men det er for invasivt til at blive opfattet som et normalt middel til dopingkontrol.
Mange former for genetisk doping kræver ikke direkte introduktion af gener i det ønskede organ; EPO -genet kan for eksempel injiceres i enhver del af kroppen og lokalt producere det protein, der derefter kommer ind i kredsløbet. At lede efter EPO -injektionsstedet ville være som at lede efter en nål i en høstak.
I de fleste tilfælde vil genetisk doping imidlertid resultere i introduktion af et gen, der er en nøjagtig kopi af det endogene og i stand til at give anledning til et protein, der er helt identisk med det endogene i dets posttranslationelle modifikationer.
En nylig publikation indikerer, at det er muligt at påvise en forskel mellem det medfødte protein og genterapiproduktet baseret på det forskellige mønster af glykosylering i forskellige celletyper, det er tilbage at se, om dette er tilfældet med alle former for genetisk doping [ Lasne F et al., 2004].
Offentlige myndigheder og sportsorganisationer, herunder Den Internationale Olympiske Komité, har fordømt doping allerede i 1960'erne. Nylige fremskridt med biologiske midler vil have stor indflydelse på arten af medicin ordineret til patienter og vil også ændre valget af lægemidler, der bruges til forbedre atletisk præstation.
Genterapi er udelukkende godkendt til klinisk test af somatiske genterapiprodukter hos mennesker, udelukkende udelukket muligheden for at betragte enhver form for human kønscelle -genterapi som mulig.
Forbuddet mod genetisk doping fra World Anti-Doping Agency (WADA) og internationale sportsforbund udgør et stærkt grundlag for eliminering i sport, men vil også afhænge af, hvordan de forskellige regler modtages af atleter.
De fleste atleter har ikke nok viden til fuldt ud at forstå den potentielle negative effekt af genetisk doping. Af denne grund vil det være meget vigtigt, at de og deres supportpersonale er veluddannede for at forhindre brugen. Atleter skal også være opmærksom på de risici, der er forbundet med brugen af genetisk doping, når de bruges i ukontrollerede faciliteter, uden dog at gå på kompromis det uendelige potentiale, der tilbydes af officiel genterapi til behandling af alvorlige patologier.
Lægemiddelindustrien er godt klar over mulighederne og risiciene ved brug af genetisk doping og ønsker at samarbejde om udvikling af forskning til påvisning af genprodukter, der findes i dets lægemidler. Det skal helst underskrive en kode, hvori det forpligter sig til aldrig at producere eller sælge, af en eller anden grund, genetiske produkter til ikke-terapeutisk brug.
Et begrænset antal mennesker fra forskellige discipliner inden for videnskab og sport blev interviewet for at få en "ide om forestillingen og den mulige indvirkning af genetisk doping på dem. Blandt interviewpersonerne var der tre sportslæger, en farmaceut, fire eliteidrætsudøvere og fem forskere fra den akademiske verden og medicinalindustrien; her er spørgsmålene:
- Kender du begrebet genetisk doping?
- Hvad tror du, at dette udtryk betyder?
- Tror du på forbedret ydeevne ved brug af genetisk doping?
- Hvad er efter din mening sundhedsrisici forbundet med brugen af genetisk doping?
- Er genetisk doping allerede brugt, eller vil det kun være i fremtiden?
- Vil det være let at opdage genetisk doping?
Af de forskellige svar er det klart, at mennesker uden for det videnskabelige samfund har ringe viden om brugen af denne terapi; en almindelig frygt er, at genterapi kan påvirke afkom eller forårsage kræft. Genetisk doping vil være kompleks og vanskelig forebyggende foranstaltninger. på den anden side insisterer alle på, at atleter vil blive brugt af atleter, så snart det er tilgængeligt, og at dette vil ske i de næste par år.
Professionelle omkring eliteidrætsudøvere er meget bekymrede over den mulige anvendelse af genetisk doping og anbefaler uddannelse af deres atleter og deres medicinsk supportpersonale til støtte for udviklingen af forebyggende antidopingmålingforskning. Disse fagfolk er overbeviste om, at applikationens problem af genetisk doping til atleter vil opstå inden for de næste par år, og at det vil blive ret vanskeligt at opdage det.
Sportens verden vil før eller siden stå over for fænomenet genetisk doping; det nøjagtige antal år, der skal gå, for at dette sker, er svært at estimere, men det kan antages, at dette vil ske inden for kort tid, i de næste par år (OL i Beijing 2008 eller senest i efterfølgende).
Fra cykling til vægtløftning, svømning til fodbold og skiløb, alle sportsgrene kan drage fordel af genetisk manipulation: vælg bare det gen, der forbedrer den krævede præstationstype! [Bernardini B., 2006].
