MULTAQ - INDLæGSSEDDEL - FOLDERE

Vigtigste / foldere / 2021

Multaq - Indlægsseddel

Indikationer Kontraindikationer Forholdsregler ved brug Interaktioner Advarsler Dosering og anvendelsesmåde Overdosering Bivirkninger Holdbarhed og opbevaring

Aktive ingredienser: Dronedarone

MULTAQ 400 mg filmovertrukne tabletter

Hvorfor bruges Multaq? Hvad er det for?

MULTAQ indeholder et aktivt stof kaldet dronedaron. Det tilhører en gruppe lægemidler kaldet antiarytmika, der hjælper med at regulere hjerterytmen.

MULTAQ bruges, hvis du har et hjerteslagsproblem, såsom hjerteslag med uregelmæssig rytme (atrieflimren), og en behandling kaldet kardioversion har bragt din puls tilbage til det normale.

MULTAQ forhindrer gentagelse af problemet med uregelmæssige hjerteslag. Din læge vil overveje alle tilgængelige behandlingsmuligheder, inden du ordinerer MULTAQ.

Kontraindikationer Når Multaq ikke bør bruges

Tag ikke MULTAQ:

hvis du er allergisk over for dronedarone eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
hvis du har et problem, der påvirker hjertets nerver (hjerteblok). Dit hjerte kan slå meget langsomt, eller du kan føle dig svimmel. Hvis du er blevet implanteret med en pacemaker for denne type problemer, kan du tage MULTAQ
hvis du har en meget langsom puls (mindre end 50 slag i minuttet),
og EKG (elektrokardiogram) viste et hjerteproblem kaldet et "strakt QTc -interval" (dette interval er større end 500 millisekunder)
hvis du har en type atrieflimren (AF) kaldet permanent atrieflimren. Ved permanent atrieflimren har AF været tilstede i lang tid (mindst 6 måneder), og lægen har besluttet ikke at genoprette hjerterytmen til normal atrieltrytme med en behandling kaldet kardioversion
hvis du har eller har haft et problem, der forhindrer dit hjerte i at pumpe blod rundt i din krop, som det burde (en tilstand kaldet hjertesvigt). Du kan opleve hævelse i dine fødder eller ben, vejrtrækningsproblemer, når du ligger eller sover, eller åndenød, når du bevæger dig
hvis procentdelen af blod, der pumper hjertet, hver gang det trækker sig sammen, er for lav (en tilstand kaldet dysfunktion i venstre ventrikel)
hvis du tidligere har taget amiodaron (anden antiarytmisk medicin) og har haft lunge- eller leverproblemer
hvis du tager medicin mod en "infektion (herunder svampeinfektioner eller AIDS), allergier, problemer med hjerteslag, depression eller efter en transplantation (se" Andre lægemidler og MULTAQ "nedenfor. giver dig mulighed for at få flere oplysninger på den type medicin, du ikke kan tage sammen med MULTAQ)
hvis du har et alvorligt leverproblem
hvis du har et alvorligt nyreproblem
hvis du tager dabigatran (se afsnittet nedenfor "Andre lægemidler og MULTAQ").

Hvis noget af ovenstående gælder for dig, må du ikke tage MULTAQ.

Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Multaq

Tal med din læge eller apotek, før du tager MUTAQ, hvis:

har et problem, der forårsager lave niveauer af kalium eller magnesium i blodet. Dette problem skal rettes, før behandling med MULTAQ påbegyndes
er over 75 år
har en tilstand, hvor koronarerne, der leverer blod til hjertet, hærder og krymper i bredden (koronararteriesygdom).

Fortæl det til din læge, hvis du bliver behandlet med MULTAQ

atrieflimren bliver permanent, mens du tager MULTAQ. Du skal stoppe med at tage MULTAQ
lider af hævelse af fødder eller ben, vejrtrækningsbesvær ved at ligge eller sove, åndenød ved bevægelse eller vægtøgning (hvilket er tegn og symptomer på hjertesvigt)
Fortæl det straks til din læge, hvis du får nogle af disse tegn og symptomer på leverproblemer: smerter eller ubehag i maven (maven), appetitløshed, kvalme, opkastning, gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene (gulsot), usædvanlig farve mørk urin træthed (især i forbindelse med de andre symptomer beskrevet ovenfor), kløe
du har åndenød eller tør hoste. Fortæl det til din læge, som vil tjekke dine lunger.

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller hvis du ikke er sikker), skal du tale med din læge eller apotek, før du tager MULTAQ.

Hjerte-, lunge- og blodprøver

Din læge kan foretage tests, mens du tager MULTAQ for at kontrollere din helbredstilstand, og hvordan medicinen virker for dig.

Lægen kan kontrollere hjertets elektriske aktivitet med et EKG (elektrokardiogram).
Din læge vil bestille blodprøver for at kontrollere din leverfunktion, før du begynder at tage MULTAQ og under behandlingen.
Hvis du tager visse lægemidler, der forhindrer blodpropper såsom warfarin, vil din læge ordinere en blodprøve kaldet INR for at kontrollere, om medicinen virker godt
Lægen kan også udføre andre blodprøver. Resultaterne af en af blodprøverne for at kontrollere nyrefunktionen (kreatininniveauer i blodet) kan ændre sig efter administration af MULTAQ. Din læge vil tage dette i betragtning ved kontrol af dine blodprøver og vil bruge et andet benchmark for "normale" kreatininniveauer i blodet.
Din læge kan foretage en klinisk vurdering af dine lunger.

I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at afbryde behandlingen med MULTAQ.

Fortæl enhver, der kontrollerer blodprøver, at de tager MULTAQ.

Børn og unge

MULTAQ anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Multaq

Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.

Afhængigt af din tilstand kan din læge anbefale brug af et lægemiddel mod dannelse af blodpropper (antikoagulantia).

MULTAQ og nogle andre lægemidler kan interagere med hinanden og forårsage alvorlige bivirkninger. Din læge kan beslutte at ændre dosis af andre lægemidler, du tager.

Du bør ikke tage nogen af følgende lægemidler sammen med MULTAQ:

anden medicin, der bruges til at kontrollere uregelmæssig eller hurtig hjerterytme, såsom flecainamid, propafenon, kinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron
nogle lægemidler, der bruges til behandling af svampeinfektioner såsom ketoconazol, voricanozol, itraconazol eller posaconazol
nogle lægemidler mod depression kaldet tricykliske antidepressiva
nogle beroligende medicin kaldet phenothiaziner
bepridil mod brystsmerter forårsaget af hjertesygdomme
telithromycin, erythromycin eller clarithromycin (antibiotika mod infektioner)
terfenadin (et allergimedicin)
nefazodon (medicin mod depression)
cisaprid (et lægemiddel til regurgitation af mad eller sur væske fra maven til munden)
ritonavir (en AIDS -medicin)
dabigatran (medicin mod blodpropper).

Du skal fortælle det til din læge eller apotek, hvis du tager en af følgende lægemidler:

anden medicin, der bruges til forhøjet blodtryk, brystsmerter forårsaget af hjertesygdomme eller andre hjerteproblemer, såsom verapamil, diltiazem, nifedipin, metoprolol, propranolol eller digoxin
nogle lægemidler, der bruges til at sænke kolesterolindholdet i blodet (såsom simvastatin, lovastatin, atorvastatin eller rosuvastatin)
nogle lægemidler mod dannelse af blodpropper, såsom warfarin
nogle lægemidler mod epilepsi kaldet phenobarbital, carbamazepin eller phenytoin
sirolimus, tacrolimus, everolimus og cyclosporin (brugt efter en transplantation)
Perikon (perikon) - en urtemedicin mod depression
rifampicin - til tuberkulose.

Sammen med mad og drikke

Drik ikke grapefrugtjuice, mens du tager MULTAQ. Denne drink kan øge mængden af dronedaron i dit blod og sandsynligheden for at få bivirkninger.

Advarsler Det er vigtigt at vide, at:

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager denne medicin.

MULTAQ anbefales ikke, hvis du er gravid eller tror, at du er gravid.
Tag ikke MULTAQ, hvis du er en kvinde, der kan få børn, og du ikke bruger effektiv prævention.
Stop med at tage tabletterne, og kontakt straks din læge, hvis du bliver gravid, mens du tager MULTAQ.
Hvis du er en mor, der ammer en baby, anbefales det, at du konsulterer din læge, inden du tager MULTAQ.

Kørsel og brug af maskiner

MULTAQ påvirker normalt ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Din evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner kan imidlertid blive forringet af uønskede virkninger såsom træthed (hvis nogen).

MULTAQ indeholder lactose

Laktose er en sukkertype. Hvis din læge har fortalt dig, at du har en "intolerance over for visse typer sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager denne medicin.

Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Multaq: Dosering

Behandling med MULTAQ vil være under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hjertesygdomme.

Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.

Hvis du skal skifte fra amiodaron (et andet lægemiddel mod uregelmæssig hjerterytme) til MULTAQ, vil din læge håndtere denne ændring med forsigtighed.

Hvor meget medicin skal man tage

Den sædvanlige dosis er en tablet på 400 mg to gange dagligt. Tage:

en tablet under morgenmaden e
en tablet under middagen.

Hvis du mener, at lægemidlets virkning er for stærk eller for svag, skal du fortælle det til din læge eller apotek.

Hvordan man tager denne medicin

Synk tabletten hel med en drink vand under et måltid Tabletten må ikke opdeles i lige store doser.

Hvis du har glemt at tage MULTAQ

Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt tablet. Tag din næste dosis på det tidspunkt på dagen, du normalt tager den.

Hvis du holder op med at tage MULTAQ

Stop ikke med at tage denne medicin uden først at tjekke med din læge eller apotek.

Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.

Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Multaq

Kontakt straks din læge eller nærmeste skadestue eller hospital. Tag medicinpakken med.

Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Multaq

Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret ved brug af denne medicin: Fortæl det straks til din læge, hvis du bemærker nogen af følgende alvorlige bivirkninger - du har muligvis brug for akut lægehjælp

Meget almindelig (forekommer hos mere end 1 ud af 10 patienter)

lidelse forårsaget af, at hjertet ikke pumper blodet ordentligt rundt i kroppen, som det burde (kongestiv hjertesvigt). I kliniske undersøgelser blev denne bivirkning observeret med samme hyppighed hos patienter behandlet med MULTAQ og hos ubehandlede patienter. Tegn på lidelsen omfatter hævelse af fødder eller ben, vejrtrækningsbesvær når de ligger eller sover, åndenød under bevægelse eller vægtøgning.

Almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter)

Diarré, opkastning når overdreven, da det kan føre til nyreproblemer.
Langsom hjerterytme.

Ikke almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter)

Betændelse i lungerne (herunder ardannelse og fortykkelse af lungerne). Tegnene omfatter åndenød eller en uproduktiv hoste.

Sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Leverproblemer, herunder livstruende leversvigtstilstand. Tegnene omfatter smerter eller ubehag i maven (maveområdet), appetitløshed, kvalme, opkastning, gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene (gulsot), unormal mørkning af urinen, træthed (især i forbindelse med andre symptomer anført ovenfor) , kløe.
Allergiske reaktioner, herunder hævelse af ansigt, læber, mund, tunge eller hals.

Andre bivirkninger omfatter:

Meget almindelig (forekommer hos mere end 1 ud af 10 patienter)

ændringer i resultaterne af en blodprøve: dine kreatininniveauer i blodet
ændringer i EKG (elektrokardiogram), kaldet forlænget QTc ifølge Bazett.

Almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter)

fordøjelsesproblemer såsom diarré, kvalme, opkastning og mavesmerter
træthedsfornemmelse
hudproblemer såsom udslæt eller kløe
ændringer i resultaterne af blodprøver, der bruges til at kontrollere leverfunktionen.

Ikke almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter)

andre hudproblemer såsom rødme i huden eller eksem (rødme, kløe, svie eller blærer)
hud mere følsom over for solen
ændring i smag.

Sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

tab af smag
betændelse i blodkar (vaskulitis inklusive leukocytoklastisk vaskulitis).

Indberetning af bivirkninger

Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel.

Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem.

Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel

Udløb og opbevaring

Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og æsken efter "EXP". Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den angivne måned.

Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Brug ikke dette lægemiddel, hvis du bemærker synlige tegn på forringelse (se afsnit 6 "Beskrivelse af hvordan MULTAQ ser ud og pakningens indhold").

Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.

Andre oplysninger

Hvad MULTAQ indeholder

Den aktive ingrediens er dronedarone. Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg dronedaron (som hydrochlorid).
De øvrige indholdsstoffer i tabletkernen er: hypromellose (E464), majsstivelse, crospovidon (E1202), poloxamer 407, lactosemonohydrat, kolloid vandfri silica, magnesiumstearat (E572).
Øvrige indholdsstoffer i tabletovertrækket er: hypromellose (E464), macrogol 6000, titandioxid (E171), carnaubavoks (E903).

Beskrivelse af hvordan MULTAQ ser ud og pakningens indhold

MULTAQ er en hvid, oval, filmovertrukket tablet (tablet) præget med en dobbeltbølge på den ene side og tallet "4142" på den anden side.

MULTAQ filmovertrukne tabletter leveres i uigennemsigtige PVC- og aluminiumblisterpakninger med 20, 50, 60 tabletter og i pakninger med 100x1 tabletter i uigennemsigtige PVC- og aluminiumperforerede enhedsdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.

Yderligere oplysninger om Multaq findes på fanen "Oversigt over egenskaber". 01.0 LÆGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikationer 04.2 Dosering og indgivelsesmåde 04.3 Kontraindikationer 04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug 04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion4.6 og amning0.4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner0.4.8 Bivirkninger04.9 Overdosering0.0.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER0.1 Farmakodynamiske egenskaber0.5.2 Farmakokinetiske egenskaber0.3.3 Prekliniske sikkerhedsdata0.6.0 INFORMATION FARMACEUTISKE 06.1 Hjælpestoffer 06.2 Uforligeligheder 06.3 til opbevaring 06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold 06.6 Brugsanvisning og håndtering 07.0 INNEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE08 .0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER 09.0 FØRSTE DATO GODKENDELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN 10.0 DATO FOR GENNEMGANG AF TEKSTEN 11.0 FOR RADIOParma, FULLLE DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM ESTEMPORANEA PREPARATION

01.0 LÆGEMIDLETS NAVN

MULTAQ 400 MG TABLETTER OVERLAGET MED FILM

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 400 mg dronedaron (som hydrochlorid).

Hjælpestoffer med kendte virkninger:

Hver tablet indeholder også 41,65 mg lactose (som monohydrat).

Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.

03.0 LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

Hvide, aflange tabletter indgraveret med en dobbeltbølge på den ene side og tallet "4142" på den anden side.

04.0 KLINISKE OPLYSNINGER

04.1 Terapeutiske indikationer

MULTAQ er indiceret til opretholdelse af sinusrytme efter vellykket kardioversion hos klinisk stabile voksne patienter med paroxysmal eller vedvarende atrieflimren (AF). I betragtning af sin sikkerhedsprofil (se afsnit 4.3 og 4.4), bør MULTAQ kun ordineres, efter at alternative behandlingsmuligheder er blevet evalueret.

MULTAQ bør ikke administreres til patienter med systolisk dysfunktion i venstre ventrikel eller til patienter med tidligere eller nuværende hjertesvigt.

04.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med MULTAQ bør kun påbegyndes og overvåges under opsyn af en speciallæge (se pkt. 4.4).

Behandling med MULTAQ kan påbegyndes ambulant.

Behandling med klasse I eller III antiarytmiske lægemidler (såsom flecainid, propafenon, quinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron) bør stoppes, før behandling med MULTAQ påbegyndes.

Der er begrænset information om den optimale timing for at skifte fra amiodaron til MULTAQ. Det må overvejes, at amiodaron kan have en lang virkningstid efter afbrydelse på grund af den lange halveringstid. Hvis der er planlagt en omskiftning, skal dette ske under opsyn af en speciallæge (se afsnit 4.3 og 5.1).

Dosering

Hos voksne er den anbefalede dosis 400 mg to gange dagligt. Det anbefales at tage

• en tablet under morgenmaden e

• en tablet under middagen

Grapefrugtjuice bør ikke tages samtidig med MULTAQ (se afsnit 4.5).

Hvis en dosis glemmes, skal patienten tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt på dagen og bør ikke tage en dobbeltdosis.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af MULTAQ hos børn under 18 år er endnu ikke fastslået Der er ingen tilgængelige data.

Ældre borgere

Lægemidlets virkning og sikkerhed var sammenlignelig hos ældre patienter, der ikke har lidt af andre kardiovaskulære lidelser og hos yngre patienter. Der bør udvises forsigtighed hos patienter ≥ 75 år, når der er co-morbiditet (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1). Selvom plasmaeksponering hos ældre kvindelige forsøgspersoner var højere i et farmakokinetisk studie hos raske forsøgspersoner, anses dosisjustering ikke for nødvendig (se pkt. 5.1 og 5.2).

Leverinsufficiens

På grund af mangel på data er MULTAQ kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4). Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Nyresvigt

MULTAQ er kontraindiceret hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance (CrCl)

Indgivelsesmåde

Oral brug

Det anbefales at tabletten sluges hel med et glas vand under et måltid Tabletten kan ikke opdeles i lige store doser.

04.3 Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

• Andriod eller tredje grad atrioventrikulær blok, komplet grenblok, distal blok, dysfunktion i sinusknuden, defekter i atrieledning eller sinusknude (medmindre medicinen bruges i kombination med at en pacemaker arbejder).

• Bradykardi -slag i minuttet (bpm)

• Permanent atrieflimren (AF -varighed ≥ 6 måneder eller ikke kendt) og forsøg på at genoprette sinusrytme, som lægen ikke længere anser for gennemførlig

• Ustabile hæmodynamiske tilstande

• Tidligere eller nuværende hjertesvigt eller dysfunktion i venstre ventrikel

• Lever- og lungetoksicitet relateret til tidligere brug af amiodaron

• Samtidig administration af potente cytochrom P 450 (CYP) 3A4-hæmmere, såsom ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, telithromycin, clarithromycin, nefazodon og ritonavir (se pkt. 4.5)

• Lægemidler, der er i stand til at fremkalde "torsades de pointes" såsom phenothiazin, cisaprid, bepridil, tricykliske antidepressiva, terfenadin og nogle orale makrolider (såsom erythromycin), klasse I og III antiarytmiske lægemidler (se afsnit 4.5)

• QTc -interval (Bazetts formel) ≥ 500 millisekunder

• Alvorlig leverinsufficiens

• Alvorlig nyreinsufficiens (CrCl

• Samtidig administration af dabigatran

04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug

Nøje overvågning anbefales under administration af dronedaron gennem periodisk evaluering af hjerte-, lever- og lungefunktion (se nedenfor). Hvis atrieflimren gentager sig, bør seponering af dronedaron overvejes. Dronedaronbehandling bør afbrydes, hvis patienten udvikler nogen af de tilstande, der kan føre til nogen af de kontraindikationer, der er nævnt i afsnit 4.3. Samtidig administration af lægemidler som digoxin og antikoagulantia bør overvåges.

Patienter, der udvikler permanent atrieflimren under behandlingen

Et klinisk studie med patienter med permanent atrieflimren (varighed af atrieflimren i mindst 6 måneder) og med kardiovaskulære risikofaktorer blev afsluttet for tidligt på grund af et overskud af dødsfald relateret til kardiovaskulære årsager, slagtilfælde og hjertesvigt hos patienter, der fik MULTAQ (se afsnit 5.1). Det anbefales, at EKG udføres periodisk, mindst hver 6. måned. Hvis patienter behandlet med MULTAQ udvikler permanent atrieflimren, bør behandlingen med MULTAQ afbrydes.

Patienter med tidligere eller nuværende hjertesvigt eller systolisk dysfunktion i venstre ventrikel.

MULTAQ er kontraindiceret til patienter med hæmodynamisk ustabile tilstande med tidligere eller nuværende hjertesvigt eller venstre ventrikels systolisk dysfunktion (se pkt. 4.3).

Patienter bør omhyggeligt evalueres for symptomer på kongestiv hjertesvigt. Nye debut eller forværring af hjertesvigt episoder er blevet spontant rapporteret under behandling med MULTAQ. Patienter bør rådes til at konsultere deres læge, hvis de udvikler eller oplever tegn eller symptomer på hjertesvigt, såsom vægtøgning, hjertesvigtafhængigt ødem eller øget dyspnø. Hvis der opstår hjertesvigt, bør behandlingen med MULTAQ afbrydes.

Patienter bør overvåges for udvikling af systolisk dysfunktion i venstre ventrikel under behandlingen. Hvis der opstår systolisk dysfunktion i venstre ventrikel, skal behandlingen med MULTAQ afbrydes.

Patienter med koronararteriesygdom

Forsigtighed er nødvendig hos patienter med koronararteriesygdom.

Ældre borgere

Forsigtighed er nødvendig hos ældre patienter ≥ 75 år med flere komorbiditeter (se pkt. 4.2 og 5.1).

Leverskade

Tilfælde af hepatocellulær skade, herunder livstruende akut leversvigt, er blevet rapporteret hos patienter behandlet med MULTAQ efter markedsføringen.Leverfunktionstest bør udføres inden behandling med dronedaron påbegyndes, efter en uge og efter en måned fra behandlingsstart og derefter gentaget månedligt i seks måneder, i den 9. og 12. måned og derefter periodisk.

Hvis alaninaminotransferase (ALAT) niveauer er lig med eller større end 3 gange den øvre grænse for normal (ULN), skal ALAT -niveauer måles igen inden for 48 til 72 timer. Hvis ALT -niveauerne bekræftes at være 3 x ULN eller højere, bør behandlingen med dronedaron afbrydes.

Passende undersøgelse og omhyggelig observation af patienter bør fortsætte, indtil ALAT -niveauer normaliseres.

Patienter skal straks rapportere eventuelle symptomer på potentiel leverskade (såsom nystartede alvorlige mavesmerter, anoreksi, kvalme, opkastning, feber, utilpashed, træthed, gulsot, mørk urin eller kløe) til deres læge.

Håndtering af "stigningen i kreatininæmi

En stigning i blodkreatinin (gennemsnitlig stigning på 10 μmol / L) blev observeret hos raske forsøgspersoner og patienter efter administration af dronedaron 400 mg to gange dagligt. Hos de fleste patienter sker denne stigning kort efter behandlingsstart og når et plateau efter 7 dage. Det anbefales, at plasmakreatininværdier måles før og 7 dage efter start af dronedaronbehandling. Hvis der ses en stigning i serumkreatinin, skal serumkreatinin måles igen efter yderligere 7 dage.Hvis der ikke observeres yderligere stigning i serumkreatinin, bør denne værdi bruges som en ny startreferenceværdi under hensyntagen til, at denne stigning kan forventes efter administration af dronedaron. Hvis serumkreatinin fortsætter med at stige, bør yderligere undersøgelse og afbrydelse af behandlingen overvejes.

En stigning i blodkreatinin behøver ikke nødvendigvis føre til afbrydelse af behandlingen med ACE -hæmmere eller Angiotensin II -receptorantagonister (sartaner).

Større stigninger i kreatininniveauer efter påbegyndelse af dronedaronbehandling er blevet rapporteret efter markedsføringen. Nogle tilfælde rapporterer også en stigning i urinstofkvælstof i blodet muligvis på grund af hypoperfusion sekundært til udvikling af kongestiv hjertesvigt (pre-stage blodurinstofkvælstof). Renal) . I sådanne tilfælde bør dronedaron seponeres (se afsnit 4.3 og 4.4). Det anbefales, at nyrefunktionen overvåges periodisk, og at yderligere undersøgelser overvejes, hvis det er nødvendigt.

Elektrolyt ubalance

Da antiarytmiske lægemidler kan være ineffektive eller arytmogene hos patienter med hypokaliæmi, bør enhver kalium- eller magnesiummangel korrigeres før initiering og under behandling med dronedaron.

Forlængelse af QT -segmentet

Den farmakologiske aktivitet af dronedaron kan forårsage en moderat forlængelse af QTc beregnet med Bazetts formel (ca. 10 millisekunder) relateret til langvarig repolarisering. Disse variationer er relateret til den terapeutiske virkning af dronedaron og afspejler ikke dets toksicitet. Opfølgning, inklusive EKG (elektrokardiogram), anbefales under behandlingen. Dronedaronbehandling bør afbrydes, hvis QTc-intervallet (Bazetts formel) er ≥ 500 millisekunder (se afsnit 4.3).

Baseret på klinisk erfaring viste dronedaron en lav proarytmisk effekt og en reduktion i arytmisk død i ATHENA -undersøgelsen (se pkt.5.1).

Imidlertid kan proarytmiske virkninger forekomme i særlige situationer, f.eks. Ved samtidig brug af lægemidler, der fremmer arytmi og / eller elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5).

Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser

Tilfælde af interstitiel lungesygdom inklusive lungebetændelse og lungefibrose er blevet rapporteret efter markedsføring. Forekomst af dyspnø eller ikke-produktiv hoste kan være relateret til lungetoksicitet, og patienter bør evalueres omhyggeligt klinisk. Pulmonal toksicitet bekræftes, at behandlingen skal afbrydes .

Interaktioner (se afsnit 4.5)

Digoxin.

Administration af dronedaron til patienter i digoxinbehandling kan føre til øgede plasmakoncentrationer af digoxin og derved forværre symptomer og tegn forbundet med digoxintoksicitet.

Klinisk, biologisk og EKG -overvågning anbefales, og dosis af digoxin halveres. Derudover kan der forekomme en synergistisk effekt på puls og atrioventrikulær ledning.

Samadministrationen af betablokkere eller calciumkanalblokkere som har en depressiv virkning på sinusknuden og den atrioventrikulære knude bør udføres med forsigtighed. Disse lægemidler bør indledningsvis administreres i lave doser, og dosisforøgelsen bør kun besluttes efter EKG -evaluering. Det anbefales, at EKG udføres og dosis justeres om nødvendigt hos patienter, der allerede får calciumkanalblokkere eller betablokkere, inden behandling med dronedaron påbegyndes. .

Antikoagulantia

Patienterne bør behandles passende med antikoagulerende behandling som angivet i kliniske retningslinjer for behandling af AF. Den internationale normaliserede ratio (INR) bør overvåges nøje efter initiering af dronedaronbehandling hos patienter, der tager K -vitaminantagonister, som angivet i tryksagerne for disse produkter.

Brug af induktorer anbefales ikke potent CYP 3A4 såsom rifampicin, phenobarbital, carbamazepin, phenytoin eller perikon (perikon).

Monoaminoxidase (MAO) hæmmere kan reducere clearance af den aktive metabolit af dronedaron og bør derfor anvendes med forsigtighed.

Statiner skal bruges med forsigtighed. Lavere start- og vedligeholdelsesdoser for statiner bør overvejes, og patienter bør overvåges for kliniske tegn på muskeltoksicitet.

Patienter bør rådes til at undgå drikkevarer, der indeholder Grapefrugtjuice under administration af dronedarone.

Laktose

Denne medicin indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.

04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion

Dronedaron metaboliseres hovedsageligt af CYP 3A4 (se pkt. 5.2). Derfor kan CPY 3A4 -hæmmere og -induktorer interagere med dronedaron.

Dronedaron er en moderat hæmmer af CYP 3A4, CYP 2D6 og en potent hæmmer af Pglycoproteiner (P-gp). Derfor kan dronedaron interagere med lægemidler, der er substrater for Pgp, CYP 3A4 eller CYP 2D6. Dronedaron og / eller dets metabolitter er også blevet vist in vitro at hæmme transportproteiner, der tilhører familierne til Organic Anion Transporters (OAT), Organic Anion Transport Polypeptides (OATP) og Organic Cation Transporters (OCT).

Dronedaron har ingen signifikant potentiel effekt på hæmningen af substraterne CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 og CYP 2B6.

En potentiel farmakodynamisk interaktion med betablokkere, calciumkanalblokkere og digitalis kan også forventes.

Medicin, der kan fremkalde "torsades de pointes"

Lægemidler, der er i stand til at fremkalde "torsades de pointes", såsom phenothiaziner, cisaprid, bepridil, tricykliske antidepressiva, nogle orale makrolider (såsom erythromycin), terfenadin og klasse I eller III antiarytmika er kontraindiceret på grund af den potentielle risiko for at udvikle proarytmi (se afsnit 4.3). Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af betablokkere eller digitalis.

Virkning af andre lægemidler på MULTAQ

Stærke CYP 3A4 -hæmmere

Gentagne daglige doser på 200 mg ketoconazol resulterede i en 17 gange stigning i eksponering for dronedaron. Derfor er samtidig brug af ketoconazol og andre potente CYP 3A4-hæmmere såsom itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir, telithromycin, clarithromycin eller nefazodon kontraindiceret (se afsnit 4.3).

Moderat / svag hæmmer af CYP 3A4

• Erythromycin

Erythromycin, et oralt makrolid, kan fremkalde torsades de pointes og er som sådan kontraindiceret (se afsnit 4.3). Gentagne doser erythromycin (500 mg tre gange dagligt i 10 dage) resulterede i øget eksponering for dronedaron ved steady state med 3,8 gange .

• Calciumantagonister

Calciumkanalblokkere, diltiazem og verapamil, er moderate substrater og / eller hæmmere af CYP 3A4. I betragtning af deres bradykardiserende virkning kan verapamil og diltiazem desuden interagere med dronedaron fra et farmakodynamisk synspunkt.

Gentagne doser af diltiazem (240 mg to gange dagligt), verapamil (240 mg en gang dagligt) og nifedipin (20 mg to gange dagligt) resulterede i en stigning i dronedaron -eksponeringen på henholdsvis 1,7 - 1,4 og 1,2 gange. Dronedaron (400 mg to gange dagligt) også resulteret i øget eksponering for calciumkanalblokkere (verapamil 1,4 gange og nisoldipin 1,5 gange) I kliniske forsøg modtog 13% af patienterne calciumkanalblokkere i kombination med dronedaron Der var ingen øget risiko for hypotension, bradykardi og hjertesvigt.

På grund af farmakokinetiske interaktioner og mulige farmakodynamiske interaktioner bør sinusknude og atrioventrikulære node -depressive calciumkanalblokkere, såsom verapamil og diltiazem, anvendes med forsigtighed, når det administreres i kombination med dronedaron. Disse lægemidler bør indledningsvis gives i lave doser, og dosisøgning bør kun foretages efter EKG -evaluering. Det anbefales, at der udføres et EKG og kalciumkanalblokkeringsdosis justeres om nødvendigt hos patienter, der allerede er i calciumbehandling. Antagonister før initiering af dronedaronbehandling (se pkt. 4.4).

• Andre svage / moderate hæmmere af CYP 3A4

Andre moderate CYP3A4 -hæmmere øger sandsynligvis også eksponeringen for dronedaron.

Fremkaldere af CYP 3A4

Rifampicin (600 mg én gang dagligt) reducerer eksponeringen for dronedaron med 80% uden at ændre eksponeringen for dets aktive metabolit i væsentlig grad. Derfor anbefales samtidig administration af rifampicin og andre potente CYP 3A4-inducere såsom phenobarbital, carbamazepin, phenytoin eller perikon ikke. da de reducerer eksponeringen for dronedarone.

MAO -hæmmere

I et studie in vitro MAO'er bidrog til metabolismen af den aktive metabolit af dronedaron.

Den kliniske relevans af denne observation er ukendt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Virkning af MULTAQ på andre lægemidler

Interaktioner med lægemidler, der metaboliseres af CYP 3A4

• Statiner

Dronedaron kan øge eksponeringen af statiner, som er substrater for CYP 3A4 og / eller P-gp.

Dronedaron (400 mg to gange dagligt) øger eksponeringen for henholdsvis simvastatin og simvastatinsyre 4 gange og 2 gange.Dronedaron forventes også at øge eksponeringen for lovastatin inden for samme område som simvastatinsyre. En svag interaktion blev observeret mellem dronedaron og atorvastatin (hvilket resulterede i en 1,7 gange stigning i gennemsnitlig eksponering for atorvastatin). Der blev observeret en svag interaktion mellem dronedaron og statiner, der bæres af OATP, såsom rovustatin (hvilket resulterer i en gennemsnitlig 1,4 gange stigning i rovustatineksponering).

Kliniske undersøgelser afslørede ingen sikkerhedsproblemer, når dronedaron blev administreret i kombination med statiner metaboliseret af CYP 3A4. Imidlertid er tilfælde af rabdomyolyse blevet rapporteret spontant, når dronedaron blev administreret i kombination med et statin (især simvastatin), og derfor bør samtidig brug af statiner udvises med forsigtighed.

Lavere start- og vedligeholdelsesdoser bør overvejes i overensstemmelse med produktresuméet for de enkelte statiner, og patienter bør overvåges for kliniske tegn på muskeltoksicitet (se pkt. 4.4).

• Calciumantagonister

Interaktionen mellem dronedaron og calciumkanalblokkere er beskrevet ovenfor (se pkt. 4.4).

• Immunsuppressive midler

Dronedaron kan øge plasmakoncentrationen af immunsuppressiva (tacrolimus, sirolimus, everolimus og cyclosporin). Overvågning af plasmakoncentrationer og passende dosisjustering anbefales ved samtidig administration med dronedaron.

• Orale præventionsmidler

Der blev ikke observeret nogen reduktion i ethinylestradiol- og levonorgestrel -niveauer hos raske personer, der fik dronedaron (800 mg to gange dagligt) i kombination med orale præventionsmidler.

Interaktioner med lægemidler, der metaboliseres af CYP 2D6: betablokkere, antidepressiva

• Betablokkere

Sotalol bør seponeres før behandling med MULTAQ påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.4).

Eksponering for betablokkere, der metaboliseres af CYP 2D6, kan øges med dronedaron. Desuden kan betablokkere interagere med dronedaron fra et farmakodynamisk synspunkt. Dronedaron, givet i en dosis på 800 mg pr. Dag, øger eksponeringen. 1,6- fold metoprolol og 1,3 gange propranolol (dvs. meget mindre end den 6-foldede forskel mellem dårlige metaboliserere og omfattende metaboliserere af CYP 2D6). Episoder med bradykardi blev observeret hyppigere i kliniske forsøg, da dronedaron blev givet i kombination med betablokkere.

På grund af farmakokinetiske interaktioner og mulige farmakodynamiske interaktioner bør betablokkere anvendes med forsigtighed, når de administreres i kombination med dronedaron. Disse lægemidler bør indledningsvis gives i lave doser, og dosisøgning bør kun foretages efter EKG -evaluering Det anbefales at udføre et EKG og justere dosis af betablokkere, hvis det er nødvendigt, hos patienter, der allerede er i beta -behandling. påbegyndelse af dronedaronbehandling (se pkt. 4.4).

• Antidepressiva

Da dronedaron er en svag hæmmer af CYP 2D6 hos mennesker, antages det, at interaktionen med antidepressiva, der metaboliseres af CYP 2D6, er begrænset.

P-gp-substratinteraktioner

• Digoxin

Dronedaron (400 mg to gange dagligt) øger eksponeringen af digoxin med 2,5 gange ved at hæmme P-gp transportfunktion. Desuden kan digitalis interagere med dronedaron fra et farmakodynamisk synspunkt. Det kan findes. En synergistisk effekt på puls og atrioventrikulær ledning . I kliniske undersøgelser er der observeret øgede niveauer af digitalis og / eller gastrointestinale forstyrrelsesindikatorer for digitalis toksicitet, da dronedaron blev givet i kombination med digitalis.

Det anbefales at reducere digoxindoseringen med cirka 50%, nøje overvåge serumdigoxinniveauer og udføre klinisk og EKG -overvågning.

• Dabigatran

Når dabigatran etexilat 150 mg én gang dagligt blev administreret samtidigt med dronedaron 400 mg to gange dagligt, steg dabigatran AUC 0-24 og Cmax henholdsvis med 100% og 70%. Der foreligger ingen kliniske data vedrørende samtidig administration af disse lægemidler hos patienter med atrieflimren Samtidig administration er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Interaktioner med warfarin og losartan (CYP 2C9 -substrater)

• Warfarin og andre vitamin K -antagonister

Dronedaron (600 mg to gange dagligt) øger eksponeringen af S-warfarin med 1,2 gange uden ændringer i R-warfarin og kun med en stigning i International Normalized Ratio (INR) på kun 1,07 gange.

Imidlertid er der rapporteret en klinisk signifikant stigning i INR (≥ 5), sædvanligvis inden for 1 uge efter initiering af dronedaronbehandling hos patienter, der tager orale antikoagulantia. Derfor bør INR overvåges nøje efter initiering af dronedaronbehandling hos patienter behandlet med vitamin K -antagonister i overensstemmelse med godkendt litteratur.

• Losartan og andre AIIRA'er (Angiotensin-II-receptorantagonister)

Der blev ikke observeret interaktioner mellem dronedaron og losartan, og der forventes ingen interaktioner mellem dronedaron og andre AIIRA'er.

Interaktioner med theophyllin (CYP 1A2 substrat)

Dronedaron givet med 400 mg to gange dagligt øger ikke steady-state-eksponeringen for theophyllin.

Interaktioner med metformin (substat i OCT1 og OCT2)

Der blev ikke observeret nogen interaktion mellem dronedaron og metformin, et substrat for OCT1 og OCT2.

Interaktioner med omeprazol (substrat af cytochrom CYP 2C19)

Dronedaron påvirker ikke farmakokinetikken af omeprazol, et substrat for cytochrom CYP 2C19.

Interaktioner med clopidogrel

Dronedaron påvirker ikke clopidogrels farmakokinetik og dets aktive metabolit.

Andre oplysninger

Pantoprazol (40 mg en gang dagligt), et lægemiddel, der øger pH i maven uden at påvirke CYP, påvirker ikke signifikant farmakokinetikken til dronedaron.

Grapefrugtjuice (CYP 3A4 -hæmmer)

Gentagne doser på 300 ml grapefrugtjuice tre gange om dagen øgede dronedaron-eksponeringen 3 gange. Derfor bør patienter rådes til at undgå grapefrugtsaftdrikke ved administration af dronedaron (se pkt. 4.4).

04.6 Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder og graviditet

Data om brug af dronedaron til gravide findes ikke eller er begrænset i antal.

Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

MULTAQ anbefales ikke under graviditet og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender prævention.

Fodringstid

Det vides ikke, om dronedaron og dets metabolitter udskilles i mælk. Tilgængelige farmakodynamiske / toksikologiske data hos dyr har vist udskillelse af dronedaron og dets metabolitter i mælk. En risiko for de nyfødte / spædbørn kan ikke udelukkes.

Der skal træffes en beslutning om, hvorvidt man skal afbryde amningen eller afbryde / afholde sig fra MULTAQ-behandlingen under hensyntagen til fordelene ved amning for barnet og fordelen ved terapi for kvinden.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke vist nogen fertilitetsnedsættelser, der kan tilskrives dronedarone.

04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Multaq har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner kan imidlertid blive svækket af bivirkninger som træthed.

04.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Vurdering af iboende faktorer såsom køn eller alder på forekomsten af eventuelle bivirkninger, der opstod under behandlingen, viste en interaktion med køn (kvindelige patienter) for forekomsten af eventuelle bivirkninger og alvorlige bivirkninger.

I kliniske forsøg forekom tidlig afbrydelse af behandlingen på grund af bivirkninger hos 11,8% af dronedaronbehandlede patienter og 7,7% af placebogruppen. De mest almindelige årsager til at afbryde behandlingen med MULTAQ var gastrointestinale forstyrrelser (3,2% af dronedaronbehandlede patienter versus 1,8% af placebobehandlede patienter).

De hyppigst observerede bivirkninger i de 5 undersøgelser med dronedaron i en dosis på 400 mg to gange dagligt var: diarré, kvalme og opkastning, træthed og asteni.

Tabel over bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for dronedaron i en dosis på 400 mg to gange dagligt administreret til patienter med atrieflimren (AF) eller atriefladder (FLA) er baseret på 5 placebokontrollerede undersøgelser, hvor i alt 6.285 blev randomiseret. Patienter (3.282 patienter behandlet med dronedaron 400 mg to gange dagligt og 2.875 patienter behandlet med placebo). Den gennemsnitlige eksponering i undersøgelserne var 13 måneder. I ATHENA-undersøgelsen var den maksimale opfølgning 30 måneder. Nogle bivirkninger blev identificeret under overvågning efter markedsføring.

Bivirkninger er klassificeret efter systemer og organer.

Frekvenser defineres som følger: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,

Tabel 1: Bivirkninger

System- og organklassificering Meget almindelig (≥1 / 10) Almindelig (≥1 / 100, Ikke almindelig (≥ 1 / 1.000 til Sjælden (≥ 1 / 10.000, Forstyrrelser i immunsystemet Anafylaktiske reaktioner inklusive angioødem Nervesystemet lidelser Dysgeusi Ageusia Hjertepatologier Kongestiv hjertesvigt (se nedenfor) Bradykardi (se pkt. 4.3 og 4.4) Vaskulære patologier Vaskulitis, herunder leukocytoklastisk vaskulitis Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser Interstitiel lungesygdom inklusive lungebetændelse og lungefibrose (se nedenfor) Gastrointestinale lidelser Diarré, opkastning, kvalme, mavesmerter, dyspepsi Lever- og galdeforstyrrelser Unormale leverfunktionstestresultater Hepatocellulær skade, herunder livstruende akut leversvigt (se pkt.4.4) Hud og subkutan væv Hududslæt (herunder generaliseret udslæt, makulaudslæt, makulopapulært udslæt), kløe Erytem (herunder erytem og erytematøst udslæt), eksem, fotosensibilisering, allergisk dermatitis, dermatitis Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet Træthed, asteni Diagnostiske tests Blodkreatinin øget * QTc -forlængelse ** (Bazetts formel)

* (≥ 10%) 5 dage efter behandlingsstart (se pkt.4.4)

** (> 450 ms. Mand> 470 ms. Kvinde) (se afsnit 4.4)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I 5 placebokontrollerede undersøgelser blev kongestiv hjertesvigt fundet i dronedarongruppen med en lignende forekomst til placebogruppen (meget almindelig, 11,2% mod 10,9%). Denne procentdel bør overvejes i forbindelse med den underliggende høje forekomst af kongestivt hjertesvigt hos patienter med atrieflimren.Tilfælde af kongestiv hjertesvigt er også blevet rapporteret efter markedsføring (frekvens ikke kendt) (se pkt. 4.4).

I 5 placebokontrollerede undersøgelser forekom lungehændelser hos 0,6% af patienterne i dronedarongruppen mod 0,8% af patienterne på placebo. Tilfælde af interstitiel lungesygdom inklusive lungebetændelse og lungefibrose er blevet rapporteret efter markedsføring (frekvens ikke kendt) En række patienter havde tidligere været udsat for amiodaron (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig. Det giver mulighed for løbende overvågning af lægemidlets nytte- / risikobalance. Sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Bilag V.

04.9 Overdosering

Det vides ikke, om dronedaron og / eller dets metabolitter kan fjernes ved dialyse (hæmodialyse, peritonealdialyse eller hæmofiltrering).

Der er ingen specifik modgift. I tilfælde af overdosering anbefales symptomatisk understøttende behandling med det formål at lindre symptomer.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

05.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: hjertebehandling, klasse III antiarytmisk.

ATC -kode: C01BD07.

Handlingsmekanisme

Hos dyr forhindrer dronedaron atrieflimren eller genopretter normal sinusrytme afhængigt af den anvendte model. Dronedarone forhindrer også takykardi og ventrikelflimren i flere dyremodeller. Disse effekter skyldes sandsynligvis dets elektrofysiologiske egenskaber, der tilhører alle fire. Vaughan-Williams klasser Dronedarone er en multikanalblokker, der hæmmer kaliumstrømme (herunder IK (Ach), IKur, IKr, IKs) og dermed forlænger hjerteaktionspotentialet og ildfaste perioder (klasse III). Det hæmmer også natrium (klasse Ib) og calcium (klasse IV) strømme. Dronedaron modvirker adrenerg aktivitet (klasse II) på en ikke-konkurrencedygtig måde.

Farmakodynamiske egenskaber

I dyremodeller reducerer dronedarone pulsen. Det forlænger længden af Wenckebach -cyklussen og AH-, -PQ- og -QT -intervallerne uden at producere en markant effekt eller forårsage en lille stigning i QTc -intervallerne og uden at ændre HV- og -QRS -intervallerne. Dronedaron øger de effektive ildfaste perioder (PRE) af atrium, atrioventrikulær knude og ventrikulær PRE forlænges lidt med en minimal grad af hastighed - omvendt afhængighed.

Dronedaron reducerer blodtryk og myokardial kontraktilitet (dP / dTmax) uden at ændre udkastningsfraktionen i venstre ventrikel og reducerer myokardielt iltforbrug.

Dronedaron har vasodilaterende egenskaber i kranspulsårerne (relateret til aktiveringen af nitrogenoxidvejen) og i de perifere arterier.

Dronedaron udviser indirekte antiadrenerge virkninger og delvis antagonisme mod adrenerg stimulering. Det reducerer alfa-adrenerge receptors trykrespons til adrenalin og beta1- og beta2-receptorernes reaktioner på isoproterenol.

Klinisk effekt og sikkerhed

Reduktion af risikoen for AF-relateret hospitalsindlæggelse

Dronedarons effekt til at reducere risikoen for AF-relateret hospitalsindlæggelse blev påvist hos patienter med AF eller med en historie med AF og med yderligere risikofaktorer i ATHENA-undersøgelsen, et multicenter, multinationalt, dobbeltblindet, randomiseret, kontrolleret studie med placebo .

Patienterne skulle have mindst en risikofaktor (inklusive alder, hypertension, diabetes, tidligere cerebrovaskulær hændelse, venstre atriumdiameter ≥ 50 mm eller LVEF

Fire tusinde seks hundrede otte og tyve (4.628) patienter blev randomiseret og behandlet i op til 30 måneder (gennemsnitlig opfølgning: 22 måneder) med enten dronedaron, 400 mg to gange dagligt (2.301 patienter) eller placebo (2.327 patienter).) , samt at modtage konventionel terapi, der omfattede betablokkere (71%), ACE-hæmmere eller AIIRA'er (69%), digitalis (14%), calciumkanalblokkere (14%), statiner (39%), orale antikoagulantia (60 %), kronisk blodpladebehandling (6%) og / eller diuretika (54%).

Undersøgelsens primære endepunkt var tid til første indlæggelse af kardiovaskulære årsager eller dødsfald af en hvilken som helst årsag.

Patienterne var i alderen 23 til 97 år, og 42% var over 75 år. 37 procent (47%) af patienterne var kvinder, og størstedelen var kaukasiske (89%).

De fleste patienter havde hypertension (86%) og strukturel hjertesygdom (60%) (inklusive koronar hjertesygdom: 30%; kongestiv hjertesvigt (CHF): 30%; LVEF

Femogtyve procent (25%) af patienterne havde atrieflimren ved baseline.

Dronedaron reducerede forekomsten af kardiovaskulær hospitalsindlæggelse eller død af enhver årsag med 24,2% sammenlignet med placebo (p

Reduktionen i kardiovaskulær hospitalsindlæggelse eller død af en hvilken som helst årsag var sammenlignelig i alle undergrupper, uanset de oprindelige egenskaber eller det administrerede lægemiddel (ACE -hæmmere eller AIIRA'er; betablokkere, digitalis, statiner, calciumkanalblokkere, diuretika).

Vedligeholdelse af sinusrytme

I EURIDIS- og ADONIS -undersøgelserne blev i alt 1.237 patienter med en tidligere episode af AF eller FLA randomiseret i ambulant miljø og behandlet med enten dronedaron 400 mg to gange dagligt (n = 828) eller placebo (n = 409) ud over konventionelle terapier (herunder orale antikoagulantia, betablokkere, ACE -hæmmere eller AIIRA'er, trombocytablettemidler, der anvendes i kroniske, diuretika, statiner, digitalis og calciumkanalblokkere). Patienter, der havde haft mindst en episode af AF / FLA dokumenteret ved EKG i løbet af de sidste 3 måneder, og som var i sinusrytme i mindst en "time, blev overvåget i 12 måneder. Patienter på amiodaron skulle gennemgå EKG cirka 4 timer efter den første administration af lægemidlet for at verificere dets gode tolerabilitet Andre antiarytmiske lægemidler skulle suspenderes i mindst 5 plasmahalveringstider, før lægemidlet blev administreret for første gang.

Patienternes alder varierede fra 20 til 88 år, overvejende kaukasiske (97%), mænd (69%). De hyppigst observerede komorbiditeter var: hypertension (56,8%) og strukturel hjertesygdom (41,5%) inklusive koronar hjerte sygdom (21,8%).

Samlede data fra EURIDIS- og ADONIS -undersøgelserne samt dem fra de enkelte undersøgelser viste, at dronedarone konsekvent forsinker det første tilbagefald af AF / FLA (primært endepunkt).

Dronedarone reducerede risikoen for første AF / FLA-tilbagefald i løbet af 12-måneders undersøgelsesvarighed med 25% (p = 0,00007) sammenlignet med placebo. Mediantiden fra randomisering til første AF / FLA -tilbagefald i dronedarongruppen var 116 dage, hvilket er 2,2 gange længere end det, der blev observeret i placebogruppen (53 dage).

DIONYSOS -undersøgelsen sammenlignede effektiviteten og sikkerheden af dronedaron (400 mg to gange dagligt) versus amiodaron (600 mg dagligt i 28 dage og derefter 200 mg dagligt) over en periode på 6 måneder. I alt 504 patienter med dokumenteret AF, 249 behandlet med dronedaron og 255 behandlet med amiodaron. Patienterne var i alderen mellem 28 og 90 år, 49% var over 65 år. Forekomsten af det primære effekt -endepunkt, defineret som første AF -tilbagefald eller for tidlig seponering af studielægemiddel på grund af intolerance eller mangel på effekt efter 12 måneder, var 75% i dronedarongruppen og 59% i dronedarongruppen behandlet med amiodaron (fare forhold = 1,59, log-rank p-værdi

AF -tilbagefald (inklusive fravær af kardioversion) var hyppigere i dronedarongruppen, mens for tidlig seponering af studielægemiddel på grund af intolerance var hyppigere i amiodarongruppen. Forekomsten af det vigtigste sikkerhedsmæssige endepunkt, defineret som forekomsten af specifik skjoldbruskkirtel, lever , lunge-, neurologiske, kutane, okulære eller gastrointestinale hændelser eller for tidlig seponering af studielægemiddel efter enhver bivirkning blev reduceret med 20% i dronedarongruppen sammenlignet med gruppen behandlet med amiodaron (p = 0,129). Denne reduktion skyldtes hovedsageligt begyndelsen af færre skjoldbruskkirtlen og neurologiske hændelser, en tendens til færre hud- og øjensygdomme og færre for tidlig afbrydelse af studielægemidlet til bivirkninger sammenlignet med gruppen behandlet med amiodaron.

Flere gastrointestinale bivirkninger, hovedsageligt diarré, blev observeret i dronedarongruppen (12,9% vs 5,1%).

Patienter med symptomer på hjertesvigt i hvile eller med minimal anstrengelse inden for en måned før indlæggelse, eller patienter indlagt på grund af hjertesvigt i løbet af måneden Tidligere.

ANDROMEDA -undersøgelsen blev udført hos 627 patienter med dysfunktion i venstre ventrikel, indlagt på hospital med ny eller forværret hjertesvigt, og som havde mindst en episode af dyspnø med minimal anstrengelse eller i ro (NYHA klasse III eller IV) eller paroxysmal natlig dyspnø inden måneden før til optagelse. Patienterne varierede i alderen fra 27 til 96 år, 68% var over 65 år. Undersøgelsen blev afsluttet for tidligt på grund af en ubalance i antallet af dødsfald observeret i dronedarongruppen [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (se afsnit 4.3 og 4.4).

Patienter med permanent atrieflimren:

PALLAS-undersøgelsen var et randomiseret placebokontrolleret studie, der vurderede den kliniske fordel ved dronedaron 400 mg BID som supplement til standardterapi hos patienter med permanent atrieflimren og yderligere risikofaktorer (patienter med kongestivt hjertesvigt? 69%, koronar hjertesygdom ? 41%, tidligere slagtilfælde eller TIA? 27%, LVEF ≤ 40%? 20,7%og patienter ≥ 75 år med hypertension og diabetes? 18%). Undersøgelsen blev afsluttet for tidligt efter randomisering af 3.149 patienter (placebo = 1.577; dronedarone = 1.572) på grund af den signifikante stigning i hjertesvigt (placebo = 33; dronedarone = 80; HR = 2.49 (1.66-3, 74)]; af slagtilfælde [placebo = 8; dronedarone = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] og kardiovaskulærrelaterede dødsfald [placebo = 6; dronedarone = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (se afsnit 4.3 og 4.4) .

05.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration, i fodret tilstand, absorberes dronedaron godt (mindst 70%). Imidlertid er den absolutte biotilgængelighed af dronedaron (administreret sammen med mad) 15% på grund af lægemidlets first -pass metabolisme. Samtidig fødeindtagelse øger dronedarons biotilgængelighed cirka 2-4 gange. Plasmakoncentrationer af dronedaron og den vigtigste cirkulerende aktive metabolit (N-debutylmetabolitten) nås inden for 3-6 timer efter oral administration. Jævn tilstand opnås inden for 4- 8 dages behandling efter gentagne doser på 400 mg to gange dagligt, og det gennemsnitlige akkumuleringsforhold for dronedaron spænder fra 2,6 til 4,5. Den gennemsnitlige Cmax for steady-state dronedaron er 84-147 ng / ml, og eksponeringen af hovedmetabolitten N-debutyl er svarende til modersammensætningen. Både farmakokinetikken for dronedaron og dets metabolit N-debutyl afviger moderat fra dosisproportionalitet: en dobbeltdosisforøgelse resulterer i en omtrentlig 2,5-3,0 gange stigning i Cmax og "AUC.

Fordeling

In vitro, plasmaproteinbindingen af dronedaron og dets N-debutylmetabolit er henholdsvis 99,7% og 98,5% og er ikke mættelig. Begge forbindelser binder primært til albumin. Distributionsvolumen ved steady state (Vss) varierer fra 1.200 til 1.400 L efter intravenøs (iv) administration.

Biotransformation

Dronedaron metaboliseres i vid udstrækning, hovedsageligt af CYP 3A4 (se pkt. 4.5). Den vigtigste metaboliske vej omfatter N-debutyleringsprocessen til dannelse af den vigtigste cirkulerende aktive metabolit efterfulgt af oxidation, oxidativ deamination for at danne den inaktive propansyremetabolit efterfulgt af oxidation og direkte oxidation. MAO'er bidrager delvist til metabolismen af den aktive metabolit af dronedaron (se afsnit 4.5).

N-debutylmetabolitten udviser en farmakodynamisk aktivitet, der er 3-10 gange mindre potent end dronedaron Denne metabolit bidrager til den farmakologiske aktivitet af dronedaron hos mennesker.

Eliminering

Efter oral administration udskilles cirka 6% af den radioaktivt mærkede dosis i urinen hovedsageligt som metabolitter (ingen forbindelser udskilles uændret i urinen) og 84% udskilles i fæces hovedsageligt som metabolitter. Plasma -clearance af dronedaron varierer fra 130 til 150 l / t efter intravenøs administration. Den terminale eliminationshalveringstid for dronedaron er cirka 25-30 timer, og dens metabolit N-debutyls levetid er omkring 20-25 timer. Hos patienter ryddes dronedaron og dets metabolit fuldstændigt fra plasma inden for 2 uger efter, at behandlingen er stoppet i en dosis på 400 mg to gange dagligt.

Særlige populationer

Farmakokinetikken for dronedaron hos AF -patienter er sammenlignelig med den, der observeres hos raske forsøgspersoner. Køn, alder og kropsvægt er faktorer, der påvirker dronedarons farmakokinetik.

Hver af disse faktorer har en begrænset "indflydelse på dronedarone.

Køn

Hos kvindelige patienter er eksponering for dronedaron og dets metabolit N-debutyl i gennemsnit 1,3-1,9 gange højere end hos mandlige patienter.

Ældre borgere

Det samlede antal forsøgspersoner, der deltog i de dronedarone kliniske forsøg, bestod af 73% patienter i alderen 65 år (og derover) og 34% forsøgspersoner i alderen 75 år (og derover). Eksponeringen for dronedarone var 23% højere hos patienter 65 år (og ældre) sammenlignet med patienter yngre end 65 år.

Leverinsufficiens

Hos personer med moderat nedsat leverfunktion blev eksponeringen for den frie fraktion af dronedaron øget 2-doblet; eksponeringen for den aktive metabolit blev reduceret med 47% (se pkt. 4.2).

Virkningen af alvorligt nedsat leverfunktion på dronedarons farmakokinetik er ikke blevet evalueret (se pkt. 4.3).

Nyresvigt

Virkningen af nyreinsufficiens på dronedarons farmakokinetik er ikke blevet evalueret i en specifik undersøgelse. Nedsat nyrefunktion forventes ikke at ændre farmakokinetikken for dronedaron, da ingen uændrede forbindelser udskilles i urinen, og kun ca. 6% af dosis udskilles i urinen som metabolitter (se pkt.4.2).

05.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Baseret på en in vivo mus mikronukleustest og fire test in vitro, viste dronedarone ingen genotoksiske virkninger.

I de to-årige kræftfremkaldende undersøgelser var den højeste dosis dronedaron administreret oralt over en 24-måneders periode 70 mg / kg / dag hos rotter og 300 mg / kg / dag i rotte-mus.

En øget forekomst af brystkirteltumorer hos hunmus, histiocytisk sarkom hos mus og hæmangiom af de mesenteriske lymfeknuder hos rotter blev kun observeret ved de højeste testede doser (svarende til en 5-10 gange større eksponering. Sammenlignet med den terapeutiske dosis hos mennesker ).

Hæmangiomer er ikke precancerøse ændringer og udvikler sig ikke til ondartede hæmangiosarkomer hverken hos dyr eller hos mennesker. Ingen af disse observationer blev anset for relevante for mennesker.

I undersøgelser af kronisk toksicitet blev reversibel og mild phospholipidose (akkumulering af skummende makrofager) observeret i de mesenteriske lymfeknuder, hovedsageligt hos rotter. Denne effekt betragtes som artsspecifik og ikke relevant for mennesker.

Dronedaron forårsagede markante virkninger på rotternes embryo-fosterudvikling efter administration af høje doser, såsom øget tab efter implantation, nedsat føtal- og placentavægt og eksterne, viscerale og skeletmæssige misdannelser.