AFINITOR - INDLæGSSEDDEL - FOLDERE

Vigtigste / foldere / 2021

Afinitor - Indlægsseddel

Indikationer Kontraindikationer Forholdsregler ved brug Interaktioner Advarsler Dosering og anvendelsesmåde Overdosering Bivirkninger Holdbarhed og opbevaring

Aktive ingredienser: Everolimus

Afinitor 2,5 mg tabletter
Afinitor 5 mg tabletter
Afinitor 10 mg tabletter

Indikationer Hvorfor bruges Afinitor? Hvad er det for?

Afinitor er et kræftmedicin, der indeholder et aktivt stof kaldet everolimus. Everolimus reducerer blodtilførslen til tumoren og bremser væksten og spredningen af kræftceller.

Afinitor bruges til behandling af voksne patienter med:

Avanceret hormonreceptorpositiv avanceret brystkræft hos postmenopausale kvinder, hvor andre behandlinger (kaldet "ikke-steroide aromatasehæmmere") ikke længere kan kontrollere sygdommen. Det gives sammen med en type medicin. Et lægemiddel kaldet exemestan, en steroid aromatasehæmmer, som bruges til behandling af kræfthormoner.
avancerede kræftformer kaldet neuroendokrine tumorer, der stammer fra maven, tarmen, lungerne eller bugspytkirtlen. Det bruges, hvis tumorer er ude af drift og ikke overproducerer specifikke hormoner eller andre beslægtede naturlige stoffer.
fremskreden nyrekræft (avanceret nyrekræft), hvor andre behandlinger (omtalt som "målrettet anti-VEGF-behandling") ikke har hjulpet med at stoppe det.

Kontraindikationer Når Afinitor ikke bør bruges

Afinitor vil kun blive ordineret til dig af en læge, der har erfaring med behandling af kræft. Følg alle lægens anvisninger omhyggeligt. Disse instruktioner kan afvige fra de generelle oplysninger i denne indlægsseddel. Spørg din læge, hvis du har spørgsmål om Afinitor eller hvorfor det er ordineret til dig.

Tag ikke Afinitor

hvis du er allergisk over for everolimus, over for lignende stoffer såsom sirolimus eller temsirolimus eller over for et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin (angivet i afsnit 6).

Spørg din læge til råds, hvis du tror, du er allergisk

Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Afinitor

Tal med din læge, før du tager Afinitor:

hvis du har leverproblemer eller nogensinde har haft en sygdom, der kan have påvirket din lever. Hvis dette er tilfældet, skal din læge muligvis ordinere en anden dosis Afinitor.
hvis du har diabetes (højt blodsukker). Afinitor kan øge blodsukkerniveauet og forværre diabetes mellitus. Dette kan kræve brug af insulin og / eller behandling med orale antidiabetika. Fortæl det til din læge, hvis du er overdreven tørstig eller har en øget vandladningsfrekvens.
hvis du skal tage en vaccine, mens du tager Afinitor.
hvis du har et højt kolesteroltal. Afinitor kan øge niveauet af kolesterol og / eller andre fedtstoffer i blodet.
hvis du for nylig er blevet opereret, eller hvis du har et sår, der endnu ikke er helet efter operationen. Afinitor kan øge risikoen for problemer forbundet med sårheling.
hvis du har en infektion. Infektionen skal muligvis behandles, før du starter Afinitor.
hvis du tidligere har haft hepatitis B, da den kan genaktiveres under behandling med Afinitor (se afsnit 4 "Mulige bivirkninger").

Afinitor kan også:

svække immunsystemet. Derfor kan du blive udsat for risiko for at få en infektion under behandling med Afinitor.
nedsætte nyrefunktionen. Derfor vil din læge overvåge din nyrefunktion under behandling med Afinitor.
forårsage åndenød, hoste og feber.

Fortæl det til din læge, hvis du får disse symptomer.

Du vil have regelmæssige blodprøver under din behandling.Disse tests kontrollerer mængden af blodlegemer i din krop (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader) for at se, om Afinitor har en uønsket virkning på disse celler. Du vil også få taget blodprøver for at kontrollere din nyrefunktion (kreatininniveau) og leverfunktion (transaminase) og dit blodsukker og kolesteroltal. Disse niveauer kan også påvirkes af Afinitor.

Børn og unge

Afinitor bør ikke bruges til børn eller unge (under 18 år).

Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Afinitor

Afinitor kan påvirke den måde, nogle lægemidler virker på. Hvis du tager anden medicin samtidig med, at du tager Afinitor, skal din læge muligvis ændre dosis af Afinitor eller de andre lægemidler.

Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.

Følgende stoffer kan øge risikoen for bivirkninger med Afinitor:

ketoconazol, itraconazol, voriconazol eller fluconazol og andre svampedræbende midler, der bruges til behandling af svampeinfektioner.
clarithromycin, telithromycin eller erythromycin, antibiotika til behandling af bakterielle infektioner.
ritonavir og andre lægemidler, der bruges til behandling af HIV / AIDS -infektion.
verapamil eller diltiazem bruges til behandling af hjertesygdomme eller forhøjet blodtryk.
dronedarone, bruges til at hjælpe med at regulere hjerterytmen.
cyclosporin, en medicin, der bruges til at stoppe kroppen fra at afvise transplanterede organer.
imatinib, bruges til at stoppe væksten af unormale celler.
angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hæmmere (såsom ramipril), der bruges til behandling af forhøjet blodtryk eller andre kardiovaskulære problemer.

Følgende stoffer kan reducere Afinitors effektivitet:

rifampicin, der bruges til behandling af tuberkulose (TB).
efavirenz eller nevirapin, der bruges til behandling af HIV / AIDS -infektion.
Perikon (Hypericum perforatum), et naturlægemiddel, der bruges til behandling af depression og andre tilstande.
dexamethason, et kortikosteroid, der bruges til at behandle en lang række tilstande, herunder inflammatoriske eller immunproblemer.
phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital og andre antiepileptika, der bruges til at blokere anfald.

Disse lægemidler bør undgås under behandling med Afinitor. Hvis du tager nogen af disse lægemidler, kan din læge ordinere dig forskellige lægemidler eller ændre dosis af Afinitor.

Afinitor med mad og drikke

Du skal tage Afinitor på samme tid hver dag, regelmæssigt med eller uden mad. Undgå grapefrugt og grapefrugtsaft, mens du behandles med Afinitor.

Advarsler Det er vigtigt at vide, at:

Graviditet, amning og fertilitet

Graviditet

Afinitor kan skade et ufødt barn og anbefales ikke under graviditet. Fortæl det til din læge, hvis du er gravid eller har mistanke om graviditet. Din læge vil diskutere med dig, om du skal tage denne medicin under graviditeten.

Kvinder, der kan blive gravide, bør bruge meget effektiv prævention under behandlingen. Hvis du på trods af disse foranstaltninger har mistanke om, at du er gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager Afinitor igen.

Fodringstid

Afinitor kan skade barnet. Du må ikke amme under behandlingen. Fortæl det til din læge, hvis du ammer.

Kvindelig fertilitet

Afbrydelser af menstruationscyklussen (amenoré) er blevet observeret hos nogle patienter, der tager Afinitor.

Afinitor kan påvirke kvindelig fertilitet. Fortæl det til din læge, hvis du vil have børn.

Mandlig fertilitet

Afinitor kan påvirke mandlig fertilitet. Tal med din læge, hvis du vil blive far.

Kørsel og brug af maskiner

Hvis du føler dig usædvanligt træt (træthed er en meget almindelig bivirkning), skal du være ekstra forsigtig, når du kører bil eller bruger maskiner.

Afinitor indeholder lactose

Afinitor indeholder lactose (mælkesukker). Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.

Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Afinitor: Dosering

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.

Den anbefalede dosis er 10 mg, taget en gang dagligt. Din læge vil fortælle dig, hvor mange Afinitor -tabletter du skal tage.

Hvis du har leverproblemer, kan din læge ordinere en lavere dosis Afinitor (2,5, 5 eller 7,5 mg / dag).

Hvis der opstår visse bivirkninger, mens du tager Afinitor (se afsnit 4), kan din læge reducere din dosis eller stoppe behandlingen i en kort periode eller permanent.

Tag Afinitor en gang om dagen, på omtrent samme tid hver dag, regelmæssigt med eller uden mad.

Synk tabletten (e) hel med et glas vand. Tyg ikke eller knus tabletterne.

Hvis du har glemt at tage Afinitor

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du bare tage din næste dosis som planlagt. Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt tablet.

Hvis du holder op med at tage Afinitor

Stop ikke med at tage Afinitor, medmindre din læge fortæller dig det. Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.

Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Afinitor

Hvis du har taget mere Afinitor, end du burde, eller hvis en anden ved et uheld har taget dine tabletter, skal du kontakte en læge eller straks gå til et hospital. Nødbehandling kan være nødvendig.

Opbevar pakningen og denne indlægsseddel, så din læge ved, hvad der er taget.

Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Afinitor

Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP behandlingen med Afinitor og kontakt din læge med det samme, hvis du oplever et af følgende tegn på en allergisk reaktion:

åndedræts- eller synkebesvær
hævelse af ansigt, læber, tunge eller hals
alvorlig kløe i huden, med rødt udslæt eller hævelse af huden

Alvorlige bivirkninger af Afinitor omfatter:

Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 brugere)

Øget temperatur, kuldegysninger (tegn på infektion)
Feber, hoste, vejrtrækningsbesvær, hvæsen (tegn på lungebetændelse, også kendt som lungebetændelse)

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 brugere)

Overdreven tørst, højt urinproduktion, øget appetit med vægttab, træthed (tegn på diabetes)
Blødning (blødning), for eksempel i tarmvæggen
Alvorligt fald i urinproduktionen (tegn på nyresvigt)

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 brugere)

Feber, udslæt, ledsmerter og betændelse samt træthed, appetitløshed, kvalme, gulsot (gulfarvning af huden), smerter i øvre højre mave, lyse afføring, mørk urin (kan være tegn på hepatitis B -reaktivering )
Hvæsen, vejrtrækningsbesvær ved at ligge, hævelse af fødder og ben (tegn på hjertesvigt)
Hævelse og / eller smerter i et af benene, normalt i læggen, rødme eller varme i huden i det berørte område (tegn på blokering af et blodkar (vene) i benene forårsaget af blodpropper)
Pludselig åndenød, brystsmerter eller hoste blod op (potentielle tegn på lungeemboli, en tilstand, der opstår, når en eller flere arterier i lungerne blokeres)
Alvorligt fald i urinproduktionen, hævelse af benene, forvirring, rygsmerter (tegn på pludseligt nyresvigt)
Hududslæt, kløe, nældefeber, vejrtræknings- eller synkebesvær, svimmelhed (tegn på alvorlige allergiske reaktioner, også kaldet overfølsomhed)

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 brugere)

Åndenød eller hurtig vejrtrækning (tegn på akut respiratorisk nødsyndrom)

Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever nogen af disse bivirkninger, da dette kan være livstruende.

Andre mulige bivirkninger af Afinitor omfatter:

Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 brugere)

Højt blodsukker (hyperglykæmi)
Mistet appetiten
Ændret smagssans (dysgeusi)
Hovedpine
Blødning fra næsen (epistaxis)
Hoste
Mundsår
Mavesmerter, herunder kvalme eller diarré
Udslæt
Kløe
Træthed eller svaghed
Træthed, åndenød, svimmelhed, bleg hud, tegn på lavt antal røde blodlegemer (anæmi)
Hævelse af arme, hænder, fødder, ankler eller andre dele af kroppen (tegn på ødem)
Vægttab
Høje niveauer af lipider (fedtstoffer) i blodet (hyperkolesterolæmi)

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 brugere)

Spontan blødning eller blå mærker (tegn på et lavt trombocyttal, også kendt som trombocytopeni)
Åndenød (dyspnø)
Tørst, lav urinproduktion, mørk urin, tør og rød hud, irritabilitet (tegn på dehydrering)
Søvnbesvær (søvnløshed)
Hovedpine, svimmelhed (tegn på højt blodtab, også kendt som hypertension)
Feber, ondt i halsen, munnsår forårsaget af infektioner (tegn på lavt antal hvide blodlegemer, leukopeni, lymfopeni og / eller neutropeni)
Feber
Betændelse i den indre foring af mund, mave og tarm
Tør mund
Halsbrand (dyspepsi)
Opkastning
Synkebesvær (dysfagi)
Mavesmerter
Acne
Udslæt og smerter i håndfladerne eller fodsålerne (hånd-fod syndrom)
Rødme i huden (erytem)
Smerter i leddene
Smerter i munden
Menstruationsforstyrrelser såsom uregelmæssige cyklusser
Høje niveauer af lipider (fedtstoffer) i blodet (hyperlipidæmi, øgede triglycerider)
Lavt kaliumindhold i blodet (hypokaliæmi)
Lavt indhold af fosfater i blodet (hypophosphatæmi)
Lavt indhold af calcium i blodet (hypocalcæmi)
Tørhed, eksfoliering og hudlæsioner
Negleproblemer, sømbrud
Let hårtab
Ændrede resultater i blodprøver for leverfunktion (øget alanin og aspartataminotransferase)
Ændrede resultater i blodprøver for nyrefunktion (øget kreatinin)
Udflåd fra øjnene med kløe, rødme og hævelse
Protein i urinen

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 brugere)

Svaghed, spontan blødning eller blå mærker og hyppige infektioner med tegn som feber, kuldegysninger, ondt i halsen eller sår i munden (tegn på et lavt niveau af blodlegemer, også kendt som pancytopeni)
Tab af smagssans (ageusia)
Hoste blod (hæmoptyse)
Forstyrrelser i menstruationen såsom fravær af menstruation (amenoré)
Har brug for at urinere oftere i løbet af dagen
Brystsmerter
Problemer med sårheling
Skyller
Røde øjne (konjunktivitis)

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 brugere)

Træthed, åndenød, svimmelhed, bleghed (tegn på et lavt niveau af røde blodlegemer, muligvis på grund af en form for anæmi kaldet ren røde blodlegemer)
Hævelse i ansigtet, omkring øjnene, munden og inde i munden og / eller halsen samt i tungen og åndedræts- eller synkebesvær (også kendt som angioødem) kan være tegn på en allergisk reaktion

Fortæl det til din læge og / eller apoteket, hvis disse bivirkninger bliver værre. de fleste bivirkninger er milde eller moderate i intensitet og forsvinder normalt, hvis behandlingen stoppes i et par dage.

Indberetning af bivirkninger

Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.

Udløb og opbevaring

Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisterpakningen. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Må ikke opbevares over 25 ° C.
Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod lys og fugt.
Åbn kun blisterpakningen, når du tager tabletterne.
Brug ikke denne medicin, hvis emballagen er beskadiget eller er blevet manipuleret.

Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.

Andre oplysninger

Hvad Afinitor indeholder

Den aktive ingrediens er everolimus.
- Hver Afinitor 2,5 mg tablet indeholder 2,5 mg everolimus.
- Hver Afinitor 5 mg tablet indeholder 5 mg everolimus.
- Hver Afinitor 10 mg tablet indeholder 10 mg everolimus.
Øvrige indholdsstoffer er butylhydroxytoluen (E321), magnesiumstearat, lactosemonohydrat, hypromellose, crospovidon type A og vandfri lactose.

Beskrivelse af Afinitors udseende og pakningens indhold

Afinitor 2,5 mg tabletter er hvide til gullige, aflange tabletter. De har "LCL" stemplet på den ene side og "NVR" på den anden.

Afinitor 5 mg tabletter er hvide til gullige, aflange tabletter. De har "5" på den ene side og "NVR" på den anden.

Afinitor 10 mg tabletter er hvide til gullige, aflange tabletter. De har "UHE" på den ene side og "NVR" på den anden.

Afinitor 2,5 mg fås i pakninger med 30 eller 90 tabletter.

Afinitor 5 mg og Afinitor 10 mg fås i pakninger med 10, 30 eller 90 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser eller styrker er muligvis markedsført i dit land.

Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.

Yderligere oplysninger om Afinitor findes på fanen "Oversigt over egenskaber". 01.0 LÆGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikationer 04.2 Dosering og indgivelsesmåde 04.3 Kontraindikationer 04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug 04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion4.6 og amning0.4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner0.4.8 Bivirkninger04.9 Overdosering0.0.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER0.1 Farmakodynamiske egenskaber0.5.2 Farmakokinetiske egenskaber0.3.3 Prekliniske sikkerhedsdata0.6.0 INFORMATION FARMACEUTISKE 06.1 Hjælpestoffer 06.2 Uforligeligheder 06.3 til opbevaring 06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold 06.6 Brugsanvisning og håndtering 07.0 INNEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE08 .0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER 09.0 FØRSTE DATO GODKENDELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN 10.0 DATO FOR GENNEMGANG AF TEKSTEN 11.0 FOR RADIOParma, FULLLE DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM ESTEMPORANEA PREPARATION

01.0 LÆGEMIDLETS NAVN

AFINITOR TABLETTER

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Afinitor 2,5 mg tabletter

Hver tablet indeholder 2,5 mg everolimus.

Hjælpestof med kendte effekter:

Hver tablet indeholder 74 mg lactose.

Afinitor 5 mg tabletter

Hver tablet indeholder 5 mg everolimus.

Hjælpestof med kendte effekter:

Hver tablet indeholder 149 mg lactose.

Afinitor 10 mg tabletter

Hver tablet indeholder 10 mg everolimus.

Hjælpestof med kendte effekter:

Hver tablet indeholder 297 mg lactose.

Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.

03.0 LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Afinitor 2,5 mg tabletter

Hvide til let gule, aflange tabletter med en skrå kant og uden skår, præget med "LCL" på den ene side og "NVR" på den anden.

Afinitor 5 mg tabletter

Hvide til let gule, aflange tabletter med en skrå kant og uden skår, præget med "5" på den ene side og "NVR" på den anden.

Afinitor 10 mg tabletter

Hvide til let gule, aflange tabletter med en skrå kant og uden skår, præget med "UHE" på den ene side og "NVR" på den anden.

04.0 KLINISKE OPLYSNINGER

04.1 Terapeutiske indikationer

Avanceret brystkræft med positiv hormonreceptor status

Afinitor er indiceret til behandling af hormonreceptorpositiv, HER2 / neu negativ fremskreden brystkræft, i kombination med exemestan, hos postmenopausale kvinder uden symptomatisk visceral sygdom efter tilbagefald eller progression efter behandling med en aromatasehæmmer. Ikke-steroid.

Neuroendokrine tumorer af bugspytkirtlen

Afinitor er indiceret til behandling af ikke -resekterbare eller metastatiske, godt eller moderat differentierede, ikke -resekterbare eller metastatiske neuroendokrine tumorer af pancreas -oprindelse hos voksne.

Neuroendokrine tumorer af gastrointestinal eller pulmonal oprindelse

Afinitor er indiceret til behandling af veldifferentierede (grad 1 eller grad 2), ikke-fungerende, ikke-resekterbare eller metastatiske neuroendokrine tumorer af gastrointestinal eller pulmonal oprindelse i fremskridende sygdom hos voksne (se pkt. 4.4 og 5.1).

Nyrecellekarcinom

Afinitor er indiceret til behandling af patienter med fremskreden nyrecellecarcinom, der har udviklet sig under eller efter behandling med anti-VEGF målrettet terapi.

04.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med Afinitor bør initieres og overvåges af en læge med erfaring i brug af behandlinger mod kræft.

Dosering

Til de forskellige doseringsregimer er Afinitor tilgængelig i 2,5 mg, 5 mg og 10 mg tabletter.

Den anbefalede dosis everolimus er 10 mg en gang dagligt. Behandlingen bør fortsætte, så længe der ses klinisk fordel, eller indtil der fremkommer uacceptabel toksicitet.

Hvis en dosis glemmes, bør patienten ikke tage en ekstra dosis, men tage den næste ordinerede sædvanlige dosis.

Dosisjustering på grund af bivirkninger

Håndtering af formodede alvorlige og / eller utålelige bivirkninger kan kræve en dosisreduktion og / eller midlertidig seponering af Afinitor. For grad 1 -bivirkninger er normalt ingen dosisjustering nødvendig. Hvis dosisreduktion er nødvendig, er den anbefalede dosis 5 mg / dag og bør ikke være lavere end 5 mg / dag.

Tabel 1 opsummerer anbefalingerne for dosisjustering for specifikke bivirkninger (se også pkt.4.4).

Tabel 1 Afinitor dosisjusteringsanbefalinger

Bivirkning Alvorlighed 1 Afinitor dosisjustering Ikke-infektiøs lungebetændelse Grad 2 Overvej at afbryde behandlingen, indtil symptomerne forbedres til grad ≤ 1. Genoptag behandlingen med 5 mg dagligt. Afbryd behandlingen, hvis der ikke sker genopretning inden for 4 uger. Grad 3 Behandlingen afbrydes, indtil symptomerne vender tilbage til grad ≤1. Overvej at genoptage behandlingen med 5 mg dagligt. Hvis toksiciteten vender tilbage til grad 3, skal du overveje at afbryde behandlingen. Grad 4 Afslut behandlingen. Stomatitis Grad 2 Midlertidig afbrydelse af dosisadministration indtil genopretning til grad ≤1. Genoptag behandlingen med den samme dosis. Hvis stomatitis vender tilbage til grad 2, afbrydes doseringen, indtil grad ≤1 er opnået. Genoptag behandlingen med 5 mg om dagen. Grad 3 Midlertidig dosisafbrydelse indtil genopretning til grad ≤1. Genoptag behandlingen med 5 mg om dagen. Grad 4 Afslut behandlingen. Andre ikke-hæmatologiske toksiciteter (eksklusive metaboliske hændelser) Grad 2 Hvis toksicitet er acceptabel, er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis toksiciteten bliver utålelig, skal dosis midlertidigt afbrydes indtil genopretning til grad ≤1. Genoptag behandlingen med den samme dosis. Hvis toksiciteten vender tilbage til grad 2, afbrydes behandlingen indtil genopretning til grad ≤1. Genoptag behandlingen med 5 mg om dagen. Grad 3 Afbryd midlertidigt dosis indtil genopretning til grad ≤1. Overvej at genoptage behandlingen med 5 mg dagligt. Hvis toksiciteten vender tilbage til grad 3, skal du overveje at afbryde behandlingen. Grad 4 Afslut behandlingen. Metabolske hændelser (f.eks. Hyperglykæmi, dyslipidæmi) Grad 2 Ingen dosisjustering er nødvendig. Grad 3 Midlertidig dosisafbrydelse. Genoptag behandlingen med 5 mg om dagen. Grad 4 Afslut behandlingen. Trombocytopeni Klasse 2 ( Midlertidig dosisafbrydelse indtil genopretning til grad ≤1 (≥75x109 / L). Genoptag behandlingen med den samme dosis. Grade 3 & 4 ( Midlertidig dosisafbrydelse indtil genopretning til grad ≤1 (≥75x109 / L) Genoptag behandlingen med 5 mg dagligt. Neutropeni Grad 2 (≥1x109 / l) Ingen dosisjustering er nødvendig. Grad 3 ( Midlertidig dosisafbrydelse indtil genopretning til grad ≤2 (≥1x109 / L). Genoptag behandlingen med den samme dosis. Grad 4 ( Midlertidig dosisafbrydelse indtil genopretning til grad ≤2 (≥1x109 / L). Genoptag behandlingen med 5 mg om dagen. Febral neutropeni Grad 3 Midlertidig dosisafbrydelse indtil genopretning til grad ≤2 (≥1,25x109 / l) og fravær af feber. Genoptag behandlingen med 5 mg om dagen. Grad 4 Afslut behandlingen. 1 Klassificering under National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Særlige kategorier af patienter

Ældre patienter (≥65 år)

Ingen dosisjustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Ingen dosisjustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

- Let nedsat leverfunktion (Child -Pugh A) - den anbefalede dosis er 7,5 mg dagligt.

- Moderat nedsat leverfunktion (Child -Pugh B) - den anbefalede dosis er 5 mg dagligt.

- Alvorligt nedsat leverfunktion (Child -Pugh C) - Afinitor anbefales kun, hvis den forventede fordel opvejer risikoen. I dette tilfælde bør dosis på 2,5 mg om dagen ikke overskrides.

Dosisjustering bør foretages, hvis patientens levertilstand ændres under behandlingen (se også pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Afinitors sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Indgivelsesmåde

Afinitor bør administreres oralt en gang dagligt på samme tid på dagen, regelmæssigt med eller uden mad (se pkt. 5.2). Afinitor tabletter skal synkes hele med et glas vand. Tabletterne må ikke tygges eller knuses.

04.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre rapamycinderivater eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.

04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug

Ikke-infektiøs lungebetændelse

Ikke-infektiøs lungebetændelse er en klasseeffekt af rapamycinderivater, herunder everolimus. Ikke-infektiøs lungebetændelse (inklusive interstitiel lungesygdom) er hyppigt blevet rapporteret hos patienter behandlet med Afinitor (se pkt. 4.8). Nogle tilfælde har været alvorlige, og i sjældne tilfælde er der rapporteret fatale følger. En diagnose af ikke-infektiøs lungebetændelse bør overvejes hos patienter med uspecifikke respiratoriske tegn og symptomer såsom hypoksi, pleural effusion, hoste eller dyspnø, for hvilken infektiøse, neoplastiske og andre ikke-relaterede årsager er blevet udelukket efter passende analyse. Til lægemidlet. Opportunistiske infektioner såsom pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetændelse (PJP, PCP) bør udelukkes i differentialdiagnosen af ikke-infektiøs lungebetændelse (se "Infektioner" nedenfor). Patienter bør rådes til straks at rapportere nye eller forværrede luftvejssymptomer.

Patienter, der har radiologiske ændringer, der tyder på ikke-infektiøs lungebetændelse og har få eller ingen symptomer, kan fortsætte Afinitor-behandlingen uden dosisjustering. Hvis symptomerne er moderate (grad 2) eller svære (grad 3), kan brug af kortikosteroider være nødvendig, indtil kliniske symptomer forsvinder.

For patienter, der kræver brug af kortikosteroider til behandling af ikke-infektiøs lungebetændelse, kan profylakse mod pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetændelse (PJP, PCP) overvejes.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressive egenskaber og kan disponere patienter for bakterielle, svampe-, virale eller protozoale infektioner, herunder infektioner med opportunistiske patogener (se pkt. 4.8). Lokaliserede og systemiske infektioner, herunder lungebetændelse, andre bakterielle infektioner, invasive svampeinfektioner, såsom aspergillose, candidiasis eller pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetændelse (PJP, PCP) og virusinfektioner, herunder genaktivering af hepatitis B -virus. Nogle af disse infektioner har været alvorlig (f.eks. fører til sepsis, respirations- eller leversvigt) og lejlighedsvis dødelig.

Læger og patienter bør være opmærksomme på den øgede risiko for infektioner med Afinitor. Eksisterende infektioner skal behandles korrekt og skal løses fuldstændigt, før behandling påbegyndes med Afinitor. Under behandling med Afinitor skal der tages hensyn til symptomer og tegn på en " infektion; hvis en infektion diagnosticeres, bør passende behandling straks påbegyndes, og afbrydelse eller afbrydelse af Afinitor bør overvejes.

Hvis en invasiv systemisk svampeinfektion diagnosticeres, skal behandlingen med Afinitor afbrydes hurtigt og permanent, og patienten skal behandles med passende svampedræbende behandling.

Tilfælde af pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetændelse (PJP, PCP), nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret hos patienter, der fik everolimus. PJP / PCP kan være forbundet med samtidig brug af kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler.PJP / PCP -profylakse bør overvejes, når samtidig brug af kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler er påkrævet.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, der er opstået med symptomer, herunder, men ikke begrænset til, anafylaksi, dyspnø, rødme, brystsmerter eller angioødem (f.eks. Hævelse af luftveje eller tunge, med eller uden respiratorisk kompromis) er blevet observeret med everolimus (se pkt.4.3) .

Samtidig brug med angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hæmmere

Patienter, der tager ACE -hæmmere som samtidig behandling (f.eks. Ramipril), kan have en øget risiko for angioødem (f.eks. Hævelse af luftveje eller tunge, med eller uden respiratorisk kompromis) (se pkt.4.5).

Sår i mundhulen

Mundsår, stomatitis og oral mucositis er blevet observeret hos patienter behandlet med Afinitor (se pkt.4.8). Aktuelle behandlinger anbefales i disse tilfælde, men brug af mundskyl indeholdende alkohol, peroxider, iodiserede produkter og timianderivater bør undgås, fordi de kan forværre tilstanden. Antifungale midler bør ikke anvendes, medmindre en svampeinfektion er blevet diagnosticeret (se afsnit 4.5 ).

Begivenheder med nyresvigt

Tilfælde af nyresvigt (inklusive akut nyresvigt), nogle med dødelig udgang, er blevet observeret hos patienter behandlet med Afinitor (se pkt. 4.8). Nyrefunktionen bør overvåges, især når patienter har yderligere risikofaktorer, der yderligere kan forringe nyrefunktionen.

Laboratorieanalyse og overvågning

Nyrefunktion

Der er rapporteret stigninger i serumkreatinin, normalt mild og i proteinuri (se pkt. 4.8). Det anbefales, at nyrefunktionen overvåges, herunder måling af blodurinstofnitrogen (BUN), urinprotein eller serumkreatininniveauer, inden behandlingen påbegyndes med Afinitor og periodisk under behandlingen.

Glykæmi

Tilfælde af hyperglykæmi er blevet rapporteret (se pkt.4.8). Det anbefales, at fastende blodsukker overvåges, før behandlingen påbegyndes med Afinitor og periodisk under behandlingen. Hyppigere overvågning anbefales, når Afinitor administreres samtidigt med andre lægemidler, der kan fremkalde hyperglykæmi. Når det er muligt, bør der opnås optimal blodglukosekontrol, før en patient behandles med Afinitor.

Lipider

Der er rapporteret tilfælde af dyslipidæmi (herunder hyperkolesterolæmi og hypertriglyceridæmi). En kontrol af kolesterol og triglycerider i blodet anbefales inden behandlingen med Afinitor påbegyndes og periodisk derefter, samt behandling med passende lægemiddelterapi.

Hæmatologiske parametre

Reduktioner i hæmoglobin, lymfocytter, neutrofiler og blodplader er blevet rapporteret (se pkt. 4.8) Det anbefales, at der gennemføres fuldstændige blodtal før behandling med Afinitor påbegyndes og periodisk under behandlingen.

Funktionelle carcinoide tumorer

I et multicenter, randomiseret, dobbeltblind studie med patienter med funktionelle carcinoide tumorer blev Afinitor plus octreotid med langsom frigivelse sammenlignet med placebo plus octreotid med langsom frigivelse. Undersøgelsen opfyldte ikke det primære effekt-endepunkt (progressionsfri overlevelse (PFS)), og den midlertidige samlede overlevelse (OS) -analyse var numerisk gunstig for placebo plus behandlingsarmen. Slow-release octreotid. Derfor er Afinitors sikkerhed og effekt hos patienter med fungerende carcinoide tumorer ikke blevet fastslået.

Prognostiske faktorer i neuroendokrine tumorer af gastrointestinal eller pulmonal oprindelse

Hos patienter med ikke-fungerende gastrointestinale eller pulmonale neuroendokrine tumorer og med gode prognostiske faktorer ved baseline, f.eks. Ileus som primært tumorsted og normale chromogranin A-værdier eller uden knogleinddragelse, bør der foretages en individuel fordel-risiko-vurdering, før behandling med Afinitor påbegyndes. Begrænset tegn på PFS -fordel er blevet rapporteret i undergruppen af patienter med ileus som det primære tumorsted (se pkt.5.1).

Interaktioner

Samtidig administration med hæmmere og induktorer af CYP3A4 og / eller effluxpumpen med flere lægemidler, P-glycoprotein (PgP), bør undgås. Hvis samadministrationen af en moderat hæmmer eller inducer af CYP3A4 og / eller PgP kan ikke undgås, dosisjustering af Afinitor baseret på forventet AUC kan overvejes (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med magtfulde CYP3A4 -hæmmere øger plasmakoncentrationen af everolimus dramatisk (se pkt. 4.5). Der er i øjeblikket utilstrækkelige data til at tillade dosisanbefalinger i denne situation. Derfor samtidig behandling af Afinitor med magtfulde hæmmere anbefales ikke.

Der skal udvises forsigtighed, når Afinitor tages i kombination med CYP3A4 -substrater med et snævert terapeutisk indeks administreret oralt på grund af potentialet for lægemiddelinteraktioner. Hvis Afinitor tages med oralt administrerede CYP3A4 -substrater med et snævert terapeutisk indeks (f.eks. Pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, quinidin eller ergotalkaloidderivater), skal patienten overvåges for bivirkninger beskrevet i indlægssedlen. Oralt administreret CYP3A4 -substrat ( se afsnit 4.5).

Nedsat leverfunktion

Everolimus-eksponeringen var øget hos patienter med mild (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorlig (Child-Pugh C) leverinsufficiens (se pkt. 5.2).

Afinitor anbefales kun til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C), hvis den potentielle fordel opvejer risikoen (se pkt. 4.2 og 5.2).

Der findes i øjeblikket ingen kliniske effekt- og sikkerhedsdata til støtte for dosisjustering til behandling af bivirkninger hos patienter med nedsat leverfunktion.

Vaccinationer

Brug af levende vacciner bør undgås under behandling med Afinitor (se afsnit 4.5).

Laktose

Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.

Komplikationer ved sårheling

Langsom sårheling er en klasseeffekt af rapamycinderivater, herunder everolimus. Derfor bør Afinitor bruges med forsigtighed i den peri-kirurgiske periode.

04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion

Everolimus er et substrat for CYP3A4, samt et substrat og en moderat hæmmer af PgP. Derfor kan absorptionen og den efterfølgende eliminering af everolimus blive påvirket af stoffer, der forstyrrer CYP3A4 og / eller PgP. In vitro, everolimus er en konkurrencedygtig hæmmer af CYP3A4 og en blandet hæmmer af CYP2D6.

Kendte og teoretiske interaktioner med udvalgte CYP3A4- og PgP -hæmmere og -induktorer er anført i tabel 2 nedenfor.

CYP3A4- og PgP -hæmmere, der øger everolimus -koncentrationerne

Stoffer, der er hæmmere af CYP3A4 eller PgP, kan øge everolimus -blodkoncentrationerne ved at reducere metabolismen eller udstrømningen af everolimus fra tarmceller.

Inducere af CYP3A4 og PgP, der reducerer everolimus -koncentrationer

Stoffer, der er inducere af CYP3A4 eller PgP, kan reducere everolimus -blodkoncentrationer ved at øge metabolismen eller udstrømningen af everolimus fra tarmceller.

Tabel 2 Virkninger af andre aktive stoffer på everolimus

Aktive stoffer efter type interaktion Interaktion - Ændring i everolimus AUC / Cmax geometrisk middelværdi (observeret område) Anbefalinger vedrørende samadministration Magtfulde CYP3A4 / PgP -hæmmere Ketoconazol Stigning i AUC med en faktor 15,3 (område 11,2-22,5) Samtidig behandling af Afinitor med potente hæmmere anbefales ikke. Stigning i Cmax med en faktor 4,1 (område 2,6-7,0) Itraconazol, posaconazol, voriconazol Ikke undersøgt. Stærk stigning i everolimus -koncentration forventes. Telithromycin, clarithromycin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Moderat CYP3A4 / PgP -hæmmere Erythromycin Stigning i AUC med en faktor 4,4 (område 2,0-12,6) Vær forsigtig, når samtidig administration af moderate CYP3A4- eller PgP-hæmmere ikke kan undgås. Hvis patienter kræver samtidig administration af en moderat CYP3A4- eller PgP-hæmmer, kan dosisreduktion til 5 mg / dag eller 2,5 mg / dag overvejes.Der er imidlertid ingen kliniske data til støtte for denne dosisjustering. På grund af variation mellem emner er anbefalede dosisjusteringer muligvis ikke optimale hos alle personer, derfor anbefales tæt overvågning af bivirkninger. Hvis den moderate hæmmer seponeres, bør en udvaskningsperiode på mindst 2-3 dage (gennemsnitlig elimineringstid for de mest almindelige moderate hæmmere) overvejes, før du vender tilbage til den dosis Afinitor, der blev brugt før samtidig administration. Stigning i Cmax med en faktor 2,0 (område 0,9-3,5) Imatinib Stigning i AUC med en faktor 3,7 Stigning i Cmax med en faktor 2,2 Verapamil Stigning i AUC med en faktor 3,5 (område 2,2-6,3) Stigning i Cmax med en faktor 2,3 (område 1,3-3,8) Oral cyclosporin Stigning i AUC med en faktor 2,7 (område 1,5-4,7) Stigning i Cmax med en faktor 1,8 (område 1,3-2,6) Fluconazol Ikke undersøgt. Der forventes en stigning i eksponeringen. Diltiazem Dronedarone Ikke undersøgt. Der forventes en stigning i eksponeringen. Amprenavir, fosamprenavir Ikke undersøgt. Der forventes en stigning i eksponeringen. Grapefrugtjuice eller andre fødevarer, der påvirker CYP3A4 / PgP Ikke undersøgt. Forventet øget eksponering (effekt varierer meget). Kraftfuld og moderat inducere af CYP3A4 Rifampicin Reduktion i AUC med 63% (område 0-80%) Undgå samtidig brug med potente CYP3A4-inducere. Hvis patienter har brug for samtidig administration af en potent CYP3A4-inducer, bør en dosisforøgelse af Afinitor overvejes fra 10 mg / dag op til 20 mg / dag, med trin på 5 mg eller mindre påført på dage 4 og 8 efter initiering af inducerbehandling. Denne dosis Afinitor anslås at tilpasse AUC til det område, der observeres i fravær af inducere. Der er imidlertid ingen understøttende kliniske data. Om denne dosisjustering. Hvis induktionsbehandlingen afbrydes, en udvaskning periode på mindst 3-5 dage (rimelig tid til signifikant enzymde-induktion) bør overvejes, før du vender tilbage til den brugte Afinitor-dosis. før samtidig administration. Reduktion i Cmax med 58% (område 10-70%) Dexamethason Ikke undersøgt. Forventet reduktion af eksponeringen. Carbamazepin, phenobarbital, phenytoin Ikke undersøgt. Forventet reduktion af eksponeringen. Efavirenz, nevirapin Ikke undersøgt. Forventet reduktion af eksponeringen. Perikon (Hypericum Perforatum) Ikke undersøgt. Der forventes en kraftig reduktion af eksponeringen. Præparater indeholdende perikon bør ikke anvendes under behandling med everolimus.

Midler, hvis plasmakoncentration kan ændres af everolimus

Baseret på resultater in vitro, er det usandsynligt, at systemiske koncentrationer opnået efter orale daglige doser på 10 mg vil resultere i en hæmning af PgP, CYP3A4 og CYP2D6. En hæmning af CYP3A4 og PgP i tarmen kan dog ikke udelukkes. Et interaktionsstudie hos raske personer viste, at samtidig administration af en oral dosis midazolam, et valideret sensitivt CYP3A-substrat og everolimus resulterede i en stigning på 25% i midazolam Cmax og en 30% stigning i AUC (0-inf) af midazolam. Effekten skyldes sandsynligvis inhibering af intestinal CYP3A4 af everolimus. Derfor kan everolimus påvirke biotilgængeligheden af oralt samtidig administrerede CYP3A4-substrater. Der forventes imidlertid ikke en klinisk relevant effekt på eksponeringen af oralt administrerede CYP3A4 -substrater (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af everolimus og langsom frigivelse af octreotid øgede octreotid Cmin med et geometrisk middelforhold (everolimus / placebo) på 1,47. Det var ikke muligt at fastslå en klinisk signifikant effekt på effektresponset på everolimus hos patienter med avancerede neuroendokrine tumorer.

Samtidig administration af everolimus og exemestan øgede Cmin og C2h for exemestan med henholdsvis 45% og 64%. Imidlertid er de tilsvarende steady state -niveauer af østradiol

(4 uger) var ikke forskellige i de to behandlingsarme. Der blev ikke observeret nogen stigning i exemestanrelaterede bivirkninger hos patienter med avanceret hormonreceptor positiv brystkræft, der modtog kombinationen. Forhøjede niveauer af exemestan vil sandsynligvis ikke have indflydelse på effekt eller sikkerhed.

Samtidig brug med angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hæmmere

Patienter, der tager ACE -hæmmere som samtidig behandling (f.eks. Ramipril), kan have en øget risiko for angioødem (se pkt. 4.4).

Vaccinationer

Afinitor kan påvirke immunresponset på vaccinationer, og derfor kan vaccinationer udført under behandling med Afinitor være mindre effektive. Brug af levende vacciner bør undgås under behandling med Afinitor (se afsnit 4.4) Eksempler på levende vacciner er som følger: intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG (Bacillus

Calmette-Guérin), gul feber, skoldkopper og tyfus TY21a.

04.6 Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder / prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. Hormonel prævention, der ikke indeholder oral østrogen, injektion eller implantation, progesteronbaserede præventionsmidler, hysterektomi, tubal ligering, fuldstændig abstinens, barrieremetoder, intrauterin enhed [IUD] og / eller kvindelig / mandlig sterilisering) under anvendelse af everolimus og op til 8 uger efter behandlingens afslutning Det bør ikke være forbudt for mandlige patienter at få børn.

Graviditet

Der er ikke tilstrækkelige data fra brugen af everolimus til gravide.Dyrstudier har vist reproduktionstoksiske virkninger, herunder embryotoksicitet og foetotoksicitet (se pkt. 5.3) Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Everolimus anbefales ikke under graviditet og til kvinder i den fertile alder, der ikke bruger prævention.

Fodringstid

Det vides ikke, om everolimus udskilles i modermælk. Hos rotter går everolimus og / eller dets metabolitter imidlertid hurtigt over i mælk (se pkt. 5.3). Derfor bør kvinder, der behandles med everolimus, ikke amme.

Fertilitet

Evnen for everolimus til at forårsage infertilitet hos mandlige og kvindelige patienter er ukendt, men amenorré (sekundær amenorré og andre menstruationsuregelmæssigheder) forbundet med luteiniserende hormon (LH) / follikelstimulerende hormonubalance er blevet observeret hos kvindelige patienter (FSH). Fertilitet hos mænd og kvinder baseret på ikke-kliniske fund kan blive nedsat ved behandling med everolimus (se pkt. 5.3).

04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Afinitor kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner let eller moderat. Patienter bør rådes til at være forsigtige, når de kører bil eller betjener maskiner, hvis de oplever træthed under behandling med Afinitor.

04.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsprofilen er baseret på samlede data fra 2.672 patienter behandlet med Afinitor i ti kliniske forsøg, herunder fem randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede fase III-undersøgelser og fem åbne fase I- og fase II-undersøgelser i de godkendte indikationer.

Fra sikkerhedsdatasættet var de mest almindelige bivirkninger (forekomst ≥1 / 10): (i faldende rækkefølge): stomatitis, udslæt, træthed, diarré, infektioner, kvalme, nedsat appetit, anæmi, dysgeusi, lungebetændelse, perifert ødem, hyperglykæmi, asteni, kløe, vægtreduktion, hyperkolesterolæmi, epistaxis, hoste og hovedpine.

De hyppigste grad 3-4-bivirkninger (forekomst ≥1 / 100 til blødning, hypophosphatæmi, udslæt, hypertension, lungebetændelse, øget alaninaminotransferase (ALAT) øgede aspartataminotransferase (ASAT) og diabetes mellitus. Grader følger version 3.0 og 4.03 af CTCAE.

Tabel over bivirkninger

Tabel 3 viser hyppighedskategorien af bivirkninger rapporteret i den poolede analyse for sikkerhedsdata. Bivirkninger er angivet efter MedDRA systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorier defineres ved hjælp af følgende konvention: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,

Tabel 3 Bivirkninger rapporteret i kliniske undersøgelser

Infektioner og angreb Meget normal Infektioner a, * Forstyrrelser i blod og lymfesystem Meget normal Anæmi almindelige Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni Ualmindelig Pancytopeni Sjælden Ren rød celleaplasi Forstyrrelser i immunsystemet Ualmindelig Overfølsomhed Metabolisme og ernæringsforstyrrelser Meget normal Nedsat appetit, hyperglykæmi, hyperkolesterolæmi almindelige Hypertriglyceridæmi, hypophosphatæmi, diabetes mellitus, hyperlipidæmi, hypokaliæmi, dehydrering, hypocalcæmi Psykiatriske lidelser almindelige Søvnløshed Nervesystemet lidelser Meget normal Dysgeusi, hovedpine Ualmindelig Ageusia Øjenlidelser almindelige Ødem i øjenlågene Ualmindelig Konjunktivitis Hjertepatologier Ualmindelig Congestiv hjertesvigt Vaskulære patologier almindelige Blødning b, hypertension Ualmindelig Skylende, dyb venetrombose Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser Meget normal Lungebetændelse c, epistaxis, hoste almindelige Dyspnø Ualmindelig Hæmoptyse, lungeemboli Sjælden Acute Respiratory Distress syndrom Gastrointestinale lidelser Meget normal Stomatitis d, diarré, kvalme almindelige Opkastning, mundtørhed, mavesmerter, slimhindebetændelse, orale smerter, dyspepsi, dysfagi Lever- og galdeforstyrrelser almindelige Øget aspartataminotransferase, øget alaninaminotransferase Hud og subkutan væv Meget normal Udslæt, kløe almindelige Tør hud, sømforstyrrelse, mild alopeci, acne, erytem, onykoklasis, palmar-plantar erythrodysæstesi syndrom, hudafskalning, hudlæsion Sjælden Angioødem Muskuloskeletale og bindevævssygdomme almindelige Artralgi Nyre- og urinlidelser almindelige Proteinuri *, forhøjet kreatinin i blodet, nyresvigt * Ualmindelig Øget vandladning i løbet af dagen, akut nyresvigt Sygdomme i reproduktive system og bryst almindelige Uregelmæssig menstruation Ualmindelig Amerorreae Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet Meget normal Træthed, asteni, perifert ødem almindelige Pyreksi Ualmindelig Brystsmerter uden hjerte, langsommere sårheling Diagnostiske tests Meget normal Vægttab * Se også underafsnittet "Beskrivelse af udvalgte bivirkninger" a Inkluderer alle reaktioner i systemorganklassen "infektioner og angreb" inklusive (almindelig) lungebetændelse, urinvejsinfektion; (usædvanlig) bronkitis, herpes zoster, sepsis, byld og isolerede tilfælde af opportunistiske infektioner. aspergillose, candidiasis, pneumocystis jirovecii ( carinii) lungebetændelse (PJP, PCP) og hepatitis B (se også afsnit 4.4)] og (sjælden) viral myokarditis b Inkluderer forskellige blødningshændelser fra forskellige steder, der ikke er angivet individuelt c Omfatter (almindelig) lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, lungeinfiltration og (sjælden) lungeafblødning, lungetoksicitet og alveolitis d Omfatter (meget almindelig) stomatitis, (almindelig) aphthous stomatitis, sår i mund og tunge og (ualmindelig) glossodyni og glossitis e Hyppighed baseret på antallet af kvinder i alderen 10 til 55 år i de samlede data

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I kliniske forsøg og spontane rapporter efter markedsføring har everolimus været forbundet med alvorlige tilfælde af hepatitis B. reaktivering, herunder dødelige følger.

I kliniske undersøgelser og i spontane rapporter efter markedsføring har everolimus været forbundet med hændelser med nyresvigt (inklusive dødelige tilfælde) og proteinuri. Overvågning af nyrefunktionen anbefales (se pkt. 4.4).

I kliniske undersøgelser og i spontane rapporter efter markedsføring har everolimus været forbundet med tilfælde af amenoré (sekundær amenoré og andre menstruale uregelmæssigheder).

I kliniske forsøg og spontane rapporter efter markedsføring har everolimus været forbundet med tilfælde af pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetændelse (PJP, PCP), nogle med dødelig udgang (se pkt. 4.4).

I kliniske undersøgelser og i spontane rapporter efter markedsføring er angioødem blevet rapporteret med eller uden samtidig brug af ACE-hæmmere (se pkt. 4.4).

Ældre patienter

I sikkerhedsdatasættet var 37% af patienterne, der blev behandlet med Afinitor, ≥65 år. Antallet af patienter med en bivirkning, der førte til afbrydelse af lægemidlet, var højere hos patienter ≥65 år (20% mod 13%) Mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af lægemidlet, var lungebetændelse (inklusive interstitiel lungesygdom), stomatitis, træthed og dyspnø.

Indberetning af formodede bivirkninger

Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. I "bilag V .

04.9 Overdosering

Oplevelsen af overdosering hos mennesker er meget begrænset. Enkeltdoser på op til 70 mg er blevet administreret med acceptabel akut tolerabilitet. I alle tilfælde af overdosering bør der træffes generelle støttende foranstaltninger.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

05.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, proteinkinasehæmmere.

ATC -kode: L01XE10.

Handlingsmekanisme

Everolimus er en selektiv hæmmer af mTOR (pattedyrs mål for rapamycin). mTOR er en vigtig serin-threoninkinase, hvis aktivitet vides at være opreguleret i talrige humane kræftformer. Everolimus binder sig til det intracellulære protein FKBP-12 og danner et kompleks, der hæmmer aktiviteten af mTOR-kompleks-1 (mTORC1). Inhibering af mTORC1-signalvejen forstyrrer proteinoversættelse og syntese ved at reducere aktiviteten af ribosomalt proteinkinase S6 (S6K1) og eukaryotisk translationelongationsfaktor 4E-bindingsprotein (4EBP-1), som regulerer proteiner involveret i cellecyklus, angiogenese og glykolyse. S6K1 menes at phosphorylere funktionelt domæne 1 for østrogenreceptoraktivering, som er ansvarlig for liganduafhængig aktivering af receptoren. Everolimus reducerer niveauerne af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), hvilket forstærker tumorangiogene processer. Everolimus er en potent hæmmer af vækst og spredning af kræftceller, endotelceller, fibroblaster og glatte muskelceller forbundet med blodkar og har vist sig at reducere glykolyse i faste tumorer. in vitro Og in vivo.

Klinisk effekt og sikkerhed

Avanceret brystkræft med positiv hormonreceptor status

BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomiseret, dobbeltblindet, multicenter fase III-studie af Afinitor + exemestan versus placebo + exemestan, blev udført hos postmenopausale kvinder med hormonreceptor positiv, HER2 / neu negativ brystkræft i et fremskredent stadium med tilbagefald eller progression efter tidligere letrozol- eller anastrozolbehandling. Randomisering blev lagdelt ved dokumenteret følsomhed over for tidligere hormonbehandling og ved tilstedeværelsen af viscerale metastaser. Følsomhed over for tidligere hormonbehandling blev defineret som dokumenteret klinisk fordel (fuldstændig respons [CR], delvis respons [PR], stabil sygdom ≥24 uger) på mindst én tidligere hormonbehandling i avanceret tilstand eller mindst 24 måneders adjuvant hormonbehandling forud for tilbagefald.

Det primære slutpunkt for undersøgelsen var progressionsfri overlevelse (PFS), vurderet af RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), baseret på undersøgelsesvurdering (lokal radiologisk vurdering). Understøttende analyser for PFS var baseret på uafhængig centraliseret radiologisk gennemgang.

Sekundære endepunkter omfattede total overlevelse (OS), objektiv responsrate, klinisk fordelsrate, sikkerhedsprofil, ændring i livskvalitet (QoL) og tid til forværring af Eastern Cooperative Oncology (ECOG) PS. Gruppens præstationsstatus).

I alt 724 patienter blev randomiseret i et 2: 1 -forhold til everolimus (10 mg dagligt) + exemestan (25 mg dagligt) (n = 485) eller til placebo + exemestan (25 mg dagligt) (n = 239).) På tidspunktet for den endelige OS-analyse var medianvarigheden af everolimus-behandling 24,0 uger (interval 1,0-199,1 uger). Median behandlingstid med exemestan var 29,5 uger (1.0-199.1) længere i gruppen everolimus + exemestan sammenlignet med 14,1 uger (1.0-156.0) i placebo + exemestangruppen.

Effektresultater for det primære endepunkt blev opnået fra den endelige PFS -analyse (se tabel 4).Patienter i placebo + exemestan -armen gik ikke over til everolimus på progressionstidspunktet.

Tabel 4 BOLERO-2 effektresultater

Analyser Afinitora n = 485 Placeboa n = 239 Fareforhold p -værdi Median progressionsfri overlevelse (måneder) (95% CI) Undersøgerens radiologiske gennemgang 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,38 - 0,54) Uafhængig radiologisk gennemgang 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,48) Median samlet overlevelse (måneder) (95% CI) Median samlet overlevelse 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 Bedste samlede svar (%) (95% CI) Objektiv svarprocent b 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n / annonce Klinisk ydelsessats c 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) n / annonce til mere exemestane b Objektiv responsrate = andel af patienter med fuldstændig eller delvis respons c Klinisk ydelsesrate = andel af patienter med fuldstændig eller delvis respons eller stabil sygdom ≥24 uger d Ikke relevant og p-værdi opnås med den nøjagtige Cochran-Mantel-Haenszel-test ved anvendelse af en lagdelt version af Cochran-Armitage-permutationstesten.

Den estimerede effekt af behandlingen på PFS blev understøttet af en planlagt undergruppeanalyse af PFS baseret på undersøgelsesvurdering. En positiv effekt af behandling med everolimus + exemestan versus placebo + exemestan med et estimeret fareforhold på 0,25 til 0,60.

Der blev ikke observeret forskelle i de to arme over tid til ≥5% forværring af de globale og funktionelle domænescores QLQ-C30.

Avancerede neuroendokrine tumorer af pancreas -oprindelse (pNET)

Fase III, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, RADIANT-3 (CRAD001C2324) studie af Afinitor plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC hos patienter med avanceret pNET, viste en statistisk signifikant klinisk fordel ved Afinitor sammenlignet med placebo med en 2,4 gange forlængelse af median progressionsfri overlevelse (PFS) (11,04 måneder versus 4,6 måneder), (HR 0,35; 95 % CI: 0,27, 0,45; p

RADIANT-3 indskrev patienter med godt eller moderat differentierede avancerede neuroendokrine tumorer af pancreas-oprindelse (pNET), hvis sygdom havde udviklet sig inden for de foregående 12 måneder. Behandling med somatostatinanaloger var tilladt som en del af BSC.

Undersøgelsens primære endepunkt var PFS vurderet i henhold til kriterierne for vurderingsevaluering i solide tumorer (RECIST). Efter radiologisk dokumenteret progression kunne lægen åbne patientens randomiseringskode. Patienter på placebo kunne derefter behandles med Afinitor i åben etiket.

Sekundære endepunkter omfattede sikkerhedsprofil, objektiv responsrate, responsvarighed og samlet overlevelse (OS).

I alt blev 410 patienter randomiseret i forholdet 1: 1 til at modtage Afinitor 10 mg / dag (n = 207) eller placebo (n = 203). Demografien var velafbalanceret (medianalder 58, 55% mand, 78,5% kaukasisk). 58 procent af patienterne i begge arme havde tidligere modtaget systemiske behandlinger. Medianvarigheden af blindet behandling i undersøgelsen var 37,8 uger (interval 1,1-129,9 uger) for patienter, der fik everolimus og 16,1 uger (interval 0,4-147,0 uger) for dem, der fik placebo.

Efter sygdomsprogression eller åbning af undersøgelsesblinden, skiftede 172 af 203 patienter (84,7%) i første omgang til placebo til åben behandling med Afinitor. Median varighed af åben behandling var 47. 7 uger blandt alle patienter; 67,1 uger i 53 patienter randomiseret til everolimus, der skiftede til open-label everolimus og 44,1 uger hos 172 patienter randomiseret til placebo, der skiftede til open-label everolimus.

Tabel 5 RADIANT -3 - Effektresultater

Befolkning Afinitor n = 207 Placebo n = 203 Hazard ratio (95% CI) p -værdi Median progressionsfri overlevelse (måneder) (95% CI) Undersøgerens radiologiske gennemgang 11,04 (8,41 - 13,86) 4,60 (3,06 - 5,39) 0,35 (0,27 - 0,45) Uafhængig radiologisk gennemgang 13,67 (11,17 - 18,79) 5,68 (5,39 - 8,31) 0,38 (0,28 - 0,51) Median samlet overlevelse (måneder) (95% CI) Median samlet overlevelse 44,02 37,68 0,94 0,300

Neuroendokrine tumorer af gastrointestinal eller pulmonal oprindelse

Fase III, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet RADIANT-4-studie (studie CRAD001T2302) af Afinitor plus bedste understøttende pleje (BSC) versus placebo plus BSC blev udført hos patienter med neuroendokrine tumorer med oprindelse i gastrointestinal eller pulmonal, veldifferentieret (grad 1 eller grad 2) ikke -fungerende, ubrugelig eller metastatisk uden tidligere eller aktive symptomer relateret til carcinoid syndrom.

Undersøgelsens primære slutpunkt var progressionsfri overlevelse (PFS) vurderet i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier, baseret på en uafhængig radiologisk gennemgang. En understøttende analyse af PFS var baseret på den radiologiske gennemgang af lokal efterforsker. Sekundære endepunkter omfattede total overlevelse (OS), samlet responsrate, sygdomsbekæmpelse, sikkerhed, ændring i livskvalitet (FACT-G) og tid til forringelse af WHO PS (World Health Organization performance status).

I alt blev 302 patienter randomiseret i et 2: 1 -forhold til at modtage enten everolimus (10 mg dagligt) (n = 205) eller placebo (n = 97). Demografi og sygdomskarakteristika var generelt afbalanceret (medianalder 63 år [interval 22-86], 76% kaukasisk, brug af en tidligere somatostatinanalog [SSA]). Medianvarigheden af blindet behandling var 40,4 uger for patienter, der fik Afinitor og 19,6 uger for dem, der fik placebo. Patienter i placebo -armen skiftede ikke til everolimus på progressionstidspunktet.

Effektresultater for det primære endepunkt blev opnået fra den endelige PFS -analyse (se tabel 6).

Tabel 6 RADIANT-4-Progressionsfrie overlevelsesresultater

Befolkning Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard ratio (95% CI) p valuea Median progressionsfri overlevelse (måneder) (95% CI) Uafhængig radiologisk gennemgang 11,01 3,91 0,48 Undersøgerens radiologiske gennemgang 13,96 5,45 0,39 en ensidig p-værdi af den stratificerede log-rank-test

I understøttende analyser blev den positive behandlingseffekt observeret i alle undergrupper med undtagelse af undergruppen af patienter med ileus som det primære tumorsted (ileus: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; non-ileus: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; lunge: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).

Den forud planlagte interimsanalyse af OS efter 101 dødsfald (ud af 191 nødvendig til den endelige analyse) og 33 måneders opfølgning favoriserede everolimus-armen; der blev imidlertid ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel i OS. (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).

Der blev ikke observeret forskelle i de to arme mellem tid til endelig forringelse i WHO PS (≥1 point) og tid til endelig forringelse af livskvalitet (FACT-G total score ≥7 point).

Avanceret renalcellekræft

RECORD-1-undersøgelsen (CRAD001C2240), fase III, international, multicenter, randomiseret, dobbeltblind, for at sammenligne everolimus 10 mg / dag versus placebo, begge behandlinger i kombination med bedste understøttende pleje, blev udført hos patienter med metastatisk nyrecellecarcinom der havde udviklet sig under eller efter behandling med VEGFR-TKI'er (vaskulære endotelvækstfaktor receptor tyrosinkinasehæmmere: sunitinib, sorafenib eller begge dele). Tidligere behandling med bevacizumab og interferon-alfa var også tilladt. Patienterne blev lagdelt i henhold til Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostiske kriterier (gunstige risikogrupper vs. mellemliggende vs. ugunstig) og tidligere kræftbehandling (1 vs. 2 tidligere VEGFR-TKI'er).

Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse, dokumenteret ved hjælp af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier og vurderet af en blindet uafhængig centraliseret gennemgang. Sekundære endepunkter omfattede sikkerhedsprofil, objektiv tumorresponsrate, samlet overlevelse, sygdomsrelaterede symptomer og livskvalitet. Efter radiologisk dokumenteret progression kunne lægen åbne patientens randomiseringskode: patienter på placebo kunne derefter behandles med everolimus 10 mg / dag i åben. L "Uafhængigt dataovervågningsudvalg (Uafhængigt datakontrolnævn) anbefalede, at undersøgelsen blev afbrudt på tidspunktet for den anden midlertidige analyse, fordi det primære endepunkt var blevet opfyldt.

I alt blev 416 patienter randomiseret i forholdet 2: 1 til at modtage Afinitor (n = 277) eller placebo (n = 139). Demografien var velafbalanceret (samlet medianalder [61 år; interval 27-85], 78% mænd, 88% kaukasisk, antal tidligere VEGFR-TKI-behandlinger [1-74%, 2-26%]). Medianvarigheden af blindet behandling i undersøgelsen var 141 dage (område 19-451) for patienter, der fik everolimus og 60 dage (interval 21-295) for dem, der fik placebo.

Afinitor var placebo bedre end det primære endepunkt for progressionsfri overlevelse med en statistisk signifikant 67% reduktion i risikoen for progression eller død (se tabel 7).

Tabel 7 RECORD-1-Progressionsfri overlevelsesresultater

Befolkning n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Hazard ratio (95% CI) P. Median progressionsfri overlevelse (måneder) (95% CI) Primær analyse Alle (blindet uafhængig centraliseret anmeldelse) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) Understøttende / følsomhedsanalyse Alle (anmeldelse af lokal efterforsker) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) MSKCC Prognostic Risk Criteria (Blinded Independent Central Review) Gunstig risiko 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) Mellemliggende risiko 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) Ugunstig risiko 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 en stratificeret log-rank test

Den 6-måneders PFS-rate var 36% for Afinitor mod 9% for placebo.

Bekræftede objektive tumorresponser blev observeret hos 5 patienter (2%) behandlet med Afinitor, mens der ikke blev observeret noget respons hos patienter behandlet med placebo. Derfor afspejler den progressionsfrie overlevelsesfordel hovedsageligt befolkningen med sygdomsstabilisering (svarende til 67% af Afinitor-behandlingsgruppen).

Der blev ikke noteret nogen statistisk signifikante behandlingsrelaterede forskelle i forhold til den samlede overlevelse (hazard ratio 0,87; konfidensinterval: 0,65-1,17; p = 0,177). At skifte patienter, der blev tildelt placebo til åben Afinitor efter sygdomsprogression, påvirkede bestemmelsen af eventuelle behandlingsrelaterede forskelle i den samlede overlevelse.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Afinitor i alle undergrupper af den pædiatriske population for neuroendokrine tumorer af bugspytkirtlen, neuroendokrine thoracale tumorer og nyrecellekarcinom (se pkt.4.2 for information om pædiatrisk brug).

05.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos patienter med avancerede solide tumorer nås maksimal koncentration (Cmax) af everolimus i gennemsnit 1 time efter administration af everolimus 5 og 10 mg / dag fastende eller med en let fedtfri snack. Cmax er dosisproportional mellem 5 og 10 mg. Everolimus er et substrat og en moderat hæmmer af PgP.

Virkning af mad

Hos raske forsøgspersoner reducerede fedtholdige måltider everolimus 10 mg systemisk eksponering (målt som AUC) med 22%og maksimale plasmakoncentrationer af C med 54%. Fedtfattige måltider reducerede AUC med 32%.%Og Cmax på 42%. Fødevarer havde imidlertid ikke en indlysende effekt på post-absorption fasens koncentration-tid-profil.

Fordeling

Blod-til-plasma-forholdet mellem everolimus, som er koncentrationsafhængigt i området 5 til 5.000 ng / ml, varierer fra 17% til 73%. Hos kræftpatienter behandlet med everolimus 10 mg / dag er ca. 20% af everolimus -koncentrationen i fuldblod begrænset til plasma. Plasmaproteinbinding er cirka 74% hos raske personer og hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Hos patienter med fremskredne solide tumorer var Vd 191 l i det tilsyneladende centrale rum og 517 l i det tilsyneladende perifere rum.

Biotransformation

Everolimus er et substrat for CYP3A4 og PgP. Efter oral administration er everolimus den vigtigste cirkulerende komponent i humant blod. Seks hovedmetabolitter af everolimus er blevet identificeret i humant blod, herunder tre monohydroxylerede metabolitter, to produkter dannet ved hydrolytisk åbning af den cykliske ring og en konjugeret everolimus phosphatidylcholin. Disse metabolitter er også blevet identificeret hos dyrearter, der anvendes i toksicitetsundersøgelser. Og viste cirka 100 gange mindre aktivitet end everolimus. Everolimus anses derfor for at bidrage med det meste af den samlede farmakologiske aktivitet.

Eliminering

Den gennemsnitlige orale clearance (CL / F) for everolimus efter en dosis på 10 mg / dag hos patienter med fremskredne solide tumorer var 24,5 l / time. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for everolimus er cirka 30 timer.

Der er ikke udført specifikke udskillelsesundersøgelser hos kræftpatienter; data fra undersøgelser hos transplanterede patienter er imidlertid tilgængelige. Efter administration af en enkelt dosis radioaktivt everolimus i kombination med cyclosporin blev 80% af radioaktiviteten genfundet i fæces, mens 5% blev udskilt i urinen Forælderproduktet blev ikke påvist i urinen og i afføringen.

Steady-state farmakokinetik

Efter administration af everolimus til patienter med fremskredne solide tumorer, steady-state AUC0-? Var dosis proportional over dosisområdet på 5 til 10 mg / dag. Jævn tilstand opnås inden for to uger. Cmax er dosisproportional mellem 5 og 10 mg. Tmax nås 1-2 timer efter dosering. Ved steady-state, AUC0-? det er signifikant korreleret med lave blodniveauer.

Særlige kategorier af patienter

Nedsat leverfunktion

Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af everolimus blev evalueret i to enkeltdosisundersøgelser af Afinitor -tabletter hos 8 og 34 forsøgspersoner med nedsat leverfunktion sammenlignet med personer med normal leverfunktion.

I den første undersøgelse var den gennemsnitlige AUC for everolimus hos 8 forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) dobbelt så stor som hos 8 forsøgspersoner med normal leverfunktion.

I den anden undersøgelse, der omfattede 34 forsøgspersoner med varierende grader af nedsat leverfunktion, sammenlignet med personer med normal leverfunktion, var der en 1,6-fold, 3,3-fold og 3,6-faldig eksponeringsstigning (AUC0-inf) for personer med mild (barn -Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorlig (Child-Pugh C) nedsat leverfunktion.

Farmakokinetiske simuleringer med flere doser understøtter dosisanbefalinger hos personer med nedsat leverfunktion baseret på deres Child-Pugh-status.

Baseret på resultaterne af de to undersøgelser anbefales dosisjustering til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

I en populationsfarmakokinetisk analyse af 170 patienter med fremskredne solide tumorer blev der ikke observeret nogen signifikant indflydelse af kreatininclearance (25-178 ml / min) på everolimus CL / F. (Kreatininclearanceområde: 11-107 ml / min) påvirkede ikke. farmakokinetikken for everolimus hos transplanterede patienter.

Ældre patienter

Fra en vurdering af populationsfarmakokinetikken hos kræftpatienter blev der ikke observeret nogen signifikant indflydelse på alder (27-85 år) på oral oralt clearance af everolimus.

Etnicitet

Hos japanske og kaukasiske kræftpatienter med lignende leverfunktion er oral clearance (CL / F) ens. Fra en populationsfarmakokinetisk analyse er CL / F i gennemsnit 20% højere hos sorte transplanterede patienter.

05.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Den prækliniske sikkerhedsprofil for everolimus blev evalueret hos mus, rotter, grise, aber og kaniner. De vigtigste målorganer, der blev identificeret i forskellige dyrearter, var mandlige og kvindelige reproduktive organer (testikelrørdegeneration, reduceret sædindhold i epididymis og livmoderatrofi); lungerne (øgede alveolære makrofager) hos rotter og mus; bugspytkirtlen (degranulering og vakuolering af eksokrine celler i henholdsvis abe og gris og degeneration af ø -celler i aben) og øjnene (opacitet af den forreste lentikulære suturlinje) kun hos rotten. Mindre nyreændringer blev observeret hos rotter (forværring af aldersrelateret lipofuscin i det tubulære epitel, stigninger i hydronefrose) og hos musen (forværring af underliggende læsioner). Der var ingen indikation af nyretoksicitet hos aben eller grisen.

Spontant forekommende baggrundssygdomme (kronisk myokarditis hos rotter, plasma og hjerte -coxsackie -virusinfektion hos aber, coccidial angreb i mave -tarmkanalen hos smågrise, hudlæsioner hos mus og aber) ser ud til at blive forværret ved behandling med everolimus. Sådanne fund er normalt blevet observeret i nærvær af systemiske eksponeringsniveauer i det terapeutiske område eller derover, undtagen hos rotter, hvor sådanne fund på grund af høj vævsfordeling opstår under den terapeutiske eksponering.

I en fertilitetsundersøgelse hos mænd blev testikelmorfologi påvirket ved doser på 0,5 mg / kg eller højere, og sædmotilitet, sædtal og plasmatestosteronniveauer blev reduceret til 5 mg / kg., En værdi, der fører til en reduktion i mandlig fertilitet . Der var ingen tegn på reversibilitet.

I undersøgelser af dyrs reproduktivitet var der ingen ændring i kvindelig fertilitet. Orale doser af everolimus ≥0,1 mg / kg hos hunrotter (ca. 4% af AUC0-24t hos patienter, der fik den daglige dosis på 10 mg) resulterede imidlertid i en stigning i tabet af præimplanterede embryoner.

Everolimus krydser placenta og har vist sig at være giftig for fosteret. Hos rotter forårsagede everolimus embryotoksicitet og fostertoksicitet, manifesteret som dødelighed og reduceret fostervægt ved tilstedeværelse af systemisk eksponering under det terapeutiske område. Incidensen af skeletændringer og misdannelser ved 0,3 og 0,9 mg / kg (brystspalte) er øget. Hos kaniner manifesterede embryotoksicitet sig ved en stigning i forsinket resorption.

Genotoksicitetsundersøgelser, der evaluerede alle vigtige aspekter af gentoksicitet, viste ikke tegn på klastogen eller mutagen aktivitet. Administration af everolimus i op til 2 år indikerede ikke noget onkogent potentiale hos mus og rotter op til de højeste doser svarende til henholdsvis 3,9 og 0,2 gange den forventede kliniske systemiske eksponering.