Aktive ingredienser: Atorvastatin
TOTALIP 10 mg filmovertrukne tabletter
Totalip -indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- TOTALIP 10 mg filmovertrukne tabletter
- TOTALIP 20 mg filmovertrukne tabletter
- TOTALIP 40 mg filmovertrukne tabletter
- TOTALIP 80 mg filmovertrukne tabletter
- TOTALIP 5 mg tyggetabletter
- TOTALIP 10 mg tyggetabletter
- TOTALIP 20 mg tyggetabletter
- TOTALIP 40 mg tyggetabletter
Indikationer Hvorfor bruges Totalip? Hvad er det for?
TOTALIP tilhører en klasse af lægemidler kaldet statiner, som regulerer lipid (fedt) niveauer.
TOTALIP bruges til at reducere niveauerne af lipider i blodet, kendt som kolesterol og triglycerider, når en fedtfattig kost og livsstilsændringer ikke har været vellykkede.
Hvis du har stor risiko for hjerte -kar -sygdomme, kan TOTALIP også bruges til at reducere denne risiko, selvom dit kolesteroltal er normalt. En standard diæt til at reducere kolesterol bør fortsættes under behandlingen.
Kontraindikationer Når Totalip ikke bør anvendes
Tag ikke TOTALIP
- hvis du er overfølsom (allergisk) over for atorvastatin eller lignende medicin, der bruges til at sænke blodlipider eller over for et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin - se afsnit 6 for yderligere oplysninger.
- hvis du har eller nogensinde har haft en sygdom, der påvirker leveren
- hvis resultaterne af leverfunktionstest har vist uforklarligt ændrede værdier
- hvis du er en kvinde i den fertile alder og ikke bruger en pålidelig præventionsmetode
- hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid
- hvis du ammer
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Totalip
Vær ekstra forsigtig med at bruge TOTALIP
Nedenfor er årsagerne til, at TOTALIP muligvis ikke er egnet til dig:
- hvis du har haft et tidligere slagtilfælde med hjerneblødning, eller hvis du har lave væskereserver i hjernen på grund af tidligere slagtilfælde
- hvis du har nyreproblemer
- hvis du har en dårligt fungerende skjoldbruskkirtel (hypothyroidisme)
- hvis du har haft gentagne eller uforklarlige muskelsmerter, en personlig eller familiehistorie med muskelproblemer
- hvis du har haft tidligere muskelproblemer under behandling med andre lipidsænkende lægemidler (f.eks. andre lægemidler i statin- eller fibratklassen)
- hvis du regelmæssigt indtager store mængder alkohol
- hvis du tidligere har haft en leversygdom
- hvis du er over 70 år
Kontakt lægen eller apoteket, før du tager TOTALIP
- Hvis du lider af alvorlig åndedrætssvigt
Hvis noget af dette gælder for dig, skal din læge foretage en blodprøve før og muligvis under behandling med TOTALIP for at forudsige risikoen for muskelrelaterede bivirkninger. Risikoen for muskelrelaterede bivirkninger (f.eks. Rabdomyolyse) er kendt for at stige, når visse lægemidler tages samtidigt (se afsnit 2 "TOTALIP sammen med anden medicin")
Mens du behandles med denne medicin, vil din læge omhyggeligt kontrollere, at du ikke har diabetes, eller at du ikke er i risiko for at udvikle diabetes. Du er i risiko for at udvikle diabetes, hvis du har højt blodsukker og fedtindhold, hvis du er overvægtig og har forhøjet blodtryk.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Totalip
Brug af TOTALIP sammen med anden medicin
Nogle lægemidler kan ændre effekten af TOTALIP, eller effekten af disse lægemidler kan ændres med TOTALIP. Denne form for interaktion kan reducere effekten af en eller begge lægemidler. Alternativt kan det øge risikoen eller sværhedsgraden af bivirkninger, herunder en spildende muskeltilstand kendt som rabdomyolyse, beskrevet i afsnit 4:
- Medicin, der bruges til at ændre den måde, immunsystemet fungerer på, f.eks. cyclosporin
- Nogle antibiotika eller svampedræbende midler, f.eks. erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol, rifampicin, fusidinsyre
- Andre lægemidler, der bruges til at regulere lipidniveauer, f.eks. gemfibrozil, andre fibrater, colestipol
- Nogle calciumkanalblokkere, der bruges til angina eller forhøjet blodtryk, f.eks. Amlodipin, diltiazem; medicin til at regulere hjerterytmen, f.eks. Digoxin, verapamil, amiodaron
- Medicin, der bruges til behandling af hiv, fx ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.
- Andre lægemidler, der vides at interagere med TOTALIP, omfatter ezetimibe (som sænker kolesterol), warfarin (reducerer dannelse af blodpropper), orale præventionsmidler, stiripentol (et antikonvulsivt middel mod epilepsi), cimetidin (bruges mod smerter i maven og mavesår), phenazon (smertestillende middel) og antacida (fordøjelsesbesvær produkter indeholdende aluminium og magnesium)
- Medicin, der ikke er receptpligtigt: perikon.
Fortæl altid det til din læge, hvis du tager eller for nylig har taget anden medicin, også dem uden recept.
Brug af TOTALIP sammen med mad og drikke
Se afsnit 3 for instruktioner om, hvordan du tager TOTALIP. Bemærk følgende:
Grapefrugtjuice
Du bør ikke drikke mere end et eller to små glas grapefrugtjuice om dagen, da store mængder grapefrugtsaft kan ændre virkningerne af TOTALIP.
Alkohol
Undgå at drikke for meget alkohol, mens du tager denne medicin. Se afsnit 2. Yderligere oplysninger. "Vær særlig forsigtig med TOTALIP".
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Tag ikke TOTALIP, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid.
Tag ikke TOTALIP, hvis du tror, du kan blive gravid, medmindre du bruger en effektiv prævention.
Tag ikke TOTALIP, hvis du ammer.
Sikkerheden ved TOTALIP under graviditet og amning er endnu ikke påvist.
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Normalt påvirker dette lægemiddel ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Du må dog ikke køre bil, hvis denne medicin påvirker din evne til at køre bil. Brug ikke værktøj eller maskiner, hvis din evne til at bruge dem er forringet af denne medicin.
Vigtig information om nogle af ingredienserne i TOTALIP
Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle typer sukker, skal du kontakte din læge, inden du tager denne medicin.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Totalip: Dosering
Inden behandlingen påbegyndes, vil din læge ordinere en diæt med lavt kolesteroltal, og du skal også følge kosten, mens du tager TOTALIP.
Den sædvanlige startdosis af TOTALIP er 10 mg en gang dagligt hos voksne og børn i alderen 10 år og derover. Om nødvendigt kan din læge øge denne dosis, indtil den nødvendige dosis er nået. Din læge vil justere doseringen med intervaller på 4 eller flere uger.Den maksimale dosis af TOTALIP er 80 mg én gang dagligt for voksne og 20 mg én gang dagligt for børn.
TOTALIP tabletter skal synkes hele med vand og kan tages når som helst på dagen, med eller uden mad. Prøv dog at tage tabletterne på samme tid hver dag.
Tag altid TOTALIP nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du ikke er sikker, skal du kontakte din læge eller apotek.
Behandlingsvarigheden med TOTALIP bestemmes af lægen.
Hvis du har indtryk af, at effekten af TOTALIP er for stærk eller for svag, skal du kontakte din læge.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Totalip
Hvis du har taget mere TOTALIP, end du burde
Hvis du ved et uheld tager for mange TOTALIP -tabletter (mere end din normale daglige dosis), skal du kontakte din læge eller det nærmeste hospital for at få råd.
Hvis du har glemt at tage TOTALIP
Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du tage din næste dosis på det korrekte tidspunkt. Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt tablet.
Hvis du holder op med at tage TOTALIP
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Totalip
Som al anden medicin kan TOTALIP forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Hvis du oplever en af følgende alvorlige bivirkninger, skal du stoppe med at tage tabletterne og straks fortælle det til din læge eller gå til nærmeste hospitals akutmodtagelse.
Sjældne bivirkninger: forekommer hos 1 til 10 ud af 10.000 patienter:
- Alvorlig allergisk reaktion, der forårsager hævelse af ansigt, tunge og hals, som kan forårsage store vejrtrækningsbesvær.
- Alvorlig tilstand forbundet med alvorlig skrælning og hævelse af huden, blærer i hud, mund, øjne, kønsorganer og feber. Hududslæt med rødlige pletter, især på håndfladerne eller fodsålerne, som kan blære
- Hvis du oplever muskelsvaghed, ømhed eller smerte, og især hvis du føler dig utilpas og har høj feber på samme tid, kan dette være forårsaget af unormal muskelnedbrydning, som kan være dødelig og kan føre til nyreproblemer.
Meget sjældne bivirkninger: forekommer hos færre end 1 ud af 10.000 patienter:
- Hvis du oplever uventede eller usædvanlige blødninger eller blå mærker, kan det tyde på en leversygdom. Du bør kontakte din læge så hurtigt som muligt.
Andre bivirkninger, der kan forekomme med TOTALIP
Almindelige bivirkninger (1 til 10 ud af 100 patienter) omfatter:
- Betændelse i næsepassagerne, ondt i halsen, blødning i næsen,
- Allergiske reaktioner
- Stigning i blodsukkerniveauer (hvis du har diabetes, skal du fortsat nøje overvåge dit blodsukkerniveau), stigning i kreatininkinase i blodet
- Hovedpine
- Kvalme, forstoppelse, flatulens, fordøjelsesbesvær, diarré,
- Ledsmerter, muskelsmerter og rygsmerter,
- Unormale laboratorietests for leverfunktion
Ikke almindelige bivirkninger (1 til 10 ud af 1000 patienter) omfatter:
- Anoreksi (tab af appetit), vægtøgning, nedsat blodsukker (hvis du har diabetes, skal du fortsætte med at overvåge dit blodsukker nøje)
- Mareridt, søvnløshed
- Svimmelhed, nedsat fornemmelse eller prikken i fingre og tæer, nedsat følsomhed over for smerter eller berøring, smagsforstyrrelser, hukommelsestab
- Sløret syn
- Ringer i ørerne og / eller hovedet
- Opkastning, rapninger, smerter i øvre og nedre del af maven, pancreatitis (betændelse i bugspytkirtlen med mavesmerter)
- Hepatitis (betændelse i leveren)
- Udslæt, hududslæt og kløe, nældefeber, hårtab
- Nakkesmerter, muskeltræthed
- Træthed, utilpashed, svaghed, brystsmerter, hævelse især i anklerne (ødem), øget kropstemperatur
- urintest positiv for hvide blodlegemer
Sjældne bivirkninger (1-10 ud af 10.000 patienter) omfatter:
- synsforstyrrelser
- uventet blødning eller hæmatom
- gulsot (gulfarvning af huden og det hvide i øjnene)
- skader på senerne
Meget sjældne bivirkninger hos færre end 1 ud af 10.000 patienter omfatter:
- allergisk reaktion - symptomer kan omfatte pludselig hvæsende vejrtrækning og brystsmerter eller tæthed i brystet, hævelse af øjenlåg, ansigt, læber, mund, tunge eller hals, åndedrætsbesvær, sammenbrud
- høretab
- gynækomasti (brystforstørrelse hos mænd og kvinder).
Mulige bivirkninger rapporteret med nogle statiner (lægemidler af samme type):
- seksuelle vanskeligheder
- depression
- vejrtrækningsbesvær, herunder vedvarende hoste og / eller hvæsen eller feber
- diabetes. Det er mere sandsynligt, hvis du har højt blodsukker og fedtindhold, er overvægtig og har forhøjet blodtryk. Din læge vil overvåge dig under behandling med denne medicin.
Fortæl det til din læge eller apoteket, hvis nogen af bivirkningerne bliver alvorlige, eller du bemærker nogen bivirkninger, der ikke er angivet i denne indlægsseddel.
Udløb og opbevaring
Opbevares utilgængeligt for børn. Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Brug ikke TOTALIP efter den udløbsdato (EXP), der står på etiketten eller kartonen. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
Lægemidler bør ikke bortskaffes via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Sammensætning og farmaceutisk form
Hvad TOTALIP indeholder
Den aktive ingrediens i TOTALIP er atorvastatin.
Hver tablet indeholder 10 mg atorvastatin (som atorvastatin calciumtrihydrat)
Øvrige indholdsstoffer i TOTALIP er: calciumcarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, croscarmellosenatrium, polysorbat 80, hyprolose og magnesiumstearat.
TOTALIP tabletovertræk indeholder hypromellose, macrogol 8000, titandioxid (E171), talkum, simethicon, emulgeringsstearater, fortykningsmidler, benzoesyre og sorbinsyre
Beskrivelse af udseendet af TOTALIP og pakningens indhold
TOTALIP filmovertrukne tabletter er hvide og runde. De er mærket "10" på den ene side og "ATV" på den anden.
TOTALIP tabletter fås i blisterpakninger med 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 og 100 filmovertrukne tabletter og i hospitalspakninger med 200 (10x20) eller 500 overtrukne tabletter. film og flasker med 90 filmovertrukne tabletter.
Denne medicin fås som 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tyggetabletter og 10 mg, 20 mg, 40 mg og 80 mg filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
TOTALIP 10 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 10 mg atorvastatin (som atorvastatin calciumtrihydrat).
Hjælpestoffer:
Hver TOTALIP 10 mg tablet indeholder 27,25 mg lactosemonohydrat.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
Runde hvide filmovertrukne tabletter mærket "10" på den ene side og "ATV" på den anden.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Hyperkolesterolæmi
TOTALIP er angivet som et supplement til diæt for at reducere forhøjede niveauer af totalt kolesterol, LDL -kolesterol, apolipoprotein B og triglycerider hos voksne, unge og børn i alderen 10 år og derover med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær hyperkolesterolæmi (heterozygot variant) eller blandet hyperlipæmi (svarende til Type IIa og IIb i Fredrickson-klassificeringen), når responsen på diæt og andre ikke-farmakologiske foranstaltninger er utilstrækkelig.
TOTALIP er også indiceret til at reducere totalt kolesterol og LDL-kolesterol hos voksne med homozygot familiær hyperkolesterolæmi ud over andre lipidsænkende behandlinger (f.eks. LDL-aferes), eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.
Forebyggelse af hjerte -kar -sygdomme
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne patienter med høj risiko for en første kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1) som supplement til korrektion af andre risikofaktorer.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Patienten skal placeres på en standard fedtfattig kolesterolsænkende diæt, før han modtager TOTALIP og skal fortsætte kosten under behandling med TOTALIP.
Dosis bør individualiseres under hensyntagen til baseline LDL -kolesterolniveauer, terapimål og patientrespons.
Den sædvanlige startdosis er 10 mg en gang dagligt. Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4 uger eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg en gang dagligt.
Primær hyperkolesterolæmi og blandet hyperlipæmi
Størstedelen af patienterne blev kontrolleret med TOTALIP 10 mg én gang dagligt. En terapeutisk respons er tydelig inden for to uger, og den maksimale terapeutiske respons opnås normalt inden for 4 uger. I løbet af kronisk terapi opretholdes responsen.
Hyperkolesterolæmi heterozygot familiær
Patienter bør starte med TOTALIP 10 mg dagligt. Dosen bør individualiseres og justeres hver 4. uge op til 40 mg pr. Dag. Derefter kan dosis øges til maksimalt 80 mg pr. Dag, eller et galdesyresekvestreringsmiddel kan kombineres med 40 mg atorvastatin en gang dagligt.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
Der er kun begrænsede data tilgængelige (se afsnit 5.1).
Dosis af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi varierer fra 10 til 80 mg / dag (se pkt.5.1). Hos disse patienter skal atorvastatin bruges som supplement til andre lipidsænkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.
Forebyggelse af hjerte -kar -sygdomme
I de primære forebyggelsesundersøgelser blev der brugt en dosis på 10 mg / dag. For at opnå de kolesterolniveauer (LDL), der kræves i henhold til gældende retningslinjer, kan det være nødvendigt med højere doser.
Patienter med nyreinsufficiens
Ingen dosisjustering er nødvendig (se pkt. 4.4).
Patienter med leverinsufficiens
TOTALIP skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og 5.2). TOTALIP er kontraindiceret hos patienter med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).
Brug til ældre
Effekt og tolerabilitet hos patienter over 70 år behandlet med de anbefalede doser svarer til dem, der ses i den generelle befolkning.
Pædiatrisk brug
Hyperkolesterolæmi
Pædiatrisk brug bør kun foretages af læger med erfaring i behandling af pædiatrisk hyperlipidæmi, og patienter bør revurderes regelmæssigt for at vurdere fremskridt.
For patienter på 10 år og ældre er den anbefalede startdosis af atorvastatin 10 mg dagligt med titrering op til 20 mg pr. Dag. Titrering bør foretages baseret på pædiatriske patienters individuelle respons og tolerabilitet. Sikkerhedsoplysninger for pædiatriske patienter behandlet med doser over 20 mg, svarende til cirka 0,5 mg / kg, er begrænset.
Erfaring med børn i alderen 6-10 år er begrænset (se pkt. 5.1) Atorvastatin er ikke indiceret til behandling af patienter under 10 år.
Andre farmaceutiske former / styrker kan være mere passende for denne patientpopulation.
Indgivelsesmåde
TOTALIP er til oral brug. Hver daglig dosis administreres som en enkelt dosis og kan administreres når som helst på dagen, uanset måltider.
04.3 Kontraindikationer
TOTALIP er kontraindiceret i følgende tilfælde:
- Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne i det i punkt 6.1 anførte lægemiddel
- Aktiv leversygdom eller med uforklarlige vedvarende stigninger i transaminaser, mere end 3 gange den øvre normalgrænse
- Graviditet, amning og kvinder i den fertile alder, der ikke anvender passende præventionsmidler (se pkt. 4.6).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Virkninger på leveren
Leverfunktionstest bør udføres før behandlingsstart og periodisk derefter. Patienter, der viser tegn eller symptomer, der tyder på leverskade, bør gennemgå leverfunktionstest. Patienter, der udvikler forhøjede transaminaser, bør monitoreres indtil normalisering af værdier Hvis en stigning i transaminaser på mere end 3 gange den øvre grænse for normal vedvarer, dosisreduktion eller afbrydelse af TOTALIP anbefales (se pkt. 4.8).
TOTALIP bør anvendes med forsigtighed til patienter, der indtager store mængder alkohol og / eller som tidligere har haft en leversygdom.
Forebyggelse af slagtilfælde ved aggressiv reduktion af kolesterolniveauer (SPARCL -undersøgelse)
En post-hoc-analyse af slagtilfældeundertyper hos patienter uden iskæmisk kardiomyopati (CHD), der havde haft et slagtilfælde eller et nylig forbigående iskæmisk anfald (TIA), fandt en højere forekomst af hæmoragisk slagtilfælde hos patienter, der startede behandling med atorvastatin 80 mg sammenlignet med placebogruppe. Den øgede risiko blev især observeret hos patienter med tidligere hæmoragisk slagtilfælde eller lakunært infarkt ved studieindskrivning. For patienter med tidligere hæmoragisk slagtilfælde eller lakunært infarkt er fordel / risiko -balance ved brug af atorvastatin 80 mg usikker, og den potentielle risiko for hæmoragisk slagtilfælde bør overvejes nøje, før behandlingen påbegyndes (se pkt.5.1).
Virkninger på skeletmuskler
Atorvastatin kan ligesom andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i sjældne tilfælde påvirke skeletmuskulaturen og kan forårsage myalgi, myositis og myopati, der kan udvikle sig til rabdomyolyse, en potentielt dødelig tilstand karakteriseret ved markante stigninger i kreatinfosfokinase (CPK). (> 10 gange ULN), myoglobinæmi og myoglobinuri, som kan føre til nyresvigt.
Inden behandlingen
Atorvastatin bør ordineres med forsigtighed til patienter med predisponerende faktorer for rabdomyolyse.Kreatinphosphokinase (CPK) -niveau bør måles inden behandling påbegyndes i nærvær af følgende kliniske tilstande:
- Nedsat nyrefunktion
- Hypothyroidisme
- Personlig eller familiehistorie af arvelige muskelsygdomme
- Tidligere muskeltoksicitet i forbindelse med brug af statin eller fibrat
- Tidligere leversygdom og / eller når der indtages store mængder alkoholiske drikke
- Hos ældre (alder> 70 år) bør behovet for disse målinger vurderes ud fra tilstedeværelsen af andre disponerende faktorer for rabdomyolyse
- Situationer, hvor der forekommer stigninger i plasmaniveauer, såsom interaktioner (se afsnit 4.5) og i specifikke patientgrupper, herunder genetiske subpopulationer (se afsnit 5.2)
I sådanne situationer bør risikoen for behandling afvejes mod den mulige fordel, og klinisk overvågning anbefales.
Hvis CPK -niveauer er væsentligt forhøjet fra baseline (> 5 gange ULN), bør behandling ikke påbegyndes.
Måling af kreatinfosfokinase
Kreatinfosfokinase (CPK) må ikke måles efter anstrengende træning eller i nærvær af en mulig årsag til øget CPK, da dette gør det svært at fortolke den opnåede værdi.Hvis CPK-niveauer øges markant fra baseline (> 5 gange ULN), bør CPK-niveauer måles igen inden for de næste 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.
Under behandlingen
- Patienter bør rådes til straks at rapportere muskelsmerter, kramper eller svaghed, især hvis de er forbundet med utilpashed eller feber.
- Hvis disse symptomer opstår, når en patient behandles med atorvastatin, skal deres CPK -niveauer måles. Hvis disse niveauer øges signifikant (> 5 gange ULN), skal behandlingen stoppes.
- Hvis muskelsymptomer er alvorlige og forårsager daglig ubehag, selvom CPK -niveauer er ≤ 5 gange ULN, bør behandlingen overvejes.
- Hvis symptomerne forsvinder, og CPK -niveauet normaliseres, kan det overvejes at genstarte atorvastatin eller et andet statin med en lavere dosis og omhyggelig overvågning.
- Atorvastatin bør seponeres, hvis der forekommer klinisk signifikante stigninger i CPK -niveauer (> 10 x ULN), eller hvis rabdomyolyse diagnosticeres eller mistænkes.
Samtidig behandling med andre lægemidler
Risikoen for rabdomyolyse øges, når atorvastatin administreres samtidigt med visse lægemidler, som kan øge plasmakoncentrationen af atorvastatin, såsom potente CYP3A4-hæmmere eller transportproteiner (f.eks. Cyclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, vorraconazol, itraconazol, og HIV -proteasehæmmere, herunder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.) Risikoen for myopati kan også stige ved samtidig brug af gemfibrozil og andre fibrinsyrederivater, boceprevir, erythromycin, niacin, ezetimibe, telaprevir eller tipranavir / ritonavir-kombination Hvis det er muligt, bør alternative (ikke-interagerende) behandlinger betragtes som alternativer til disse lægemidler.
Der har været meget sjældne rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati (Immunmedieret nekrotiserende myopati, IMNM) under eller efter behandling med nogle statiner. IMNM er klinisk karakteriseret ved vedvarende proximal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som vedvarer trods afbrydelse af statinbehandling.
I tilfælde, hvor samtidig administration af disse lægemidler og atorvastatin er nødvendig, bør risici og fordele ved behandling afvejes omhyggeligt. Når patienter tager lægemidler, der øger plasmakoncentrationen af atorvastatin, anbefales en lavere startdosis af atorvastatin.Derudover bør der ved samtidig behandling med potente CYP3A4 -hæmmere overvejes en højere startdosis. Af atorvastatin og passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se pkt. 4.5).
Samtidig brug af atorvastatin og fusidinsyre anbefales ikke, og derfor kan midlertidig seponering af atorvastatin overvejes under behandling med fusidinsyre (se pkt. 4.5).
Pædiatrisk brug
Den pædiatriske befolknings udviklingssikkerhed er ikke fastslået (se pkt. 4.8).
Interstitiel lungesygdom
Der er rapporteret om exceptionelle tilfælde af interstitiel lungesygdom med nogle statiner, især ved langtidsbehandling (se pkt.4.8). Præsenterende funktioner kan omfatte dyspnø, ikke-produktiv hoste og forværret helbred (træthed, vægttab og feber). Hvis en patient mistænkes for at udvikle interstitiel lungesygdom, bør statinbehandling afbrydes.
Diabetes mellitus
Nogle beviser tyder på, at statiner som en klasseeffekt øger blodsukkeret, og hos nogle patienter, der har stor risiko for at udvikle diabetes, kan forårsage et niveau af hyperglykæmi, så antidiabetisk behandling er passende. Denne risiko opvejes imidlertid af reduktionen i vaskulær risiko ved brug af statiner og bør derfor ikke være en grund til at afbryde behandlingen.Patienter i risiko (fastende glukose 5,6 - 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, forhøjet triglyceridniveauer, hypertension) skal overvåges både klinisk og biokemisk i overensstemmelse med nationale retningslinjer.
Hjælpestoffer
TOTALIP indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Virkninger af andre lægemidler på atorvastatin
Atorvastatin metaboliseres af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat for transportproteinerne, nemlig levertransportøren OATP1B1. Øget risiko for myopati. Risikoen kan også øges ved samtidig administration af atorvastatin med andre lægemidler, der kan forårsage myopati, såsom fibrinsyrederivater og ezetimibe (se pkt. 4.4).
CYP3A4 -hæmmere
Potentielle CYP3A4 -hæmmere har vist sig at føre til markante stigninger i atorvastatinkoncentrationer (se tabel 1 og specifikke oplysninger nedenfor). Samtidig administration af potente CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Cyclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og HIV -proteasehæmmere, herunder ritonavir, lopinovir, atazanavir osv.) Bør undgås, hvor tilfælde. -administration af disse lægemidler med atorvastatin kan ikke undgås, lavere indledende og maksimale doser bør overvejes, og tilstrækkelig klinisk overvågning af disse patienter anbefales (se tabel 1).
Moderat CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol) kan øge plasmakoncentrationerne af atorvastatin (se tabel 1). Der er observeret en øget risiko for myopati ved brug af erythromycin i kombination med statiner. Interaktionsundersøgelser, der vurderer virkningen af amiodaron eller verapamil på atorvastatin, er ikke blevet udført.
Både amiodaron og verapamil er kendt for at hæmme CYP34A og samtidig administration med atorvastatin kan resultere i øget eksponering for atorvastatin.Derfor bør den laveste maksimale dosis overvejes, og klinisk monitorering af patienten anbefales. Når moderate CYP3A4-hæmmere anvendes samtidigt. overvågning anbefales efter behandlingsstart eller efter dosisjustering af inhibitoren.
CYP3A4 -inducere
Samtidig administration af atorvastatin og inducere af cytochrom P450 3A (f.eks. Efavirenz, rifampicin, perikon) kan resultere i variable reduktioner i plasmakoncentrationer af atorvastatin. På grund af den dobbelte mekanisme for rifampicins interaktion (induktion af cytochrom P450 3A og hæmning af transportøren OATP1B1 i hepatocytten) anbefales samtidig administration af atorvastatin og rifampicin, da forsinket administration af atorvastatin efter administration af rifampicin har været forbundet med en signifikant reduktion i plasmakoncentrationer af atorvastatin .. Effekten af rifampicin på atorvastatinkoncentrationer i hepatocytter er imidlertid ukendt, og hvis samtidig administration ikke kan undgås, bør patienter overvåges nøje for effektivitet.
Transportproteinhæmmere
Transportproteinhæmmere (f.eks. Cyclosporin) kan øge den systemiske eksponering af atorvastatin (se tabel 1.) Virkningerne af hæmning af optagelse af levertransportører på atorvastatinkoncentrationer i hepatocytter kendes ikke. Hvis samtidig administration. Ikke kan undgås, reduceres dosis og klinisk monitorering for effekt anbefales (se tabel 1).
Gemfibrozil / fibrinsyrederivater
Brugen af fibrater alene er lejlighedsvis forbundet med muskelrelaterede hændelser, herunder rabdomyolyse.Risikoen for disse hændelser kan øges ved samtidig administration af fibrinsyrederivater og atorvastatin. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, bør den laveste dosis atorvastatin anvendes for at opnå terapeutisk effekt, og patienter skal overvåges tilstrækkeligt (se pkt. 4.4).
Ezetimibe
Anvendelse af ezetimibe alene er forbundet med muskelrelaterede hændelser, herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan øges, når ezetimibe administreres samtidigt med atorvastatin. Passende klinisk overvågning anbefales til disse patienter.
Colestipol
Plasmakoncentrationer af atorvastatin og dets aktive metabolitter blev reduceret (ca. 25%), da colestipol blev administreret samtidigt med TOTALIP. Virkningerne på lipider var imidlertid større, når TOTALIP og colestipol blev administreret samtidigt, end når de blev administreret alene.
Fusidinsyre
Interaktionsundersøgelser mellem atorvastatin og fusidinsyre er ikke blevet udført. Som med andre statiner er muskelrelaterede hændelser, herunder rabdomyolyse, blevet rapporteret med denne forening i post-marketing-indstillingen. Mekanismen for denne interaktion kendes ikke. Patienter bør overvåges nøje, og midlertidig behandling med atorvastatin kan være hensigtsmæssig.
Colchicine
Selvom interaktionsundersøgelser mellem atorvastatin og colchicin ikke er blevet udført, er der rapporteret tilfælde af myopati med atorvastatin samtidig administreret med colchicin. Der skal udvises forsigtighed ved ordination af atorvastatin med colchicin.
Atorvastatins virkninger på andre lægemidler
Digoxin
Samtidig administration af gentagne doser digoxin og atorvastatin 10 mg lidt ændret steady-state plasma digoxinkoncentrationer. Patienter, der tager digoxin, bør monitoreres korrekt.
Orale præventionsmidler
Samtidig administration af TOTALIP og et oralt præventionsmiddel resulterede i øgede plasmakoncentrationer af norethindron og ethinylestradiol.
Warfarin
I et klinisk studie med patienter i kronisk warfarinbehandling forårsagede samtidig administration af atorvastatin 80 mg dagligt et lille fald på cirka 1,7 sekunder i protrombintid i løbet af de første 4 dage med dosering, som vendte tilbage til det normale inden for 15 dage. Dage efter behandling med atorvastatin . Selvom der kun er rapporteret meget sjældne tilfælde af klinisk signifikante antikoagulant -interaktioner, bør protrombintid bestemmes, før atorvastatinbehandling startes hos patienter på coumarin -antikoagulantia og ofte nok under behandlingen til at sikre, at der ikke sker nogen signifikante ændringer i protrombintiden. Når en stabil protrombintid er blevet dokumenteret, kan protrombintider overvåges med intervaller, der normalt anbefales til patienter på coumarin -antikoagulantia. Hvis doser af atrovastatin ændres eller afbrydes, skal den samme procedure gentages. Atorvastatinbehandling har ikke været forbundet med blødning eller andre ændringer i protrombintid hos patienter, der ikke modtager antikoagulantia.
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser med andre lægemidler er kun blevet udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den pædiatriske population er ukendt. Interaktionerne beskrevet ovenfor for voksne og advarslerne anført i pkt. 4.4 bør overvejes for den pædiatriske population.
Tabel 1: Virkninger af samtidig administrerede lægemidler på atorvastatins farmakokinetik
& Data om ændring i x-fold repræsenterer en simpel andel mellem samtidig administration og atorvastatin alene (f.eks. 1 gang = ingen ændring). Ændringsdata som% repræsenterer procentforskellen i forhold til atorvastatin alene (f.eks. 0% = ingen ændring).
# Se afsnit 4.4 og 4.5 for klinisk evidens.
* indeholder en eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4 og kan øge plasmakoncentrationerne af det lægemiddel, der metaboliseres af CYP3A4. Indtagelse af et 240 ml glas grapefrugtsaft reducerede AUC -værdierne med 20,4% for den aktive orthohydroxidmetabolit. Store mængder grapefrugtjuice (over 1,2 l pr. Dag i 5 dage) øgede mængden af grapefrugtsaft. Atorvastatin AUC på 2,5 gange og den aktive AUC (atorvastatin og metabolitter).
^ ækvivalent aktivitet af total atorvastatin
Stigning er angivet med "↑", fald med "↓"
OD = en gang om dagen; SD = enkeltdosis; BID = to gange om dagen; TID = tre gange om dagen; QID = fire gange om dagen
Tabel 2: Atorvastatins virkninger på farmakokinetikken af samtidig administrerede lægemidler
& Data% ændring repræsenterer% forskellen i forhold til atorvastatin alene (f.eks. 0% = ingen ændring)
* Samtidig administration af flere doser atorvastatin og phenazon viste ringe eller ingen påviselig effekt ved clearance af phenazon
Stigning er angivet med "↑", fald med "↓"
OD = en gang om dagen; SD = enkeltdosis
04.6 Graviditet og amning
Patienter i den fertile alder
Under behandlingen skal kvinder i den fertile alder anvende en passende præventionsmetode (se pkt. 4.3).
Graviditet
TOTALIP er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerhed hos gravide er ikke fastslået. Der er ikke udført kontrollerede kliniske undersøgelser med atorvastatin hos gravide kvinder. Sjældne tilfælde af medfødte anomalier er blevet rapporteret efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Behandling af mødre med atorvastatin kan reducere fosterniveauet af mevalonat, som er en forløber for kolesterolbiosyntese. Aterosklerose er en kronisk proces, og sædvanligvis har seponering af lipidsænkende lægemidler under graviditeten ringe indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi.
Af disse grunde bør TOTALIP ikke bruges til kvinder, der er gravide eller forsøger at blive gravide, eller som har mistanke om, at de er gravide. Behandling med TOTALIP bør afbrydes i graviditeten eller indtil det er vurderet, om patienten er gravid (se pkt. 4.3.)
Fodringstid
Det vides ikke, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i modermælk. Hos rotter ligner plasmakoncentrationer af atorvastatin og dets aktive metabolitter dem, der er i mælk (se pkt. 5.3) På grund af dets potentielle alvorlige bivirkninger hos kvinder. ikke ammer deres spædbørn (se pkt. 4.3) Atorvastatin er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).
Fertilitet
I dyreforsøg havde atorvastatin ingen effekt på fertiliteten hos mænd og kvinder (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
TOTALIP har ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
I kontrollerede kliniske forsøg udført med atorvastatin versus placebo, i 16.066 patienter, der blev behandlet (8755 med atorvastatin vs 7311 med placebo) i en gennemsnitlig periode på 53 uger, afbrød 5,2% af patienterne, der blev behandlet med atorvastatin, behandlingen på grund af bivirkninger sammenlignet med 4% af patienterne behandlet med placebo.
Tabellen nedenfor viser sikkerhedsprofilen for TOTALIP, baseret på data fra kliniske undersøgelser og betydelig erfaring efter markedsføring.
Estimerede hændelsesfrekvenser er baseret på følgende konvention: almindelig (≥ 1/100,
Infektioner og angreb:
Almindelig: nasopharyngitis
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Sjælden: trombocytopeni
Forstyrrelser i immunsystemet
Almindelig: allergiske reaktioner.
Meget sjælden: anafylaksi
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Almindelig: hyperglykæmi.
Ikke almindelig: hypoglykæmi, vægtøgning, anoreksi
Psykiatriske lidelser
Ikke almindelig: mareridt, søvnløshed
Nervesystemet lidelser
Almindelig: hovedpine.
Ikke almindelig: svimmelhed, paræstesi, hypoæstesi, dysgeusi, hukommelsestab
Sjælden: perifer neuropati
Øjenlidelser:
Ikke almindelig: sløret syn
Sjælden: synsforstyrrelser
Øre- og labyrintforstyrrelser
Ikke almindelig: tinnitus
Meget sjælden: høretab
Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser
Almindelig: faryngolaryngeal smerte, epistaxis
Gastrointestinale lidelser
Almindelig: forstoppelse, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.
Ikke almindelig: opkastning, smerter i øvre og nedre del af maven, rapninger, pancreatitis
Lever- og galdeforstyrrelser
Ikke almindelig: hepatitis
Sjælden: kolestase
Meget sjælden: leversvigt
Hud og subkutan væv
Ikke almindelig: urticaria, udslæt, kløe, alopeci.
Sjælden: angioneurotisk ødem, bulløse udbrud, herunder erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
Muskuloskeletale system lidelser
Almindelig: myalgi, artralgi, ekstremitetssmerter, muskelspasmer, hævelse af led, rygsmerter
Ikke almindelig: nakkesmerter, muskeltræthed
Sjælden: myopati, myositis, rabdomyolyse, tendinopati undertiden kompliceret af brud
Ikke kendt: immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt.4.4)
Sygdomme i reproduktive system og bryst
Meget sjælden: gynækomasti
Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet
Ikke almindelig: utilpashed, asteni, brystsmerter, perifert ødem, træthed, pyreksi
Diagnostiske tests
Almindelig: unormal leverfunktionstest, øget kreatinfosfokinase
Ikke almindelig: leukocytpositiv urintest
Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der rapporteret stigninger i serumtransaminaser hos patienter behandlet med TOTALIP. Disse ændringer var normalt milde og forbigående og krævede ikke afbrydelse af behandlingen. Klinisk signifikante (> 3 gange ULN) stigninger i serumtransaminaser blev observeret hos 0,8% af patienterne behandlet med TOTALIP. Disse stigninger var dosisafhængige og reversible hos alle patienter.
I kliniske undersøgelser blev forhøjede kreatinphosphokinase (CPK) niveauer over 3 gange den øvre normale grænse observeret hos 2,5% af patienterne behandlet med TOTALIP, svarende til andre HMG-CoA reduktasehæmmere. Niveauer over 10 gange den øvre normale grænse blev observeret hos 0,4% af patienterne behandlet med TOTALIP (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder sikkerhedsdata fra 249 pædiatriske patienter behandlet med atorvastatin, herunder 7 patienter under 6 år, 14 patienter i alderen 6-9 år og 228 patienter i alderen 10-17 år.
Nervesystemet lidelser
Almindelig: Hovedpine
Gastrointestinale lidelser
Almindelig: Mavesmerter
Diagnostiske tests
Almindelig: Alaninaminotransferase øges, serumfosfokinase øges
Baseret på de tilgængelige data forventes hyppigheden, typen og sværhedsgraden af bivirkninger hos børn at være den samme som hos voksne. Langsigtet sikkerhedserfaring i den pædiatriske population er i øjeblikket begrænset.
Følgende bivirkninger er blevet rapporteret ved brug af statin:
- Seksuel dysfunktion
- Depression
- Ekstraordinære tilfælde af interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt.4.4)
- Diabetes mellitus: hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer (fastende blodglukose ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, forhøjede triglyceridniveauer, hypertension).
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets nytte / risiko -forhold.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det italienske lægemiddelagentur. Websted: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Der er ingen specifik behandling tilgængelig for TOTALIP overdosis. I tilfælde af overdosering behandles symptomatisk og iværksættes understøttende foranstaltninger efter behov. Leverfunktionstest bør udføres og serum -CPK -niveauer overvåges. På grund af den høje plasmaproteinbinding af atorvastatin forventes hæmodialyse ikke at øge clearance af atorvastatin signifikant.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: lipidmodificerende stoffer, HMG-CoA-reduktasehæmmere.
ATC -kode: C10AA05.
Atorvastatin er en selektiv og konkurrencedygtig hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det hastighedsbegrænsende enzym for omdannelse af 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A til mevalonsyre, en forløber for steroler, herunder kolesterol. Levertriglycerider og kolesterol er inkorporeret i lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og frigivet til plasmaet til distribution til perifere væv. Lavdensitetslipoproteiner (LDL) dannes fra VLDL og kataboliseres hovedsageligt af LDL-receptoren med høj affinitet (LDL-receptor).
Atorvastatin sænker plasmakolesterol og serumkoncentrationer af lipoproteiner, hæmmer HMG-CoA-reduktase og følgelig biosyntesen af levercholesterol og øger antallet af lever-LDL-receptorer, der er til stede på celleoverfladen, med deraf følgende øget optagelse og katabolisme af LDL.
Atorvastatin reducerer produktionen af LDL og antallet af LDL -partikler Atorvastatin forårsager en iøjnefaldende og langvarig stigning i LDL -receptoraktivitet sammen med en nyttig ændring af kvaliteten af cirkulerende LDL -partikler. Atorvastatin er effektivt til at sænke LDL-kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en population der normalt ikke har reageret på lipidsænkende lægemidler.
I en dosis -respons undersøgelse viste atorvastatin at reducere koncentrationer af totalt kolesterol (30% - 46%), LDL -kolesterol (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%) og triglycerider (14% - 33) %) forårsager samtidig variable stigninger i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultater er konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, ikke-familiær hyperkolesterolæmi og blandet hyperlipæmi, herunder patienter med ikke-insulinafhængig diabetes mellitus.
Reduktioner i totalt kolesterol, LDL-C og apolipoprotein B har vist sig at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær dødelighed.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
I en 8-ugers multi-center medfølende brugsundersøgelse med en valgfri forlængelsesfase af variabel længde blev 335 patienter indskrevet, herunder 89 med homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Af disse 89 patienter var den gennemsnitlige procentvise reduktion i LDL -kolesterol cirka 20%. Atorvastatin blev administreret i doser op til 80 mg / dag.
Åreforkalkning
I undersøgelsen Reverserende åreforkalkning med aggressiv lipidsænkning (REVERSAL) blev effekten af en intensiv lipidsænkende behandling med atorvastatin 80 mg og en standard lipidsænkende behandling med pravastatin 40 mg ved koronar åreforkalkning evalueret under intravaskulær ultralyd (IVUS) under angiografi hos patienter med koronararteriesygdom. I dette randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, kontrollerede kliniske forsøg blev IVUS udført hos 502 patienter ved baseline og efter 18 måneder. Der blev ikke observeret nogen progression af åreforkalkning i atorvastatin -gruppen (n = 253).
Mediane procentvise ændringer i total atheromvolumen (hovedundersøgelsesmål) fra baseline var -0,4% (p = 0,98) for atorvastatin -gruppen og + 2,7% (p = 0,001) for pravastatin -gruppen (n = 249). Sammenligning af virkningerne af atorvastatin versus pravastatin var statistisk signifikant (p = 0,02). Effekten af aggressiv lipidsænkende behandling på kardiovaskulære endepunkter (f.eks. Behov for revaskularisering, ikke-dødeligt myokardieinfarkt, koronar død) blev ikke evalueret i denne undersøgelse.
I atorvastatin -gruppen faldt LDL -kolesterol til et gennemsnit på 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) fra en baseline på 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) og i pravastatin -gruppen, LDL -kolesterol faldet til en middelværdi på 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) fra en baseline på 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR på 36,4% i atorvastatin -gruppen sammenlignet med 5,2% reduktion observeret i pravastatin -gruppen (s
Resultaterne af undersøgelsen blev opnået med 80 mg dosis og kan derfor ikke ekstrapoleres til de lavere doser.
Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilerne var sammenlignelige mellem de to behandlingsgrupper.
Effekten af lipidreduktion på primære kardiovaskulære endepunkter blev ikke undersøgt i denne undersøgelse, derfor er den kliniske betydning af disse fund med hensyn til forebyggelse af primære og sekundære kardiovaskulære hændelser ukendt.
Akut koronarsyndrom
I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg evalueret hos 3.086 patienter (atorvastatin n = 1.538; placebo n = 1.548) med akut koronarsyndrom (non-Q myokardieinfarkt eller ustabil angina). Behandlingen blev påbegyndt under fase akut efter hospitalsindlæggelse og varede i en periode på 16 uger. Behandling med atorvastatin 80 mg / dag øgede tiden til starten af det kombinerede primære endepunkt, defineret som dødsfald af enhver årsag, ikke-dødeligt myokardieinfarkt, hjertestop med genoplivning eller angina pectoris med tegn på myokardiskæmi kræver hospitalsindlæggelse, hvilket indikerer en 16% risikoreduktion (p = 0,048). Dette skyldtes hovedsageligt en reduktion på 26% i risikoen for re-hospitalsindlæggelse for angina pectoris med tegn på myokardiskæmi (p = 0,018). De andre sekundære endepunkter nåede ikke individuelt statistisk signifikans (samlet set: Placebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%)
Atorvastatins sikkerhedsprofil i MIRACL -undersøgelsen var i overensstemmelse med den, der er beskrevet i afsnit 4.8.
Forebyggelse af hjerte -kar -sygdomme
Atorvastatins virkning på dødelig og ikke-dødelig koronararteriesygdom blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret anglo-skandinavisk hjerteudfald Lipidsænkende arm (ASCOTT-LLA). Patienterne var hypertensive, i alderen 40 til 79 år, uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina og med total kolesterol (CT) -niveauer ≤ 6,5 mmol / L (251 mg / dL). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede kardiovaskulære risikofaktorer: mandligt køn, alder ≥ 55 år, rygning, diabetes, koronararteriesygdom i første grad relativ, CT: HDL-C> 6, perifer vaskulær sygdom, venstre ventrikel hypertrofi , tidligere cerebrovaskulære hændelser, specifikke EKG -ændringer, proteinuri / albuminuri Ikke alle inkluderede patienter havde stor risiko for en første kardiovaskulær hændelse.
Patienterne blev behandlet med antihypertensiv behandling (amlodipin eller atenololbaseret behandling) og atorvastatin 10 mg / dag (n = 5.168) eller placebo (n = 5.137).
Atorvastatins effekt på absolut og relativ risikoreduktion var som følger:
1Baseret på forskellen i råhændelseshastigheder, der fandt sted over den mediane opfølgningsperiode på 3,3 år.
CDH = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt
Total dødelighed og kardiovaskulær dødelighed reducerede ikke signifikant (185 vs. 212 hændelser, p = 0,17 og 74 mod 82 hændelser, p = 0,51). I undergruppeanalyser baseret på køn (81% mænd, 19% kvinder) blev der fundet en gavnlig effekt af atorvastatin hos mænd, men kunne ikke konstateres hos kvinder, muligvis på grund af lave hændelsesfrekvenser i undergruppen af kvinder. Total og kardiovaskulær dødelighed var numerisk højere hos kvinder (38 vs. 30 og 17 vs. 12), men dette var ikke statistisk signifikant. Der var en signifikant behandlingsinteraktion på grund af antihypertensiv behandling ved baseline. Det primære endepunkt (dødelig CHD og ikke-fatalt MI) blev signifikant reduceret med atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), men ikke hos dem behandlet med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Atorvastatins effekt på dødelig og ikke-dødelig hjertesygdom blev også evalueret i et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) udført hos patienter med type 2-diabetes i alderen 40- 75 år, uden tidligere kardiovaskulær sygdom og med LDL-C ≤ 4,14 mmol / l (160 mg / dl) og TG ≤ 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Alle patienter havde mindst 1 af følgende risikofaktorer: hypertension, løbende rygning, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.
Patienterne blev behandlet med atorvastatin 10 mg / dag (n = 1.428) eller placebo (n = 1.410) i en median opfølgningsperiode på 3,9 år.
Atorvastatins effekt på absolut og relativ risikoreduktion var som følger:
1Baseret på forskellen i råhændelseshastigheder, der fandt sted i løbet af den mediane opfølgningsperiode på 3,9 år.
AMI = akut myokardieinfarkt, CHD = koronararteriesygdom, CABG = koronar bypass -operation, MI = myokardieinfarkt, PTCA = perkutan transluminal koronar angioplastik
Der blev ikke observeret forskelle i behandlingseffekt i forhold til køn, alder eller LDL-C-niveau ved baseline. Der blev observeret en positiv tendens i dødelighed (82 dødsfald i placebogruppen kontra 61 dødsfald i atorvastatin -gruppen, p = 0,0592).
Tilbagevendende slagtilfælde
Under SPARCL -undersøgelsen (Forebyggelse af slagtilfælde ved aggressiv reduktion af kolesterolniveauer), blev virkningerne af atorvastatin 80 mg én gang dagligt eller placebo på slagtilfælde evalueret hos 4.731 patienter, der havde haft slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for de foregående 6 måneder, og som ikke havde nogen historie med koronar hjertesygdom (CHD). 60% af patienterne var mænd mellem 21 og 92 år (gennemsnitsalder 63) med en gennemsnitlig LDL på 133 mg / dL (3,4 mmol / L). LDL-C var 73 mg / dL (1,9 mmol / L) under behandling med atorvastatin og 129 mg / dL (3,3 mmol / L) under placebo-behandling. Medianopfølgningen var 4,9 år.
Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt for dødelig eller ikke-dødelig slagtilfælde med 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p = 0,05 eller 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03 efter justering for baseline -faktorer) versus placebo. Alle årsager til dødelighed var 9,1% (216/2365) for atorvastatin versus 8, 9% (211/2366) af placebo.
En post-hoc analyse viste, at atorvastatin 80 mg reducerede forekomsten af iskæmisk slagtilfælde (218/2365, 9,2% imod 274/2366, 11,6%, p = 0,01) og øgede forekomsten af hæmoragisk slagtilfælde (55/2365, 2,3% imod 33/2366, 1,4%, p = 0,02) sammenlignet med placebo.
• Risikoen for hæmoragisk slagtilfælde var øget hos patienter, der var indskrevet i undersøgelsen med tidligere hæmoragisk slagtilfælde (7/45 atorvastatin imod 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 - 19,57) og risikoen for iskæmisk slagtilfælde er ens for de to grupper (3/45 atorvastatin imod 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).
• Risikoen for hæmoragisk slagtilfælde var øget hos patienter, der var indskrevet i undersøgelsen og med tidligere lacunarinfarkt (20/708 atorvastatin imod 4/701 placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), men risikoen for iskæmisk slagtilfælde blev også reduceret hos disse patienter (79/708 atorvastatin imod 102/701 placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Nettorisikoen for slagtilfælde kan være højere hos patienter med et tidligere lakunært infarkt, der tog atorvastatin 80 mg én gang dagligt.
Alle dødsårsager var 15,6% (7/45) i atorvastatin -gruppen sammenlignet med 10,4% (5/48) i undergruppen af patienter med tidligere hæmoragisk slagtilfælde. Dødelighed af alle årsager var 10,9% (77/708) for atorvastatin mod 9,1% (64/701) for placebo i undergruppen af patienter med tidligere lacunarinfarkt.
Pædiatrisk population
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år
Et 8-ugers åbent studie blev gennemført for at evaluere farmakokinetik, farmakodynamik og sikkerhed og tolerabilitet for atorvastatin hos børn og unge med genetisk bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og LDL-kolesterol ≥ 4 mmol / L. ved baseline. I alt blev 39 børn og unge i alderen 6-17 år tilmeldt. Gruppe A omfattede 15 børn i alderen 6-12 år og garverfase 1. Gruppe B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år og garverfase ≥2.
Startdosis af atorvastatin var en 5 mg tyggetablet om dagen i gruppe A og en 10 mg tablet om dagen i gruppe B. Hvis et individ ikke nåede målet LDL -kolesterolniveau
Middelværdierne for LDL -kolesterol, totalt kolesterol, VLDL -kolesterol og apolipoprotein B faldt i uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos forsøgspersoner, hos hvem dosis blev fordoblet, blev der observeret yderligere reduktioner allerede i starten af 2. uge, første evaluering efter dosisstigning. Den gennemsnitlige procentvise reduktion i lipidparametre var ens for begge grupper, uanset om forsøgspersoner forblev på startdosis eller fordoblede startdosis. I uge 8 var procentændringen fra baseline for LDL og totalt kolesterol i gennemsnit henholdsvis 40% og 30% på tværs af lægemiddeleksponeringsområdet.
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år
I en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse efterfulgt af en åben fase, 187 drenge og piger (postmenarche fase), i alderen 10-17 år (middelalder 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (FH) o alvorlig hyperkolesterolæmi blev randomiseret til behandling med atorvastatin (n = 140) eller placebo (n = 47) i 26 uger og efterfølgende alle behandlet med atorvastatin i 26 uger. Dosen af atorvastatin (en gang dagligt) var 10 mg i de første 4 uger og steg derefter gradvist til 20 mg, hvis LDL -kolesterolniveauet var> 3,36 mmol / L. Atorvastatin reducerede signifikant plasmaniveauer af totalt kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og apolipoprotein B i den 26-ugers dobbeltblinde fase. Det gennemsnitlige opnåede LDL-kolesterol var 3,38 mmol / l (område: 1, 81-6,26 mmol / L) i atorvastatin-gruppe versus 5,91 mmol / L (område: 3,93-9,96 mmol / L) opnået i placebogruppen i den 26-ugers dobbeltfaseblind.
En anden pædiatrisk undersøgelse med atorvastatin versus colestipol hos patienter med hyperkolesterolæmi i alderen 10-18 år viste, at atorvastatin (N = 25) forårsagede en signifikant reduktion i LDL-kolesterol i uge 26 (p
En undersøgelse af medfølende brug hos patienter med alvorlig hyperkolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 patienter behandlet med atorvastatin titreret baseret på respons på behandlingen (nogle forsøgspersoner blev behandlet med 80 mg atorvastatin dagligt). Undersøgelsen varede. 3 år: LDL -kolesterol blev reduceret med 36%.
Den langsigtede effekt af pædiatrisk atorvastatinbehandling til reduktion af sygdom og dødelighed hos voksne er ikke fastslået.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med atorvastatin hos børn i alderen 0 og behandling af heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0 til
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral administration; maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) nås inden for 1-2 timer. Absorptionsgraden stiger i forhold til atorvastatindosis. Efter oral administration er biotilgængeligheden af de filmovertrukne tabletter 95% - 99% af atorvastatin oral opløsning Absolut biotilgængelighed af atorvastatin er cirka 12% og systemisk tilgængelighed af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er cirka 30% Lav systemisk tilgængelighed tilskrives presystemisk clearance i mave-tarmslimhinden og / eller hepatisk first-pass metabolisme .
Fordeling
Den gennemsnitlige fordelingsvolumen for atorvastatin er ca. 381 L. Atorvastatin er 98% eller mere bundet til plasmaproteiner.
Biotransformation
Atorvastatin metaboliseres af cytochrom P450 3A4 til ortho- og para-hydroxylerede derivater og forskellige beta-oxidationsprodukter Ud over andre metaboliske veje metaboliseres disse produkter også via glukuronidering In vitro inhibering af HMG-CoA-reduktase ved orto- og para-hydroxylerede metabolitter er ækvivalent med atorvastatin. Cirka 70% af den cirkulerende hæmmende aktivitet af HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.
Eliminering
Atorvastatin elimineres primært i galden efter lever- og / eller ekstrahepatisk metabolisme, men det ser ikke ud til, at lægemidlet gennemgår signifikant enterohepatisk recirkulation. Hos mennesker er den gennemsnitlige plasmaeliminationshalveringstid for atorvastatin cirka 14 timer. Halveringstiden for HMG -CoA -reduktasehæmmende aktivitet er cirka 20 - 30 timer på grund af bidrag fra aktive metabolitter.
Særlige populationer
Ældre patienter:
Plasmakoncentrationer af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos raske ældre er højere end hos den unge voksne, mens virkningerne på lipider er sammenlignelige med dem, der ses hos yngre patientpopulationer.
Pædiatriske patienter:
I et 8-ugers åbent studie, pædiatriske patienter i alderen 6-17 år, Tanner Stage 1 (n = 15) og Tanner Stage ≥2 (n = 24) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og LDL-kolesterol ved baseline ≥ 4 mmol / l blev behandlet med en gang dagligt atorvastatin 5 mg eller 10 mg tyggetabletter henholdsvis atorvastatin 10 mg eller 20 mg filmovertrukne tabletter. Kropsvægt var den eneste signifikante covariant i populationsfarmakokinetikken af atorvastatin.Den tilsyneladende orale clearance af atorvastatin hos pædiatriske forsøgspersoner var den samme som hos voksne ved anvendelse af allometriske ligninger baseret på kropsvægt. Der blev observeret signifikante reduktioner i LDL-kolesterol og totalt kolesterol i dosisområdet for eksponering for atorvastatin og o-hydroxyiatorvastatin.
Tilhørsforhold:
Koncentrationer af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder adskiller sig fra mænds (kvinder: cirka 20% højere Cmax og cirka 10% lavere AUC). Disse forskelle var uden klinisk betydning, hvilket resulterede i ingen klinisk signifikante forskelle. Signifikante virkninger på lipider mellem mænd og kvinder.
Patienter med nedsat nyrefunktion:
Nyresygdom påvirker ikke plasmakoncentrationen eller de lipidsænkende virkninger af atorvastatin og dets aktive metabolitter.
Patienter med nedsat leverfunktion:
Plasmakoncentrationer af atorvastatin og dets aktive metabolitter øges markant (ca. 16 gange Cmax og cirka 11 gange AUC) hos patienter med kronisk alkoholisk leversygdom (Child-Pugh B).
SLOC1B1 polymorfisme:
Leveroptagelse af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder atorvastatin, involverer OATP1B1-transportøren. Polymorfisme i genet kodet for OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) er forbundet med 2,4 gange højere atorvastatin-eksponering (AUC) end hos personer uden genotypevarianten (c .521TT). Genetisk utilstrækkelig absorption af atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De mulige konsekvenser for virkningen kendes ikke.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Atorvastatin var negativ for mutagent og klastogent potentiale i et batteri med 4 in vitro-test og i et in vivo-assay. Atorvastatin var ikke kræftfremkaldende hos rotter, men høje doser hos mus (hvilket resulterede i 6-11 gange AUC0-24h opnået hos mennesker ved de højeste anbefalede doser) viste hepatocellulære adenomer hos mænd og hepatocellulære carcinomer hos kvinder.
Eksperimentelle dyreforsøg har vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan have virkninger på embryonisk udvikling eller fosteret. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen effekt på fertiliteten og var ikke teratogent, men ved doser, der antages at være toksisk hos moderen, blev fostertoksicitet observeret hos rotter og kaniner. af mødre til høje doser atorvastatin. Hos rotter er der tegn på placentatransmission. Hos rotter ligner plasmakoncentrationer af atorvastatin dem, der er i mælk. Det vides ikke, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i mælk.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kernen i tabletten
Calciumcarbonat (E170)
Mikrokrystallinsk cellulose (E460)
Lactosemonohydrat
Croscarmellosenatrium
Polysorbat 80 (E433)
Hyprolose (E463)
Magnesiumstearat (E572)
Belægningsfilm
Hypromellose (E464)
Macrogol 8000
Titandioxid (E171)
Talkum (E553b)
Simethicone
Stearatemulgatorer
Fortykningsmidler (methylcellulose, xanthangummi)
Benzoesyre
Sorbinsyre
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Blister bestående af en polyamid / aluminium og polyvinylchlorid plade og en aluminium forseglingsplade med vinyl varmeforseglende lak.
HDPE-flasken indeholder tørremiddel og har en børnesikret lukning med en tryk-og-skruehætte.
Blisterpakninger med 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmovertrukne tabletter.
Hospitalspakker med 50, 84, 100, 200 (10x20) eller 500 filmovertrukne tabletter.
Pakket i HDPE-flaske med 90 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
TOTALIP 10 mg filmovertrukne tabletter
10 tabletter à 10 mg - A.I.C. n.: 033006014
30 tabletter à 10 mg - A.I.C. n.: 033006026
90 tabletter à 10 mg - A.I.C. n.: 033006077
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 10. juni 1997
Dato for seneste fornyelse: 30. marts 2013
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
Juli 2015
