Almindelighed
Tuberøs sklerose er en genetisk sygdom, der påvirker forskellige organer og væv i menneskekroppen. Af denne grund præsenterer den et bredt spektrum af symptomer, nogle typiske for tidlig barndom, andre for voksenalderen. Tuberøs sklerose kan overføres fra forældre til børn, men det kan også opstå på grund af en spontan DNA -mutation.
Hvad er tuberøs sklerose
Tuberøs sklerose er en genetisk lidelse karakteriseret ved dannelsen af hamartomi i forskellige organer eller væv.
Hamartoma identificerer et område af væv, hvor cellerne har formeret sig ganske intenst og danner en mærkbar masse, der ligner en klump eller knold. Hamartomer minder om tumorer, men bør ikke forveksles med dem: Faktisk er cellerne i hamartoma identiske med cellerne i vævet, hvor de formerer sig; tumoren på den anden side har forskellige egenskaber. Og giver stige til godartede neoplasmer, fibroider og angiofibromer.
Hjernen, huden, nyrerne, øjnene, hjertet og lungerne er de mest berørte områder, men de er ikke de eneste steder. På grund af mangfoldigheden af involverede organer og væv er tuberøs sklerose også defineret som en multisystem genetisk sygdom.
Senere vil det forstås, hvorfor hamartomer kun forekommer i visse områder.
Epidemiologi
Data om forekomsten og antallet af tilfælde verden over er usikre. Usikkerheden skyldes, at mange patienter ikke viser symptomer og lever et normalt liv.
Det anslås imidlertid, at forekomsten af tuberøs sklerose er et tilfælde for hver 5.000-10.000 nyfødte. Der er omkring to millioner tilfælde på verdensplan.
Det forårsager
Tuberøs sklerose er en genetisk sygdom; dette betyder, at et gen, der er til stede i den berørte persons DNA, er muteret.
De gener, der, når de påvirkes af de relative mutationer, forårsager tuberøs sklerose er to:
- TSC1.
- TSC2.
De hidtil observerede tilfælde af tuberøs sklerose har kun et af disse gener muteret. Derfor er den enkelte mutation af TSC1 eller TSC2 tilstrækkelig til at forårsage tuberøs sklerose.
Undersøgelser foretaget i Europa og USA rapporterer, at mutationen i TSC2 (80% af tilfældene) er meget hyppigere end i TSC1 (de resterende 20%).
TSC1 OG TSC2
TSC1 -genet befinder sig på kromosom 9 og producerer et protein kaldet hamartin.
TSC2 -genet befinder sig på kromosom 19 og producerer et protein kaldet tuberin.
De producerede proteiner, hamartin og tuberin, går sammen og arbejder sammen. Dette forklarer, hvorfor mutationen af den ene eller den anden forårsager den samme patologi.
FUNKTION AF TSC1 OG TSC2
De betragtes som tumorsuppressorgener og spiller en grundlæggende rolle i processerne med:
- Cellevækst og differentiering under embryogenese.
- Proteinsyntese.
- Autofagi.
Når TSC1 og TSC2 muteres, er de producerede proteiner defekte, og disse fysiologiske processer finder ikke længere sted regelmæssigt.
Cellevækst og differentiering under embryogenese
Proteinsyntese
Autofagi
Cellevækst og differentiering under embryogenese
Proteinsyntese
Autofagi
UDSÆTNING AF AMARTOMER
Hamartomer kan opstå, når der opstår en mutation i et gen, der styrer cellevækst og differentiering, såsom TSC1 eller TSC2. Cellerne vokser følgelig i antal og genererer tydelige masser; på denne måde dannes plaketter i form som en knude eller en knold. I histologi er denne proces defineret af udtrykket hyperplasi.
GENETIK
To lokaler:
- Hvert humant DNA -gen findes i to kopier. Sådanne kopier kaldes alleler.
- Mennesket har 23 par kromosomer. Heraf bestemmer kun et par køn (kønskromosomer), alle de andre kaldes autosomale kromosomer.
Tuberøs sklerose er en autosomal genetisk sygdom dominerende. Til dette er det tilstrækkeligt, at en allel er muteret, for at hele genet ikke fungerer korrekt.Den muterede allel har faktisk mere magt end den raske (dominans).
Faktisk forværres tuberøs sklerose lidelser, når både TSC1 eller TSC2, alleler er muterede. Med andre ord giver kun den ene allel, selvom den er dominerende over den anden, ikke tydelige symptomer.I disse tilfælde taler vi om alleler med ufuldstændig dominans.
ARV € ELLER SPONTAN MUTATION?
TSC1 eller TSC2, mutation kan opstå fra:
- Arvelig transmission (dvs. fra en af de to forældre) af en muteret allel.
- Spontan mutation af en allel i det embryonale stadie (eller embryogenese).
En tredjedel af tuberøs sklerose -tilfælde skyldes arvelig overførsel. I disse tilfælde er det nok, at en forælder har en mutation af TSC1- eller TSC2 -generne til, at afkommet påvirkes af sygdommen (vi har faktisk set, at tuberøs sklerose er en autosomal dominerende arvelig sygdom).
De resterende 2/3 af tilfældene skyldes en spontan mutation under embryonalt stadium.
TSC1 i 50%
TSC2 i de resterende 50%
TSC2 i 70%
TSC1 i 30%
HVORFOR BERØRES KUN VISSE ORGANER?
Forudsætning: embryoet i de første faser af dets udvikling har tre lag af celler:
- Ectoderm, den yderste.
- Mesoderm, den centrale.
- Endoderm, den inderste.
Specifikke organer og væv stammer fra hvert lag.
Nervesystem
Epidermis
Epitel i munden
Epitel i tyktarmen
Liderlig og krystallinsk
Tandemalje
Hudben
Hjerte
Nyre
Foring af tarmvæggen
Muskulatur i lemmerne
Serøse membraner i lungerne (pleura) og hjertet (perikardium).
Lever
Bugspytkirtel
Fordøjelsessystemet
Vi har nu alle elementerne til at forstå, hvorfor hamartomer kun opstår i visse dele af kroppen.
Mutationer af TSC1 eller TSC2 forekommer på det embryonale stadie i cellerne i ektoderm og mesoderm. Derfor vil de væv, der vil opstå fra disse cellelag, præsentere hamartomer.
Symptomer
Yderligere oplysninger: Tuberøs sklerose - årsager og symptomer
De organer og væv, der påvirkes af tuberøs sklerose, er talrige. De mest berørte distrikter er:
- Hjerne, hud, nyrer, hjerte, øjne
Men andre, sjældnere lidelser bør ikke glemmes, til skade for:
- Lunger, tarm, lever, tænder, endokrine system, knogler
Nogle symptomer vises i en ung alder, andre i voksenalderen.
UKOMPLET DOMINANS
Det er allerede blevet nævnt ovenfor, at dominansen af den muterede allel af TSC1- eller TSC2 -generne er ufuldstændig, hvilket betyder, at den sunde allel stadig er i stand til at producere et "sundt" protein (hamartin eller tuberin), omend i en lavere mængde. Tilstedeværelsen af det "sunde" protein kompenserer for skaden forårsaget af det muterede protein. Under disse forhold forårsager hamartomer endnu ikke dramatiske manifestationer.
Når den anden allel også ændrer sig (dette er en sjælden begivenhed, men mulig), vokser hamartomer på en ukontrolleret måde.
HUD MANIFESTATIONER
Omkring 90% af patienterne har hudforandringer. Begivenhederne er mange og varierede. Typiske er depigmenterede pletter, Pringles sebaceous adenomer og Koenen's sømtumorer.
Depigmenterede pletter er hypomelanotiske pletter, det vil sige med et lavere melaninindhold
Pringle sebaceous adenomer er godartede tumorer, også kaldet ansigtsangiofibromer. Hamartomas fremstår som små, kugleformede, lyse røde masser. Koenen's sømtumorer er fibroider og stammer fra hamartomer på et par millimeter.
Fotos på hudens manifestationer af tuberøs sklerose
Tabellen viser de mange hudmanifestationer på grund af tuberøs sklerose:
Bagagerum
Kunst
Kinder
Næse
Hage
Fingernegle og hænder
Foran
Din hovedbund
Bagagerum
Dorsal-lænd
Nakke
Skuldre
Tænder
Mund
Forreste tyggegummi
Læbe
Gane
NEUROLOGISKE SYMPTOMER
Hjernens steder påvirket af tuberøs sklerose er:
- Hjernebarken
- Den hvide substans
- Ventriklerne
- De basale ganglier
De to figurer hjælper læseren med at forstå de berørte områder.
Afhængigt af hamartomas placering og form kan der opstå forskellige lidelser, såsom:
- Epilepsi
- Subependymale knuder
- Hjernetumorer af typen astrocytom
- Psykiske, adfærdsmæssige og læringsunderskud.
Knold
Bark
80-90%
- Spasmer
- Delvis
- Feberrig
Meget tidlig barndom (spasmer), 75%
Voksen alder (delvis), 25%
Nodule
Ventrikler
80-90%
Barndom
Obstruktiv hydrocephalus
Evolution til subpendimalt astrocytom
Hjernecyster
Nodule
> 1 cm
Ventrikler (Foramina di Monro)
6%
Mellem 4 og 10 år
Hovedpine
Han trak sig tilbage
Kramper
Ændringer af synsfeltet
Pludselige humørsvingninger
Hydrocephalus
Hjernecyster
Psykisk handicap
Tidlig barndom
(0-5 år)
Kræver overvågning (85%)
Fravær af sprog (65%)
Ikke selvforsynende (60%)
Autisme
Opmærksomhedsunderskud
Hyperaktivitet
Aggression
Selvlemlæstelse
Søvnforstyrrelser
Barndom
Forening med epilepsi
Vanskelig familie- og skoleledelse
KNEY SKADER
De er meget hyppige. Faktisk forekommer de i 60-80% af tilfældene. De består af:
- Hamartomas ligner godartede tumorer.
- Misdannelser i nyrestrukturen.
Angiomyolipom (60-70%)
Angiolipom
Myolipomer
De er godartede tumorer, som forekommer i flere former
I barndommen: Asymptomatisk
I voksenalderen: Mulig ruptur af hamartoma efterfulgt af blødning, hæmaturi og mavesmerter.
Nyresvigt
Hestesko nyre
Polycystisk nyre
Manglende nyre (renal agenese)
Dobbelt urinleder
KARDIOVASKULÆRE SKADER
Igen skyldes de hamartomer, der ligner godartede tumorer, kaldet rabdomyomer.
Asymptomatisk.
Hvis dimensionerne er store:Arytmier
Ændringer i hjerteflow
LUNG SKADER
De skyldes hovedsageligt pulmonal lymfangioleiomyomatose (AML) og i mindre grad mikronodulær multifokal hyperplasi. De er typiske manifestationer af voksenalderen.
Sjælden sygdom
Det rammer hovedsageligt voksne kvinder
Lungecyster vises
De fleste tilfælde er asymptomatiske
Symptomer er: astmalignende dyspnø, hoste, spontan pneumothorax, respirationssvigt
Sjælden sygdom
Det rammer hovedsageligt voksne, mænd og kvinder
Nodler vises, synlige på et røntgenbillede af brystet
Næsten altid asymptomatisk
ANDRE SKADER
Retinal hamartoma
Retinal astrocytom
Tarmpolypper
Tarmcyster
Angiomyolipom
Angiomer
Pseudo-cyste i hænder og fødder
Adenomer
Angiomyolipomer
Diagnose
Diagnosen består af:
- Anamnese
- Klinisk analyse af de førnævnte tegn
- Instrumentale undersøgelser
ANAMNESIS
Lægen foretager en "undersøgelse af patientens familiehistorie for at forstå, om tuberøs sklerose er arvet eller på grund af en spontan mutation.
KLINISK ANALYSE AF SKILTENE
I 1998 etablerede en gruppe internationale læger et diagnostisk kriterium baseret på de førnævnte kliniske manifestationer. De er blevet opdelt i:
- Store tegn (eller kriterier)
- Mindre tegn (eller kriterier)
Hvis patienten viser
- 2 store tegn,
- 1 større og 2 mindre tegn
Hvis patienten viser
- 1 stort tegn
- 2 eller flere mindre tegn
Klassificeringen af tegnene er som følger:
INSTRUMENTALE Undersøgelser
Hjernens CT -scanning
Kernemagnetisk resonans
- Knolde i hjernebarken
- Subependymale knuder
- Kæmpecelle subependymale astrocytomer (SEGA)
Ja (ioniserende stråling)
Ingen
Spirometri
Bryst røntgen
- Lungelymfangioleiomyomatose
- Åndedrætssvigt
Ingen
Ja (ioniserende stråling)
GENETISK TEST
Det er en lang undersøgelse, der tager et par måneder. Den er derfor ikke nyttig til tidlig diagnose, men snarere til at bekræfte diagnosen ud fra kliniske tegn.
Terapi
Der er ingen specifik og effektiv kur, da tuberøs sklerose er en:
- Genetisk sygdom.
- Multisystem sygdom.
Nogle symptomer kan dog dæmpes for at undgå deres komplikationer og forbedre patienternes livskvalitet.
FARMAKOLOGISK BEHANDLING
De kliniske manifestationer, der kan behandles med administration af lægemidler, er:
- Infantil epilepsi
- Lungelymfangioleiomyomatose (LAM)
- Nyre lidelser
Infantil epilepsi. Den lille patient modtager krampestillende medicin:
- ACTH (adrenokortikotrop hormon)
- Vigabatrin
Lungelymfangioleiomyomatose. Bronkodilatatorer af beta-2-agonisttypen, såsom salbutamol, er nyttige. Effekten af hormonbehandling baseret på progesteron eller buserelin er imidlertid usikker
Nyre lidelser. Antihypertensiva, såsom ACE -hæmmere og diuretika, anvendes.
FYSISK-KIRURGISKE BEHANDLINGER
De består af interventioner med det formål at fjerne:
- Ansigtsangiofibromer
- Neglefibromer
- Hudpladerne
- De riflede pletter
- Kæmpecelle subependymale astrocytomer (SEGA)
- Nyre angiomyolipomer
- Lungeskader
- Knolde i hjernebarken, som forårsager epilepsi
Følgende tabel opsummerer de vigtigste terapeutiske behandlinger og deres egenskaber.
Diatermi
Kryoterapi
Kirurgisk fjernelse
Minimalt invasiv
Jep
Laserterapi
Kirurgisk fjernelse
Jep
Opfølgning og prognose
Indledning: Det medicinske udtryk opfølgning refererer til den patient, der lider af kræft er blevet positivt underkastet en operation.
Periodisk kontrol anbefales til opfølgning. Oftalmoskopi, dvs. fundusundersøgelse, kan også udføres en gang om året, Omvendt kræver neurologiske, hjerte- og nyreforhold hyppigere overvågning.
PROGNOSE
Udviklingen af tuberøs sklerose er variabel og afhænger fra sag til sag.
Nogle patienter viser milde, næsten umærkelige symptomer. For disse påvirkes livskvaliteten ikke af sygdommen, og prognosen er fremragende.
Omvendt viser andre patienter meget mere dramatiske og tydelige symptomer. Døden opstår hovedsageligt på grund af neurologiske læsioner, derfor bliver prognosen meget ugunstig.
GENETISK HØRING
Hvis en af forældrene har tuberøs sklerose, er sandsynligheden for at et barn arver den samme tilstand 50%.
Hvis derimod et barn af raske forældre påvirkes, er sandsynligheden for, at et andet barn bliver syg, meget lav. I disse tilfælde tydeliggør en genetisk test, om forældrene er bærere af tuberøs sklerose, eller om der i stedet er opstået en spontan mutation.
.jpg)
