Aktive ingredienser: Sitagliptin
Xelevia 100 mg filmovertrukne tabletter
Xelevia indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Xelevia 25 mg filmovertrukne tabletter
- Xelevia 50 mg filmovertrukne tabletter
- Xelevia 100 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Xelevia? Hvad er det for?
Xelevia indeholder det aktive stof sitagliptin, der tilhører en klasse af lægemidler kaldet dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hæmmere, som sænker blodsukkerniveauet hos voksne patienter med type 2 diabetes mellitus.
Denne medicin hjælper med at øge insulinindholdet efter et måltid og reducerer mængden af sukker, der produceres af kroppen.
Din læge har ordineret denne medicin til at hjælpe dig med at sænke dit blodsukker, som er for højt på grund af diabetes type 2. Denne medicin kan bruges alene eller sammen med andre lægemidler (insulin, metformin, sulfonylurinstof eller glitazoner), der sænker blodsukkeret , som du måske allerede tager for at behandle din diabetes sammen med et kost- og træningsprogram.
Hvad er type 2 -diabetes?
Type 2 -diabetes er en sygdom, hvor kroppen ikke producerer nok insulin, og det insulin, der produceres af kroppen, ikke fungerer så godt, som den burde. Kroppen kan også lave for meget sukker. Når dette sker, opbygges sukker (glukose) i blodet. Dette kan føre til alvorlige medicinske problemer såsom hjertesygdomme, nyresygdomme, blindhed og amputationer.
Kontraindikationer Når Xelevia ikke bør bruges
Tag ikke Xelevia
- hvis du er allergisk over for sitagliptin eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Xelevia
Tilfælde af betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Xelevia.
Fortæl det til din læge, hvis du har eller har haft:
- en bugspytkirtelsygdom (såsom pancreatitis)
- galdesten, alkoholafhængighed eller meget høje niveauer af triglycerider (en form for fedt) i blodet. Disse medicinske tilstande kan øge din risiko for at udvikle pancreatitis
- type 1 diabetes
- diabetisk ketoacidose (en komplikation af diabetes med forhøjet blodsukker, hurtigt vægttab, kvalme eller opkastning)
- tidligere eller nuværende nyreproblemer
- en allergisk reaktion på Xelevia.
Det er usandsynligt, at denne medicin forårsager lavt blodsukker (hypoglykæmi), fordi det ikke virker, når dit blodsukker er lavt. Men når denne medicin tages med et sulfonylurinstof eller med insulin, kan det forekomme (hypoglykæmi). Din læge kan reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.
Børn og unge
Børn og unge under 18 år bør ikke bruge denne medicin. Det vides ikke, om brugen af denne medicin er sikker og effektiv hos børn og unge under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Xelevia
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Fortæl det især til din læge, hvis du tager digoxin (et lægemiddel til behandling af uregelmæssig hjerterytme og andre hjerteproblemer). Niveauet af digoxin i dit blod skal muligvis kontrolleres, hvis det tages sammen med Xelevia.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin. Du bør ikke bruge denne medicin under graviditet.
Det vides ikke, om dette lægemiddel passerer i modermælk. Du bør ikke tage denne medicin, hvis du ammer eller tror, at du bliver nødt til at amme.
Kørsel og brug af maskiner
Denne medicin har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret om svimmelhed og søvnighed, hvilket kan påvirke din evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Hvis du tager dette lægemiddel sammen med andre lægemidler kaldet sulfonylurinstoffer eller insulin, kan det forårsage hypoglykæmi, hvilket kan påvirke din evne til at køre bil, betjene maskiner eller arbejde uden beskyttelsesbarrierer.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Xelevia: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Den sædvanlige anbefalede dosis er:
- en 100 mg filmovertrukket tablet
- En gang om dagen
- ved munden
Hvis du har nyreproblemer, kan din læge ordinere lavere doser (f.eks. 25 mg eller 50 mg).
Du kan tage denne medicin med eller uden mad og drikke.
Din læge kan ordinere denne medicin alene eller sammen med andre lægemidler, der sænker dit blodsukkerniveau.
Kost og motion kan hjælpe din krop med at bruge blodsukkeret bedre. Det er vigtigt at fortsætte det kost- og træningsprogram, der anbefales af din læge, mens du tager Xelevia.
Hvis du har glemt at tage Xelevia
Hvis du glemmer en dosis, skal du tage den, så snart du husker den. Hvis du ikke husker det, før din næste dosis skyldes, skal du springe den glemte dosis over og fortsætte med din normale dosis.
Tag ikke en dobbelt dosis af denne medicin.
Hvis du holder op med at tage Xelevia
Fortsæt med at tage denne medicin, så længe din læge har ordineret det, så du kan fortsætte med at overvåge dit blodsukkerniveau. Du bør ikke stoppe med at tage denne medicin uden først at tale med din læge.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Xelevia
Hvis du tager mere end den foreskrevne dosis af denne medicin, skal du straks kontakte din læge.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Xelevia
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
STOP med at tage Xelevia, og kontakt straks en læge, hvis du bemærker nogen af følgende alvorlige bivirkninger:
- Alvorlige og vedvarende smerter i maven (maveområdet), der kan strække sig til ryggen med eller uden kvalme og opkastning, da disse kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis).
Hvis du har en alvorlig allergisk reaktion (frekvens ikke kendt), herunder udslæt, nældefeber, blærer på huden / skrællende hud og hævelse af ansigt, læber, tunge og hals, som kan forårsage vejrtræknings- eller synkebesvær, skal du stoppe behandlingen med denne medicin og kontakt straks din læge. Din læge kan ordinere medicin til behandling af din allergiske reaktion og en anden medicin til din diabetes.
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger efter tilføjelse af sitagliptin til metformin:
- Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer): lavt blodsukker, kvalme, flatulens, opkastning
- Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer): mavesmerter, diarré, forstoppelse, søvnighed
Nogle patienter har rapporteret forskellige former for mavesmerter, når de starter sitagliptin og metformin sammen som en del af kombinationsterapien (hyppighed er almindelig).
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager sitagliptin i kombination med et sulfonylurinstof og metformin:
- Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer): lavt blodsukker
- Almindelig: forstoppelse
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager sitagliptin og pioglitazon:
- Almindelig: flatulens, hævelse af hænder eller ben
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager sitagliptin i kombination med pioglitazon og metformin:
- Almindelig: hævelse af hænder eller ben
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager sitagliptin i kombination med insulin (med eller uden metformin):
- Almindelig: influenza
- Ikke almindelig: mundtørhed
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager sitagliptin alene i kliniske forsøg eller under brug efter godkendelse alene og / eller sammen med anden diabetesmedicin:
- Almindelig: lavt blodsukker, hovedpine, infektion i øvre luftveje, løbende eller tilstoppet næse og ondt i halsen, slidgigt, smerter i arme eller ben
- Ikke almindelig: svimmelhed, forstoppelse, kløe
- Hyppighed ikke kendt: nyreproblemer (nogle gange kræver dialyse), opkastning, ledsmerter, muskelsmerter, rygsmerter, interstitiel lungesygdom
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og æsken efter "EXP". Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre oplysninger
Xelevia indeholder
- Den aktive ingrediens er sitagliptin. Hver filmovertrukket tablet (tablet) indeholder sitagliptinfosfatmonohydrat, svarende til 100 mg sitagliptin.
- Øvrige indholdsstoffer er: i tabletkernen: mikrokrystallinsk cellulose (E460), vandfrit calciumhydrogenphosphat (E341), croscarmellosenatrium (E468), magnesiumstearat (E470b) og natriumstearylfumarat. Tabletbelægningen indeholder: poly (vinylalkohol), macrogol 3350, talkum (E553b), titandioxid (E171), rødt jernoxid (E172) og gult jernoxid (E172).
Hvordan Xelevia ser ud og pakningens indhold
Runde, beige filmovertrukne tabletter med "277" på den ene side.
Uigennemsigtige blister (PVC / PE / PVDC og aluminium).
Pakninger med 14, 28, 30, 56, 84, 90 eller 98 filmovertrukne tabletter og 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enhedsdosisblister.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
XELEVIA 100 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder sitagliptinfosfatmonohydrat, svarende til 100 mg sitagliptin.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet (tablet).
Rund, beige filmovertrukket tablet med "277" på den ene side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
For voksne patienter med type 2 diabetes mellitus er Xelevia indiceret til at forbedre den glykæmiske kontrol:
i monoterapi
• hos patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret med kost og motion alene, og for hvem metformin ikke er hensigtsmæssigt på grund af kontraindikationer eller intolerance.
i dobbelt oral terapi i kombination med
• metformin, når kost og motion plus metformin alene ikke giver tilstrækkelig blodglukosekontrol.
• et sulfonylurinstof, når kost og motion plus den maksimalt tolererede dosis af et sulfonylurinstof alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, og når metformin ikke er passende på grund af kontraindikationer eller intolerance.
• en peroxisom proliferator-aktiveret receptor (PPAR?) Agonist (f.eks. En thiazolidinedion), når brug af en PPAR-agonist er passende? Og når kost og motion plus PPAR-agonist? alene giver de ikke tilstrækkelig blodglukosekontrol.
i tredobbelt oral terapi i kombination med
• et sulfonylurinstof og metformin, når kost og motion plus dobbeltbehandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.
• en PPAR -agonist? og metformin, når brug af en PPAR -agonist er passende, og når kost og motion plus dobbeltbehandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.
Xelevia er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når kost og motion plus en stabil dosis insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Dosis er 100 mg sitagliptin en gang dagligt. Når den bruges i kombination med metformin og / eller en PPAR -agonist, bør metformindosis og / eller PPAR -agonisten opretholdes, og Xelevia skal administreres samtidigt.
Når Xelevia bruges i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan en lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4).
Hvis en dosis Xelevia glemmes, skal den tages, så snart patienten husker det.
En dobbelt dosis bør ikke tages samme dag.
Særlige populationer
Nyreskader
Når man overvejer brugen af sitagliptin i kombination med et andet antidiabetisk lægemiddel, bør anvendelsesmåden for patienter med nedsat nyrefunktion kontrolleres.
For patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance [CrCl] ≥ 50 ml / min) er dosisjustering ikke nødvendig.
For patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl ≥ 30 til
For patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl -hæmodialyse eller peritonealdialyse er dosis Xelevia 25 mg én gang dagligt. Behandlingen kan administreres uanset dialysens tidspunkt.
Da der er en dosisjustering baseret på nyrefunktionen, anbefales evaluering af nyrefunktionen, inden behandling med Xelevia påbegyndes og derefter periodisk.
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Xelevia er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og der skal udvises forsigtighed (se pkt. 5.2).
Da sitagliptin primært elimineres via nyrerne, forventes alvorlig nedsat leverfunktion imidlertid ikke at påvirke sitagliptins farmakokinetik.
Ældre borgere
Ingen dosisjustering er nødvendig baseret på alder.
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt af sitagliptin hos børn og unge under 18 år. Der er ingen tilgængelige data.
Indgivelsesmåde
Xelevia kan tages med eller uden måltider.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1 (se pkt. 4.4 og 4.8).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Almindelighed
Xelevia bør ikke anvendes til patienter med type I -diabetes eller til behandling af diabetisk ketoacidose.
Akut pancreatitis
Anvendelsen af dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -hæmmere har været forbundet med en risiko for at udvikle akut pancreatitis Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pancreatitis: alvorlig, vedvarende mavesmerter. Opløsning af pancreatitis er blevet observeret. af sitagliptinbehandling (med eller uden understøttende behandling), men meget sjældne tilfælde af nekrotiserende eller hæmoragisk pancreatitis og / eller død er blevet rapporteret. Hvis der er mistanke om pancreatitis, bør behandling med Xelevia og andre potentielt mistænkte lægemidler afbrydes; hvis diagnosen akut pancreatitis bekræftes, må behandling med Xelevia ikke genstartes. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft pancreatitis.
Hypoglykæmi, når det bruges i kombination med andre antihyperglykæmiske lægemidler
I kliniske forsøg med Xelevia som monoterapi og som en del af kombinationsbehandling med lægemidler, der ikke vides at forårsage hypoglykæmi (f.eks. Metformin og / eller en PPAR -agonist?), Var forekomsten af hypoglykæmi rapporteret med sitagliptin den samme som forekomsten hos patienter, der tog placebo. Der er observeret hypoglykæmi, når sitagliptin blev brugt i kombination med insulin eller et sulfonylurinstof. Derfor kan en lavere dosis sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt.4.2).
Nyreskader
Sitagliptin udskilles via nyrerne. For at opnå plasmakoncentrationer af sitagliptin svarende til dem hos patienter med normal nyrefunktion, anbefales lavere doser til patienter med moderat og svært nedsat nyrefunktion samt til patienter med ESRD, der kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.2 og 5.2).
Når man overvejer brugen af sitagliptin i kombination med et andet antidiabetisk lægemiddel, bør anvendelsesmåden for patienter med nedsat nyrefunktion kontrolleres.
Overfølsomhedsreaktioner
I rapporter efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med sitagliptin. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og eksfoliative hudsygdomme, herunder Stevens-Johnsons syndrom. Disse reaktioner begyndte inden for de første 3 måneder efter behandlingsstart, og nogle rapporter forekom efter den første dosis.
Hvis der er mistanke om en overfølsomhedsreaktion, skal behandlingen med Xelevia afbrydes. Andre mulige årsager til hændelsen skal undersøges og alternativ behandling af diabetes indledes.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Virkninger af andre lægemidler på sitagliptin
De kliniske data beskrevet nedenfor tyder på, at risikoen for klinisk signifikante interaktioner med samtidig administrerede lægemidler er begrænset.
Uddannelse in vitro angav, at det vigtigste enzym, der er ansvarligt for den begrænsede metabolisme af sitagliptin, er CYP3A4 med et bidrag fra CYP2C8. Hos patienter med normal nyrefunktion har metabolisme, herunder CYP3A4, en begrænset rolle i clearance af sitagliptin. Metabolisme kan spille en mere væsentlig rolle ved eliminering af sitagliptin i forbindelse med alvorlig nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Af denne grund er det muligt, at potente CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Ketoconazol, itraconazol, ritonavir, clarithromycin) kan ændre farmakokinetikken for sitagliptin hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller ESRD Virkningerne af potente CYP3A4 -hæmmere ved nedsat nyrefunktion er ikke blevet fastslået i et klinisk studie.
Transportundersøgelser in vitro viste, at sitagliptin er et substrat for p-glycoprotein e
til den organiske aniontransportør 3 (OAT3). OAT3-medieret transport af sitagliptin blev hæmmet in vitro probenecid, selvom risikoen for klinisk relevante interaktioner anses for begrænset. Samtidig administration af OAT3 -hæmmere er ikke blevet evalueret in vivo.
Metformin: Samtidig administration af flere doser metformin 1.000 mg med sitagliptin 50 mg to gange dagligt ændrede ikke signifikant sitagliptins farmakokinetik hos patienter med type 2-diabetes.
Cyclosporin: Der blev udført en undersøgelse for at evaluere virkningen af ciclosporin, en potent hæmmer af p-glycoprotein, på sitagliptins farmakokinetik. Samtidig administration af en enkelt oral dosis på 100 mg sitagliptin og en enkelt oral dosis på 600 mg cyclosporin har øget AUC og Cmax for sitagliptin med henholdsvis ca. 29% og 68%. Disse ændringer i sitagliptins farmakokinetik blev ikke anset for klinisk relevant.Nyreclearance for sitagliptin blev ikke ændret signifikant. Derfor forventes der ingen interaktioner relevant med andre p-glykoproteinhæmmere.
Virkningerne af sitagliptin på andre lægemidler
Digoxin: Sitagliptin havde en begrænset effekt på plasma digoxinkoncentrationer. Efter administration af 0,25 mg digoxin samtidig med 100 mg sitagliptin dagligt i 10 dage, steg plasma -AUC for digoxin i gennemsnit 11%, og Cmax i plasma steg med gennemsnitligt 18%. Ingen dosisjusteringer af digoxin anbefales. Digoxintoksicitet bør imidlertid overvåges hos patienter med risiko for digoxintoksicitet, når sitagliptin og digoxin administreres samtidigt.
Data in vitro tyder på, at sitagliptin ikke hæmmer eller inducerer CYP450 -isoenzymer. I kliniske forsøg ændrede sitagliptin ikke signifikant farmakokinetikken for metformin, glyburid, simvastatin, rosiglitazon, warfarin eller orale præventionsmidler, hvilket gav beviser in vivo en lav tilbøjelighed til at forårsage interaktioner med substrater af CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og med den organiske kationtransportør (OLT). Sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glycoprotein in vivo.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er ikke tilstrækkelige data om brugen af sitagliptin til gravide Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3) Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. På grund af mangel på menneskelige data bør Xelevia ikke bruges under graviditet.
Fodringstid
Det vides ikke, om sitagliptin udskilles i modermælk. Dyrestudier har vist udskillelse af sitagliptin i modermælk. Xelevia bør ikke bruges under amning.
Fertilitet
Dyredata tyder ikke på, at sitagliptinbehandling påvirker fertiliteten hos mænd og kvinder. Der mangler menneskelige data.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Xelevia har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Ved kørsel med biler eller betjening af maskiner skal det dog tages i betragtning, at der er rapporteret om svimmelhed og søvnighed.
Når Xelevia bruges i kombination med et sulfonylurinstof eller med insulin, skal patienterne desuden gøres opmærksom på risikoen for hypoglykæmi.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Alvorlige bivirkninger inklusive pancreatitis og overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret.
Hypoglykæmi er blevet rapporteret i forbindelse med sulfonylurinstof (4,7%-13,8%) og insulin (9,6%) (se pkt. 4.4).
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger er anført nedenfor (tabel 1) efter systemorganklasse og frekvens. Frekvenser defineres som: meget almindelige (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100,
Tabel 1. Hyppigheden af bivirkninger identificeret fra placebokontrollerede kliniske forsøg med sitagliptin som monoterapi og efter markedsføring
* Bivirkninger, der er blevet identificeret i overvågning efter markedsføring.
† Se afsnit 4.4.
‡ Se nedenunder TECOS undersøgelse af kardiovaskulær sikkerhed.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Ud over de lægemiddelrelaterede bivirkninger, der er beskrevet ovenfor, indberettede bivirkninger uanset årsagssammenhæng med lægemidlet, og som forekom i mindst 5% af tilfældene og oftest hos patienter behandlet med sitagliptin, infektion i øvre luftveje og nasopharyngitis. Yderligere negative oplevelser rapporteret uanset årsagssammenhæng med lægemidlet, der forekom hyppigere hos patienter behandlet med sitagliptin (som ikke nåede 5% -niveauet, men som forekom med en forekomst> 0,5% højere med sitagliptin i forhold til kontrolgruppens ) inkluderet slidgigt og smerter i ekstremiteter.
Nogle bivirkninger blev observeret hyppigere i sitagliptins kombinationsstudier med andre antidiabetiske lægemidler end i sitagliptin-monoterapiundersøgelser. Disse omfattede hypoglykæmi (meget almindelig med kombinationen af sulfonylurinstof og metformin), influenza (almindelig med insulin (med eller uden metformin)), kvalme og opkastning (almindelig med metformin), flatulens (almindelig med metformin eller pioglitazon), forstoppelse (almindelig med kombinationen af sulfonylurinstof og metformin), perifert ødem (almindeligt med pioglitazon eller med kombinationen af pioglitazon og metformin) somnolens og diarré (ikke almindelig med metformin) og mundtørhed (ikke almindeligt med insulin (med eller uden metformin)).
TECOS undersøgelse af kardiovaskulær sikkerhed
Testen Evaluering af kardiovaskulære resultater med sitagliptin (TECOS) undersøgelse omfattede 7.332 patienter behandlet med sitagliptin, 100 mg pr. Dag (eller 50 mg pr. Dag, hvis baseline eGFR var ≥30 og 2) og 7.339 patienter behandlet med placebo i intentionpopulationen. -behandle. Begge behandlinger blev tilføjet til terapien, der normalt bruges til at opnå regionale standardværdier for HbA1c- og CV -risikofaktorer.Den samlede forekomst af alvorlige bivirkninger hos patienter behandlet med sitagliptin var den samme som hos behandlede patienter med placebo.
I populationen med hensigt at behandle blandt patienter, der brugte insulin og / eller et sulfonylurinstof ved baseline, var forekomsten af alvorlig hypoglykæmi 2,7% hos patienter behandlet med sitagliptin og 2,5% hos patienter behandlet med placebo; blandt patienter, der ikke brugte insulin og / eller et basalt sulfonylurinstof, forekomsten af alvorlig hypoglykæmi var 1,0% hos patienter behandlet med sitagliptin og 0,7% hos patienter behandlet med placebo. Forekomsten af bekræftede diagnoser af pancreatitis -hændelser var 0,3% hos patienter behandlet med sitagliptin og 0,2% hos patienter behandlet med placebo.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets nytte / risiko -forhold.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det italienske lægemiddelagentur. , websted: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Under kontrollerede kliniske forsøg med raske forsøgspersoner blev enkeltdoser af sitagliptin op til 800 mg administreret. Minimal stigning i QTc, der ikke anses for klinisk relevant, blev observeret ved en sitagliptindosis på 800 mg i et studie. Der er ingen erfaring med doser over 800 mg i kliniske undersøgelser. Der blev ikke observeret dosisrelaterede bivirkninger i fase I-studier med flere doser med doser af sitagliptin op til 600 mg dagligt i perioder op til 10 dage og 400 mg dagligt i perioder op til 28 dage.
I tilfælde af overdosering er det rimeligt at anvende almindelige understøttende foranstaltninger, f.eks .: fjernelse af uabsorberet materiale fra mave -tarmkanalen, brug klinisk overvågning (herunder elektrokardiografi), og indfør understøttende behandling, hvis det er påkrævet.
Sitagliptins dialyserbarhed er beskeden. I kliniske undersøgelser blev cirka 13,5% af dosis fjernet i løbet af en 3-4 timers hæmodialysesession. Langvarig hæmodialyse kan overvejes, hvis det anses for klinisk hensigtsmæssigt. Sitagliptins dialyserbarhed med peritonealdialyse er ukendt.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: lægemidler, der anvendes til diabetes, dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -hæmmere.
ATC -kode: A10BH01.
Handlingsmekanisme
Xelevia tilhører en klasse af orale antihyperglykæmiske lægemidler kaldet dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -hæmmere. Forbedringen af den glykæmiske kontrol observeret med dette lægemiddel kan formidles af "øgede niveauer af aktive incretiner. Incretiner, hormoner, der inkluderer glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseafhængig insulinotrop polypeptid (GIP)," de er frigives fra tarmen i løbet af dagen, og deres niveau stiger som reaktion på måltider. Incretiner er en del af et endogent system, der er involveret i den fysiologiske regulering af glukosehomeostase. Når blodsukkeret er normalt eller forhøjet, øger GLP-1 og GIP syntesen og frigivelsen af insulin af pancreas-beta-celler via intracellulære signalveje. Involverer cyklisk AMP. Behandling med GLP-1- eller DPP-4-hæmmere i dyremodeller af type 2-diabetes har vist sig at forbedre beta-cellers respons på glukose og stimulere insulinbiosyntese og frigivelse. Ved højere insulinniveauer øges vævsglucoseoptagelsen. GLP-1 reducerer også udskillelsen af glukagon af alfaceller i bugspytkirtlen. Lavere glukagonkoncentrationer sammen med højere insulinniveauer resulterer i reduceret hepatisk produktion af glukose, hvilket resulterer i et fald i blodet Virkningerne af GLP-1 og GIP er glukoseafhængige, så når blodglukosen er lav, observeres ingen stimuli til insulinfrigivelse og undertrykkelse af glukagonsekretion For både GLP-1 og GIP stiger stimuleringen af insulinfrigivelse, når glukosen stiger over normale koncentrationer. Endvidere påvirker GLP-1 ikke den normale reaktion af glucagon på hypoglykæmi. GLP-1 og GIP's aktivitet er begrænset af DPP-4-enzymet, som hurtigt hydrolyserer incretiner til inaktive metabolitter. Sitagliptin forhindrer hydrolyse af inkretiner ved DPP-4 og øger derved plasmakoncentrationer af de aktive former for GLP-1 og GIP. Forøgelse af niveauerne af aktive incretiner sitagliptin øger insulinfrigivelsen og reducerer glukagoniveauerne på en glukosemåde. Hos patienter med type 2 diabetes med hyperglykæmi, fører disse ændringer i insulin og glukagon niveauer til nedsat hæmoglobin A1c (HbA1c) og lavere faste- og blodglukosekoncentrationer. post prandium. Den glukoseafhængige mekanisme for sitagliptin adskiller sig fra mekanismen for sulfonylurinstoffer, som øger insulinsekretionen, selv når glukoseniveauerne er lave og kan føre til hypoglykæmi hos patienter med type 2-diabetes og hos normale personer. Sitagliptin er en hæmmer, der er potent og yderst selektiv for DPP-4-enzym og hæmmer ikke aktiviteten af nært beslægtede enzymer DPP-8 eller DPP-9 ved terapeutiske koncentrationer.
I et 2-dages studie med raske personer øgede sitagliptin alene de aktive GLP-1-koncentrationer, mens metformin alene øgede de aktive og de totale GLP-1-koncentrationer på samme måde. Samtidig administration af sitagliptin og metformin havde en additiv effekt på aktive GLP-1-koncentrationer. Sitagliptin, men ikke metformin, øgede de aktive GIP -koncentrationer.
Klinisk effekt og sikkerhed
Samlet set forbedrede sitagliptin den glykæmiske kontrol, når den blev givet som monoterapi eller i kombinationsbehandling (se tabel 2).
To undersøgelser blev udført for at evaluere effekten og sikkerheden af sitagliptin alene. Behandling med sitagliptin monoterapi på 100 mg én gang dagligt gav betydelige forbedringer i HbA1c, fastende plasmaglukose (FPG) og 2 timers postprandial glukose (2 timers PPG) sammenlignet med placebo i to undersøgelser, den ene varede 18 uger og den anden 24 uger. Der blev observeret forbedring i surrogatmarkører for betacellefunktion, herunder HOMA-? (Homeostasis Model Assessment-?), Proinsulin / insulin-forholdet og målinger af betacellers respons på måltids-tolerancetesten med hyppig prøveudtagning. hypoglykæmi observeret hos patienter behandlet med sitagliptin lignede placebo. Kropsvægt i de to undersøgelser steg ikke fra baseline med sitagliptinbehandling sammenlignet med et let fald set hos placebo-behandlede patienter.
Sitagliptin 100 mg én gang dagligt inducerede betydelige forbedringer i glykæmiske parametre sammenlignet med placebo i to 24-ugers tilføjelsesundersøgelser af sitagliptin, et i kombination med metformin og et i kombination med pioglitazon. Ændringen fra baseline i kropsvægt var ens for patienter behandlet med sitagliptin sammenlignet med placebo. I disse undersøgelser var der "en" lignende forekomst af hypoglykæmi rapporteret for patienter behandlet med sitagliptin eller placebo.
En 24 ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekten og sikkerheden af sitagliptin (100 mg én gang dagligt) tilføjet til glimepirid alene eller til glimepirid i kombination med metformin. forbedringer i glykæmiske parametre. Patienter behandlet med sitagliptin havde en beskeden stigning i kropsvægt sammenlignet med dem, der fik placebo.
Et 26 ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere effekten og sikkerheden af sitagliptin (100 mg én gang dagligt) tilsat kombinationen af pioglitazon og metformin. Tilsætning af sitagliptin til pioglitazon og metformin resulterede i betydelige forbedringer i glykæmiske parametre Ændringen i kropsvægt fra baseline var ens hos patienter behandlet med sitagliptin og hos dem, der blev behandlet med placebo. Forekomsten af hypoglykæmi var også ens hos patienter behandlet med placebo patienter behandlet med sitagliptin eller placebo.
Et 24 ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere effekten og sikkerheden af sitagliptin (100 mg én gang dagligt) tilsat insulin (ved en stabil dosis i mindst 10 uger) med eller uden metformin (mindst 1.500 mg).) Hos patienter, der tog færdigblandet insulin, var den gennemsnitlige daglige dosis 70,9 E / dag. Tilsætning af sitagliptin til insulin inducerede betydelige forbedringer i glykæmiske parametre. Der var ingen signifikant ændring i kropsvægt fra baseline i begge grupper.
I en 24-ugers, placebokontrolleret, fra initieret kombinationsterapi-faktorialundersøgelse, resulterede sitagliptin 50 mg to gange dagligt i kombination med metformin (500 mg eller 1.000 mg to gange dagligt) i betydelige forbedringer af de glykæmiske parametre sammenlignet med hver monoterapi. Vægttab med kombinationen sitagliptin og metformin lignede den, der ses med metformin alene eller med placebo; der blev ikke observeret nogen ændring fra baseline hos patienter behandlet med sitagliptin som monoterapi. Forekomsten af hypoglykæmi var ens mellem behandlingsgrupperne.
Tabel 2: HbA1c-resultater i placebokontrolleret monoterapi og kombinationsterapistudier *
* Alle behandlede patientpopulationer (intention-to-treatment analyse).
† Mindste kvadrater betyder justeret til tidligere hypoglykæmisk terapi og basisværdi.
‡ s
§ HbA1c (%) efter 18 uger. HbA1c (%) efter 24 uger.
# HbA1c (%) efter 26 uger.
¶ Mindste kvadrater betyder justeret til metforminbrug ved besøg 1 (ja / nej), til insulinbrug ved besøg 1
[forblandet versus ikke-blandet (mellemvirkende eller langtidsvirkende)] og baseline. Behandlingsinteraktioner pr. lag (til brug af metformin og insulin) var ikke signifikante (p> 0,10).
Et 24-ugers aktivt kontrolleret studie (metformin) var designet til at evaluere effekten og sikkerheden af sitagliptin 100 mg én gang dagligt (N = 528) sammenlignet med metformin (N = 522) hos patienter, der ikke havde tilstrækkelig glykæmisk kontrol med kost og motion, og som ikke var i antihyperglykæmisk behandling (uden behandling i mindst 4 måneder). Middeldosis af metformin var cirka 1.900 mg pr. dag. Reduktionen i HbA1c fra gennemsnitlige basisværdier på 7,2% var -0,43% for sitagliptin og -0,57% for metformin (analyse pr. Protokol) Den samlede forekomst af gastrointestinale bivirkninger, der betragtes som lægemiddelrelaterede hos patienter behandlet med sitagliptin, var 2,7% sammenlignet med 12,6% hos metforminbehandlede patienter.
Forekomsten af hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem behandlingsgrupperne (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Kropsvægt faldt fra baseline i begge grupper (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).
I en undersøgelse, der sammenlignede effekten og sikkerheden ved at tilføje sitagliptin 100 mg én gang dagligt eller glipizid (et sulfonylurinstof) hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol af metformin som monoterapi, lignede sitagliptin glipizid ved reduktion af HbA1c. Den gennemsnitlige dosis glipizid anvendt i sammenligningsgruppen var 10 mg / dag med ca. 40% af patienterne, der krævede en glipiziddosis på ≤ 5 mg / dag i hele undersøgelsen. Patienter i sitagliptingruppen oplevede imidlertid flere afbrydelser på grund af manglende effekt end i glipizidgruppen. Patienter behandlet med sitagliptin viste et signifikant gennemsnitligt fald i kropsvægt fra baseline sammenlignet med en signifikant vægtøgning set hos patienter, der fik glipizid (-1,5 vs. +1,1 kg). I denne undersøgelse blev proinsulin / insulin -forholdet, en markør for insulinsyntese og frigivelseseffektivitet, forbedret med sitagliptin og forværret med glipizidbehandling. Forekomsten af hypoglykæmi i sitagliptingruppen (4,9%) var signifikant lavere end i glipizidgruppen (32,0%).
Et 24 ugers placebokontrolleret studie med 660 patienter var designet til at evaluere insulinbesparende effekt og sikkerhed af sitagliptin (100 mg én gang dagligt) tilføjet til insulin glargin med eller uden metformin (mindst 1.500 mg) under intensivering af insulinbehandling. Baseline HbA1c var 8,74% og baseline insulindosis var 37 IE / dag. Patienterne blev instrueret i at titrere insulin glargin -dosis baseret på fastende glukoseværdier målt ved fingeraftryk. I uge 24 var stigningen i daglig insulindosis 19 IE / dag hos patienter behandlet med sitagliptin og 24 IU / dag hos patienter behandlet med placebo Reduktionen i HbA1c hos patienter behandlet med sitagliptin og insulin (med eller uden metformin) var - 1,31% mod -0,87% hos patienter behandlet med placebo og insulin (med eller uden metformin), en forskel på -0,45% [95% CI: -0,60, -0,29]. Forekomsten af hypoglykæmi var 25,2% hos patienter behandlet med sitagliptin og insulin (med eller uden metformin) og 36,8% hos patienter behandlet med placebo og insulin (med eller uden metformin). Forskellen skyldtes hovedsageligt en højere procentdel af patienterne i placebogruppen, der oplevede 3 eller flere episoder med hypoglykæmi (9,4 vs. 19,1%). Der var ingen forskel i forekomsten af alvorlig hypoglykæmi.
En undersøgelse, der sammenlignede sitagliptin 25 eller 50 mg én gang dagligt og glipizid 2,5 til 20 mg / dag, blev udført hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion. Denne undersøgelse omfattede 423 patienter med kronisk nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed
En anden undersøgelse, der sammenlignede sitagliptin 25 mg én gang dagligt og glipizid 2,5 til 20 mg / dag, blev udført hos 129 patienter med ESRD, der var i dialyse. Efter 54 uger var den gennemsnitlige reduktion i HbA1c fra baseline -0,72% med sitagliptin og -0,87% med glipizid. I denne undersøgelse var effekt- og sikkerhedsprofilen for sitagliptin 25 mg én gang dagligt generelt den, der blev observeret i andre monoterapistudier udført hos patienter med normal nyrefunktion. Forekomsten af hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem behandlingsgrupperne (sitagliptin, 6,3%; glipizid, 10,8%).
I en anden undersøgelse, der omfattede 91 patienter med type 2 -diabetes og kronisk nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
TECOS var et randomiseret studie med 14.671 patienter i hensigtsbehandlingspopulationen med HbA1c-værdier fra ≥6,5 til 8,0% og med etableret CV-sygdom behandlet med sitagliptin (7.332) 100 mg dagligt (eller 50 mg pr. Dag hvis baseline eGFR var ≥30 og 2) eller placebo (7.339) tilføjet til terapi, der normalt bruges til at opnå regionale standardværdier for HbA1c- og CV -risikofaktorer. Patienter med eGFR 2 forventedes ikke at blive inkluderet i undersøgelsen Studiepopulationen omfattede 2.004 patienter ≥75 år og 3.324 patienter med nyreinsufficiens (eGFR 2).
I løbet af undersøgelsen var den samlede estimerede gennemsnitlige (SD) forskel i HbA1c mellem sitagliptin- og placebogrupperne 0,29%, 95% CI (-0,32, -0,27); s
Det primære kardiovaskulære endepunkt var en sammensætning af tidlig begyndende kardiovaskulær død, ikke-fatal myokardieinfarkt, ikke-dødeligt slagtilfælde eller hospitalsindlæggelse for ustabil angina. dødeligt slagtilfælde; begyndelsen af de enkelte komponenter i det sammensatte primære endepunkt; død af enhver årsag og indlæggelser for kongestiv hjertesvigt.
Efter en median opfølgning på tre år øgede sitagliptin, når det blev tilføjet til normalt anvendt terapi, ikke risikoen for større kardiovaskulære hændelser eller risikoen for hospitalsindlæggelse for hjertesvigt sammenlignet med behandling, der normalt anvendes uden sitagliptin hos patienter med type diabetes. 2 (tabel 3).
Tabel 3. Satser for sammensatte kardiovaskulære resultater og hovedresultater
Sekundær
* Incidensen pr. 100 patientår beregnes som 100 × (samlet antal patienter med ≥1 hændelse i den berettigede eksponeringsperiode for de samlede patientår efterfølgende).
† Baseret på en regionalt stratificeret Cox -model. For sammensatte endepunkter svarer p-værdien til en non-inferioritetstest for at påvise, at fareforholdet er mindre end 1,3. For alle andre endepunkter svarer p-værdien til en test for forskelle i risikoforhold.
‡ Analyse af hospitalsindlæggelse for hjertesvigt blev justeret til anamnestisk historie med hjertesvigt ved baseline.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Xelevia i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved type 2 -diabetes mellitus (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter oral administration af en 100 mg dosis til raske forsøgspersoner blev sitagliptin hurtigt absorberet med maksimal plasmakoncentration (median Tmax) 1 til 4 timer efter dosis, gennemsnitlig plasma AUC for sitagliptin var 8, 52 M • time, Cmax var 950 nM Den absolutte biotilgængelighed af sitagliptin er ca. 87%. Da samtidig administration af et fedtfattigt måltid og sitagliptin ikke havde nogen effekt på farmakokinetikken, kan Xelevia administreres uafhængigt af måltider.
Plasma-AUC for sitagliptin steg i dosisproportionalitet Dosisproportionalitet blev ikke fastlagt for Cmax og C24h (Cmax steg mere end dosisproportionalitet og C24h steg i mindre grad. Med hensyn til dosisproportionalitet).
Fordeling
Den gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen efter en enkelt 100 mg intravenøs dosis sitagliptin til raske personer er cirka 198 liter. Fraktionen af sitagliptin bundet til plasmaproteiner på en reversibel måde er lav (38%).
Biotransformation
Sitagliptin elimineres uændret primært via urinen, og metabolisme er en mindre metabolisk vej. Ca. 79% af sitagliptin udskilles uændret i urinen.
Efter en oral [14C] sitagliptindosis blev ca. 16% af radioaktiviteten udskilt som metabolitter af sitagliptin. Spor af seks metabolitter af sitagliptin er fundet og forventes ikke at bidrage til sitagliptins plasma-hæmmende aktivitet af plasma. in vitro angav, at enzymet primært er ansvarligt for den begrænsede metabolisme af sitagliptin er CYP3A4, med et bidrag fra CYP2C8.
Data in vitro viste, at sitagliptin ikke er en hæmmer af CYP -isozymer CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 eller 2B6, og ikke er en inducer af CYP3A4 og CYP1A2.
Eliminering
Efter oral administration af [14C] sitagliptin til raske personer blev cirka 100%af den administrerede radioaktivitet elimineret i fæces (13%) eller urin (87%) inden for en uge efter administration. Terminal aPPAR t½ efter en 100 mg oral dosis sitagliptin var ca. 12,4 timer. Sitagliptin akkumuleres kun minimalt ved flere doser. Renal clearance var ca. 350 ml / min.
Elimination af sitagliptin sker primært via renal udskillelse og involverer aktiv tubulær sekretion. Sitagliptin er et substrat for den humane organiske aniontransporter 3 (hOAT-3), som kan være involveret i renal eliminering af sitagliptin.Den kliniske relevans af hOAT-3 ved transport af sitagliptin er ikke fastslået.Sitagliptin er også et substrat for p -glycoprotein, som også kan være involveret i formidling af renal eliminering af sitagliptin. Ciclosporin, en p-glycoprotein-hæmmer, reducerede imidlertid ikke nyreclearance af sitagliptin. Sitagliptin er ikke et substrat for OCT2- eller OAT1- eller PEPT½ -transportører. In vitro, hæmmede sitagliptin ikke OAT3 (IC50 = 160 μM) eller p-glycoprotein (op til 250 μM) medieret transport ved terapeutisk relevante plasmakoncentrationer. I et klinisk studie havde sitagliptin en begrænset effekt på plasmakoncentrationer af digoxin, hvilket indikerer, at sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glycoprotein.
Kendetegn for patienter
Farmakokinetikken for sitagliptin var generelt ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2 -diabetes.
Nyreskader
Der blev udført et åbent enkeltdosisundersøgelse for at evaluere farmakokinetikken af en reduceret dosis sitagliptin (50 mg) hos patienter med varierende grader af kronisk nedsat nyrefunktion sammenlignet med normale raske kontrolpersoner. Undersøgelsen omfattede patienter med nedsat nyrefunktion klassificeret efter kreatininclearance som mild (50 til
Patienter med let nedsat nyrefunktion havde ingen klinisk signifikante stigninger i plasmakoncentrationer af sitagliptin sammenlignet med normale raske kontrolpersoner. En cirka 2-faldig stigning i plasma AUC for sitagliptin blev observeret hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, og hos patienter med svært nedsat nyrefunktion og ESDR ved hæmodialyse blev der observeret en cirka 4-faldig stigning i plasma-AUC sammenlignet med raske forsøgspersoner. Sitagliptin blev fjernet i begrænset omfang ved hæmodialyse (13,5% i løbet af en 3 til 4 timers hæmodialysesession startende 4 timer efter dosis) For at opnå plasmakoncentrationer af sitagliptin svarende til dem, der findes hos patienter med normal nyrefunktion, anbefales lavere doser i patienter med moderat og svært nedsat nyrefunktion samt hos patienter med ESRD, der kræver dialyse (se pkt.4.2).
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig for Xelevia hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score ≤ 9). Der er ingen klinisk erfaring med patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score> 9), men da sitagliptin primært elimineres renalt, forventes alvorlig nedsat leverfunktion ikke at påvirke sitagliptins farmakokinetik.
Ældre borgere
Ingen dosisjustering er påkrævet baseret på alder. Alder havde ingen klinisk signifikant indvirkning på sitagliptins farmakokinetik baseret på data fra en fase I og fase II populationsfarmakokinetisk analyse. Hos ældre (fra 65 til 80 år), cirka 19% højere plasma koncentrationer af sitagliptin blev observeret end hos unge.
Pædiatrisk population
Der er ikke udført undersøgelser med Xelevia hos pædiatriske patienter.
Andre karakteristika hos patienter
Ingen dosisjustering er nødvendig baseret på køn, race eller body mass index (BMI). Disse egenskaber havde ikke en klinisk signifikant effekt på sitagliptins farmakokinetik baseret på data fra en fase I sammensat farmakokinetisk analyse og data fra en fase I og fase II populationsfarmakokinetisk analyse.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Hos gnavere blev nyre- og levertoksicitet observeret ved systemiske eksponeringsværdier svarende til 58 gange den menneskelige eksponering, mens ingen effekt blev fundet ved 19 gange den menneskelige eksponering. Fortænder abnormiteter blev observeret hos rotter ved eksponeringsniveauer svarende til 67 gange den humane kliniske eksponering; no-effect-niveauet for denne hændelse var 58-fold baseret på en 14-ugers rotteundersøgelse. Relevansen af disse data for mennesker er ukendt. Forbigående fysiske tegn i forbindelse med behandling er blevet observeret hos hunde ved eksponeringsniveauer cirka 23 gange det kliniske eksponeringsniveau, hvoraf nogle tyder på neural toksicitet, såsom ånde med åben mund., Spyt, hvidt skummende opkastning, ataksi, rysten, nedsat aktivitet og / eller bøjet kropsholdning. Ved doser, der svarer til cirka 23 gange det systemiske eksponeringsniveau hos mennesker, blev der også observeret meget mild til mild skeletmuskuladegeneration histologisk. Der blev ikke fundet et effektniveau for disse hændelser ved en eksponering svarende til 6 gange det kliniske eksponeringsniveau.
Sitagliptin viste ikke genotoksicitet i prækliniske undersøgelser. Sitagliptin var ikke kræftfremkaldende hos mus. Hos rotter var der en stigning i forekomsten af leveradenomer og carcinomer ved systemiske eksponeringsniveauer svarende til 58 gange den menneskelige eksponering. Da hepatotoksicitet viste sig at være korreleret med induktion af leverkræft hos rotter, øgede denne forekomst af levertumorer i rotte er sandsynligvis sekundær til den kroniske levertoksicitet, der forekommer ved disse høje doser.
På grund af den store sikkerhedsmargin (19 gange på dette niveau uden effekt) anses disse neoplastiske læsioner ikke for relevante for eksponeringsforholdene hos mennesker.
Der blev ikke observeret nogen negative virkninger på fertiliteten hos han- og hunrotter behandlet med sitagliptin før og under parring.
I præ- / postnatal udviklingsundersøgelser udført på rotter viste sitagliptin ingen negative virkninger.
Reproduktionstoksicitetsundersøgelser har vist en let behandlingsrelateret stigning i forekomsten af føtale ribben misdannelser (fraværende, hypoplastiske og bølgede ribben) hos rotter ved systemiske eksponeringsniveauer 29 gange højere end humane eksponeringsniveauer. Maternel toksicitet blev observeret hos kaniner ved eksponeringsniveauer større end 29 gange de menneskelige eksponeringsniveauer. På grund af de brede sikkerhedsmargener tyder disse fund ikke på tilstedeværelsen af relevante reproduktive risici hos mennesker. Sitagliptin udskilles i mærkbare mængder i mælken fra diegivende rotter (mælke / plasmaforhold: 4: 1).
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Tabletkerne:
mikrokrystallinsk cellulose (E460),
vandfrit calciumhydrogenphosphat (E341),
croscarmellosenatrium (E468),
magnesiumstearat (E470b),
natriumstearylfumarat
Tabletbelægning:
poly (vinylalkohol),
macrogol 3350,
talkum (E553b),
titandioxid (E171),
rødt jernoxid (E172),
gult jernoxid (E172)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Uigennemsigtige blister (PVC / PE / PVDC og aluminium). Pakninger med 14, 28, 30, 56, 84, 90 eller 98 filmovertrukne tabletter og 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enhedsdosisblister.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/07/382/013
037794132
EU/1/07/382/014
037794144
EU/1/07/382/015
037794157
EU/1/07/382/016
037794169
EU/1/07/382/017
037794171
EU/1/07/382/018
037794183
EU/1/07/382/023
037794233
EU/1/07/382/024
037794245
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 21. marts 2007
Dato for seneste fornyelse: 20. januar 2012
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
28. januar 2016
