Aktive ingredienser: Ticagrerol
Brilique 90 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Brilique? Hvad er det for?
Hvad er Brilique
Brilique indeholder det aktive stof kaldet ticagrelor, som tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes trombocythæmmende midler.
Sådan fungerer Brilique
Brilique virker på celler kaldet "blodplader" (også kaldet trombocytter). Disse meget små blodlegemer hjælper med at stoppe blødningen ved at klumpe sig sammen for at lukke de små huller i afskårne eller beskadigede blodkar.
Trombocytter kan imidlertid også danne blodpropper i de syge blodkar i hjertet og hjernen. Dette kan være meget farligt, fordi:
- blodproppen kan afbryde blodtilførslen helt - dette kan forårsage et hjerteanfald (myokardieinfarkt) eller slagtilfælde, eller
- blodproppen kan delvist blokere de blodkar, der forsyner hjertet - dette reducerer blodgennemstrømningen til hjertet og kan forårsage brystsmerter, der kommer og går (kaldet "ustabil angina"). Brilique hjælper med at blokere sammenklumpning af blodplader, hvilket reducerer muligheden for at der dannes en blodprop, som kan reducere blodgennemstrømningen.
Hvad er Brilique til
Brilique i kombination med acetylsalicylsyre (et andet trombocythæmmende middel) bør kun anvendes til voksne patienter.
Hun fik ordineret Brilique, fordi hun havde:
- et hjerteanfald, eller
- ustabil angina (angina eller brystsmerter, der ikke er godt kontrolleret).
Brilique reducerer chancerne for at du får endnu et hjerteanfald eller slagtilfælde eller dør af hjerte- eller blodkarrelateret sygdom.
Kontraindikationer Når Brilique ikke bør bruges
Tag ikke Brilique, hvis:
- Du er allergisk over for ticagrelor eller et af de øvrige indholdsstoffer i Brilique
- Han har vedvarende blødning
- Han fik et slagtilfælde forårsaget af blødning i hjernen.
- Du har moderate til svære leverproblemer.
- Du tager en af følgende lægemidler: ketoconazol (bruges til behandling af svampeinfektioner), clarithromycin (bruges til behandling af bakterielle infektioner), nefazodon (et antidepressivt middel), ritonavir og atazanavir (bruges til behandling af HIV -infektion og AIDS)).
Tag ikke Brilique, hvis noget af ovenstående gælder for dig. Hvis du ikke er sikker, skal du tale med din læge eller apotek, før du tager Brilique
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Brilique
Inden du tager Brilique, skal du kontakte din læge, apotek eller tandlæge, hvis:
- Du har en øget risiko for blødning på grund af:
- en nylig alvorlig skade
- en nylig operation (inklusive tandkirurgi)
- en sygdom, der påvirker blodpropper - nylig blødning fra maven eller tarmen (f.eks. på grund af mavesår eller kolon "polypper")
- Du planlægger at blive opereret (inklusive tandarbejde) når som helst, mens du tager Brilique.Det skyldes, at der er en øget risiko for blødning. Din læge kan fortælle dig at stoppe med at tage Brilique 7 dage før operationen.
- Din puls er usædvanligt lav (typisk mindre end 60 slag i minuttet), og du har ikke allerede implanteret et instrument, der regulerer hjertets rytme (pacemaker).
- Du har astma eller et andet lungeproblem eller vejrtrækningsbesvær.
- Han har allerede taget blodprøver, der viste mere urinsyre end normalt. Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller hvis du ikke er sikker), skal du tale med din læge, apotek eller tandlæge, før du tager Brilique.
Børn og unge
Brilique anbefales ikke til børn og unge under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Brilique
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig. Det skyldes, at Brilique kan påvirke den måde, nogle lægemidler virker på, og nogle lægemidler kan have en effekt på Brilique.
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager en af følgende lægemidler:
- mere end 40 mg dagligt simvastatin eller lovastatin (lægemidler til behandling af forhøjet kolesterol)
- rifampicin (et antibiotikum), phenytoin, carbamazepin og phenobarbital (bruges til at kontrollere anfald), digoxin (bruges til behandling af hjertesvigt), cyclosporin (bruges til at sænke kroppens forsvar), quinidin og diltiazem (bruges til behandling af hjertesvigt) unormal hjerterytme ), betablokkere og verapamil (bruges til behandling af forhøjet blodtryk).
Fortæl især din læge eller apotek, hvis du tager en af følgende lægemidler, der øger risikoen for blødning:
- "orale antikoagulantia" ofte omtalt som "blodfortyndende midler", som omfatter warfarin.
- ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (forkortet til NSAID'er), der ofte bruges som smertestillende midler, såsom ibuprofen og naproxen.
- selektive serotonin genoptagelseshæmmere (forkortet som SSRI) taget som antidepressiva, såsom paroxetin, sertralin og citalopram.
- andre lægemidler såsom ketoconazol (bruges til behandling af svampeinfektioner), clarithromycin (bruges til behandling af bakterielle infektioner), nefazodon (et antidepressivt middel), ritonavir og atazanavir (bruges til behandling af HIV -infektion og AIDS), cisaprid (bruges til behandling af halsbrand) eller ergot alkaloider (bruges til behandling af migræne og hovedpine).
Fortæl også din læge, at fordi du tager Brilique, kan du have en øget risiko for blødning, hvis din læge ordinerer fibrinolytika, ofte kaldet 'trombolytika', såsom streptokinase eller alteplase.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Brug af Brilique anbefales ikke, hvis du er gravid eller har mistanke om en graviditet. Kvinder bør anvende passende præventionsmetoder for at undgå at blive gravid, mens de tager denne medicin. Tal med din læge, før du tager Brilique, hvis du ammer. Din læge vil diskutere fordele og risici ved behandling med Brilique med dig i løbet af denne tid.
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Det er usandsynligt, at Brilique påvirker din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Hvis du føler dig svimmel, mens du tager Brilique, skal du være forsigtig, mens du kører bil eller bruger maskiner
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Brilique: Dosering
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Hvor meget Brilique skal man tage
- Startdosis er to tabletter på én gang (180 mg ladningsdosis). Denne dosis vil normalt blive givet til dig på hospitalet.
- Efter denne startdosis er den sædvanlige dosis en 90 mg tablet to gange dagligt i op til 12 måneder, medmindre din læge fortæller dig andet. Tag Brilique på omtrent samme tidspunkt hver dag (f.eks. En tablet om morgenen og en om aftenen).
Din læge vil normalt også fortælle dig, at du også skal tage acetylsalicylsyre. Dette er et stof, der findes i mange lægemidler, der bruges til at forhindre blodpropper. Din læge vil fortælle dig, hvor meget du skal tage (normalt mellem 75 og 150 mg om dagen).
Sådan skal du tage Brilique
- Du kan tage tabletten med eller uden måltider.
- Du kan kontrollere, hvornår du har taget din sidste Brilique -tablet ved at se på blæren. Der er en sol (til morgen) og en måne (til aften). Dette fortæller dig, om du har taget dosis.
Hvis du har svært ved at sluge tabletterne
Hvis du har svært ved at sluge tabletterne, kan du knuse den og blande den med vand som følger:
- Knus tabletterne til et fint pulver
- Hæld pulveret i et halvt glas vand
- Rør og drik med det samme
- For at sikre, at du ikke har forladt nogen medicin, skal du skylle det tomme glas med et halvt glas vand og drikke.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Brilique
Hvis du har taget for meget Brilique
Hvis du har taget mere Brilique, end du burde, skal du kontakte din læge eller straks gå på hospitalet. Tag medicinpakken med. Du kan have øget risiko for blødning.
Hvis du har glemt at tage Brilique
- Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du bare tage den næste dosis som normalt.
- Tag ikke en dobbeltdosis (to doser på samme tid) for at kompensere for en glemt dosis.
Hvis du holder op med at tage Brilique
Stop ikke med at tage Brilique uden først at tale med din læge. Tag Brilique regelmæssigt og så længe din læge foreskriver det for dig.
Hvis du holder op med at tage Brilique, kan dette øge chancerne for at du får et andet hjerteanfald eller slagtilfælde eller dør af en sygdom, der er relateret til hjerte- eller blodkarproblemer.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Brilique
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Følgende bivirkninger kan forekomme med denne medicin:
Kontakt straks en læge, hvis du bemærker et af følgende symptomer - du kan få brug for akut lægehjælp:
- Blødning i hjernen eller inde i kraniet er en ualmindelig bivirkning og kan forårsage tegn på et slagtilfælde, såsom:
- pludselig følelsesløshed eller svaghed i arme, ben eller ansigt, især hvis det kun er på den ene side af kroppen
- pludselig forvirring, vanskeligheder med at tale eller forstå andre
- pludselig gangbesvær eller tab af balance eller koordination - pludselig svimmelhed eller pludselig intens hovedpine uden kendt årsag
- Blødning - nogle blødninger er almindelige. Imidlertid er alvorlig blødning ikke en almindelig forekomst, men den kan være livstruende. Forskellige typer af blødninger kan øges, såsom:
- blødning, der er alvorlig eller ikke kan kontrolleres
- uventet blødning eller blødning, der varer længe
- tilstedeværelse af blod i urinen
- produktion af sort afføring eller rødt blod i afføringen
- synsforstyrrelser forårsaget af tilstedeværelsen af blod i øjnene
- frigivelse af blodpropper ved hoste eller opkastning
- blødning inde i leddene, hvilket resulterer i hævelse og smerte
Kontakt din læge, hvis du bemærker et af følgende symptomer:
- Følelse af åndenød - denne forekomst er almindelig. Det kan skyldes din hjertesygdom eller en anden årsag, eller det kan være en bivirkning af Brilique. Hvis din hvæsende vejrtrækning bliver værre eller varer over tid, skal du fortælle det til din læge. Din læge vil beslutte, om du har brug for behandling eller fortsætte med yderligere undersøgelser .
Andre mulige bivirkninger
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
- Blå mærker
- Næseblod
- Mere rigelig blødning fra operation, snit eller sår
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
- Allergisk reaktion - udslæt, kløe eller hævelse af ansigt eller læber / tunge kan være tegn på en allergisk reaktion
- Hovedpine
- Svimmelhed eller som om rummet snurrer
- Mavesmerter
- Diarré eller fordøjelsesbesvær
- Følelse eller utilpashed
- Udslæt
- Kløe
- Betændelse i maven (gastritis)
- Vaginal blødning, der er mere intens eller forekommer på andre tidspunkter end normal menstruationsblødning
- Blødning fra mavevæggene (sår)
- Blødning fra tandkødet
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)
- Forstoppelse
- Prikkende fornemmelse
- forvirring
- Blod i ørerne
- Indre blødninger
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V.
Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på blisteren og kartonen efter forkortelsen EXP / EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned. Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Pakningens indhold og andre oplysninger
Hvad Brilique indeholder
- Den aktive ingrediens er ticagrelor. Hver filmovertrukket tablet indeholder 90 mg ticagrelor.
- Øvrige indholdsstoffer er:
Kernen i tabletten: mannitol (E421), calciumhydrogenphosphatdihydrat, natriumstivelsesglycolat, hydroxypropylcellulose (E463), magnesiumstearat (E470b)
Tabletbelægning: hypromellose (E464), titandioxid (E171), talkum, polyethylenglycol 400 og gult jernoxid (E172).
Beskrivelse af hvordan Brilique ser ud og pakningens indhold
Filmovertrukket tablet (tablet): Tabletterne er runde, bikonvekse, gule, filmovertrukne, præget med "90" over et "T" på den ene side.
Brilique fås i:
- standard blister (med sol / månesymboler) i kartoner med 60 og 180 tabletter
- kalenderblister (med sol / månesymboler) i kartoner med 14, 56 og 168 tabletter
- enkeltdosis perforerede blærer i en karton med 100 x 1 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
BRILIQUE 90 MG -TABLETTER OVERLAGET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 90 mg ticagrelor.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet (tablet).
Runde, bikonvekse, gule tabletter præget med "90" over et "T" på den ene side og glatte på den anden side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Brilique, administreret sammen med acetylsalicylsyre (ASA), er indiceret til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser hos voksne patienter med akut koronarsyndrom (ustabil angina, myokardieinfarkt uden ST-segmenthøjde [NSTEMI] eller ST-segmenthøjde myokardieinfarkt [STEMI] ), herunder farmakologisk behandlede patienter og patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI) eller koronar bypass -podning (CABG).
Yderligere oplysninger findes i afsnit 5.1.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Behandling med Brilique bør startes med en enkelt 180 mg ladningsdosis (to 90 mg tabletter) og derefter fortsættes med 90 mg to gange dagligt.
Patienter, der behandles med Brilique, bør også tage ASA dagligt, medmindre det er specifikt kontraindiceret. Efter en startdosis af ASA bør Brilique tages med en vedligeholdelsesdosis af ASA mellem 75 og 150 mg (se pkt. 5.1).
Behandling anbefales i op til 12 måneder, medmindre det er klinisk indiceret at afbryde behandlingen med Brilique (se pkt. 5.1) Erfaring ud over 12 måneder er begrænset.
Hos patienter med akut koronarsyndrom (ACS) kan for tidlig seponering af enhver antiplatelet -behandling, herunder behandling med Brilique, resultere i en øget risiko for kardiovaskulær død eller myokardieinfarkt på grund af patientens underliggende sygdom. Derfor bør for tidlig afbrydelse af behandlingen undgås.
Afbrydelser i kontinuitet i behandlingen bør også undgås. Patienten, der savner en dosis Brilique, bør kun tage en 90 mg tablet (den næste dosis) på det planlagte tidspunkt.
Om nødvendigt kan patienter, der behandles med clopidogrel, skiftes direkte til Brilique (se pkt. 5.1). Skift fra prasugrel til Brilique er ikke undersøgt.
Særlige populationer
Ældre borgere
Ingen dosisjustering er nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Patienter med nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Der foreligger ingen oplysninger om behandling af patienter i dialyse, og derfor anbefales Briliquen ikke til disse patienter.
Patienter med nedsat leverfunktion
Brilique er ikke undersøgt hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion.Derfor er dets anvendelse kontraindiceret hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion.
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt af Brilique hos børn under 18 år for de godkendte indikationer hos voksne er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Indgivelsesmåde
Til oral brug.
Brilique kan gives til måltider eller mellem måltiderne.
For patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletten (e) hele, kan Brilique tabletter knuses til et fint pulver, blandes i et halvt glas vand og drikkes med det samme. Glasset skal skylles med et ekstra halvt glas. D "vand og indholdet beruset. Blandingen kan også administreres gennem et nasogastrisk rør (CH8 eller større). Efter administration af blandingen er det vigtigt at skylle det nasogastriske rør med vand.
04.3 Kontraindikationer
• Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 (se pkt. 4.8).
• Patologisk blødning i gang.
• Tidligere intrakraniel blødning (se pkt. 4.8).
• Moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).
• Samtidig administration af ticagrelor med stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. Ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir og atazanavir) er kontraindiceret, da samtidig administration kan føre til en betydelig stigning i eksponeringen af ticagrelor (se pkt. 4.5).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Risiko for blødning
I det afgørende fase 3 -kliniske forsøg (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18.624 patienter) omfattede de vigtigste eksklusionskriterier en øget risiko for blødning, klinisk relevant trombocytopeni eller anæmi, tidligere intrakraniel blødning, gastrointestinal blødning inden for de foregående 6 måneder eller større operation inden for de foregående 30 dage. Patienter med akut koronarsyndrom behandlet med Brilique og ASA viste en øget risiko for ikke-CABG-relateret større blødning og mere generelt for blødning, der krævede lægeligt tilsyn, dvs. større + mindre blødninger i henhold til PLATO-kriterier, men ikke dødelige blødninger eller livsstil -truende (se pkt. 4.8).
Derfor bør brugen af Brilique til patienter med kendt øget blødningsrisiko afvejes i forhold til fordelen med hensyn til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser.Hvis klinisk indiceret, bør Brilique anvendes med forsigtighed i følgende patientgrupper:
• Patienter med tilbøjelighed til blødning (f.eks. På grund af nylig traume, nylig operation, blødningsforstyrrelser, aktiv eller nylig gastrointestinal blødning). Brug af Brilique er kontraindiceret hos patienter med aktiv patologisk blødning, hos patienter med en intrakraniel blødning i anamnesen og hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).
• Patienter med samtidig administration af lægemidler, der kan øge risikoen for blødning (f.eks. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), orale antikoagulantia og / eller fibrinolytika) inden for 24 timer efter dosis af Brilique.
Der er ingen data om ticagrelor vedrørende en hæmostatisk fordel ved trombocyttransfusioner; den cirkulerende mængde ticagrelor kan hæmme transfunderede blodplader. Da samtidig administration af ticagrelor og desmopressin ikke reducerede standard blødningstid, er det usandsynligt, at desmopressin vil være effektivt til den kliniske behandling af blødningshændelser (se pkt. 4.5).
Antifibrinolytisk terapi (aminocapronsyre eller tranexaminsyre) og / eller rekombinant faktor VIIa kan øge hæmostasen.Ticagrelor kan genoptages, når årsagen til blødningen er identificeret og kontrolleret.
Kirurgiske indgreb
Patienter bør rådes til at informere læger og tandlæger om, at de tager Brilique, før de planlægger en operation og inden de tager ny medicin.
Blandt PLATO -patienterne, der gennemgik koronar bypass -transplantation (CABG), havde Brilique -armen mere blødning end clopidogrel, da behandlingen blev stoppet inden for 1 dag før operationen, men en lignende grad af større blødninger sammenlignet med clopidogrel, når behandlingen blev stoppet 2 eller flere dage før operationen (se pkt.4.8). Hvis en patient er ved at blive foretaget elektiv kirurgi, og der ikke ønskes en blodpladehæmmende effekt, skal Brilique seponeres 7 dage før operationen (se pkt.5.1).
Patienter med risiko for bradykardi
Efter observationer af hovedsageligt asymptomatiske ventrikulære pauser i et tidligere klinisk studie blev patienter med øget risiko for bradykardi-hændelser (f.eks. Patienter uden pacemaker med sick sinus syndrom, 2. eller 3. grad AV-blok eller bradykardirelateret synkope) ekskluderet fra den afgørende PLATO undersøgelse af ticagrelors sikkerhed og effekt. Derfor, på grund af den begrænsede kliniske erfaring, bør ticagrelor anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 5.1).
Derudover skal der udvises forsigtighed ved administration af ticagrelor samtidig med lægemidler, der vides at fremkalde bradykardi. Der blev imidlertid ikke observeret klinisk relevante tegn på bivirkninger i PLATO -undersøgelsen efter samtidig administration med et eller flere lægemidler, der vides at fremkalde bradykardi (f.eks. 96% betablokkere, 33% calciumkanalblokkere diltiazem og verapamil og 4% digoxin) ( se afsnit 4.5).
Under PLATO Holter -overvågningsundersøgelsen oplevede flere patienter ventrikulære pauser ≥3 sekunder med ticagrelor end med clopidogrel i den akutte fase af ACS. Stigningen i ventrikulære pauser observeret på Holter med ticagrelor var større hos patienter med kronisk hjertesvigt (CHF) end i den samlede undersøgelsespopulation i den akutte fase af ACS, men ikke efter en måned på ticagrelor eller i sammenligning med clopidogrel. Der var ingen negative kliniske konsekvenser forbundet med denne ubalance (herunder synkope eller pacemaker -applikation) i denne patientpopulation (se pkt.5.1).
Dyspnø
Episoder med dyspnø blev rapporteret af 13,8% af patienterne behandlet med Brilique og af 7,8% af patienterne behandlet med clopidogrel. Hos 2,2% af patienterne vurderede forskerne, at dyspnø var årsagssammenhængende med behandling med Brilique. Dyspnø er normalt mild til moderat i intensitet og forsvinder ofte uden at det er nødvendigt at afbryde behandlingen.Patienter med astma / KOL kan have en absolut øget risiko for at udvikle dyspnø med Brilique (se pkt.4.8) .Ticagrelor bør anvendes med forsigtighed hos patienter med en historie af astma og / eller KOL. Mekanismen er ikke belyst. Hvis en patient udvikler ny, langvarig eller forværret dyspnø, bør dette undersøges grundigt, og hvis det ikke tolereres, bør behandlingen med Brilique afbrydes.
Forhøjelse af kreatinin
Kreatininniveauer kan stige under behandling med ticagrelor (se pkt.4.8). Mekanismen er ikke afklaret. Nyrefunktionen bør monitoreres efter en måned og derefter i henhold til standard klinisk praksis, med særlig opmærksomhed på patienter ≥ 75 år, til patienter med moderat / svært nedsat nyrefunktion og til dem, der modtager samtidig behandling med angiotensin II -antagonister.
Øget urinsyre
I PLATO -undersøgelsen havde patienter, der tog ticagrelor, en højere risiko for hyperurikæmi end dem, der fik clopidogrel (se pkt. 4.8). Der skal udvises forsigtighed, når ticagrelor administreres til patienter med hyperurikæmi eller urinsyregigt. Som en sikkerhedsforanstaltning anbefales brug af ticagrelor til patienter med urinsyrenephropati ikke.
Andet
Baseret på den sammenhæng, der blev observeret i PLATO-undersøgelsen mellem vedligeholdelsesdosis af ASA og relativ effekt af ticagrelor sammenlignet med clopidogrel, anbefales samtidig administration af ticagrelor og høje vedligeholdelsesdoser af ASA (> 300 mg) ikke (se pkt.5.1).
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Ticagrelor er primært et substrat for CYP3A4 og en mild hæmmer af CYP3A4. Ticagrelor er også et substrat for P-glycoprotein (P-gp) og en svag inhibitor af P-gp og kan øge eksponeringen for P-gp-substrater.
Virkninger af andre lægemidler på Brilique
Lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4
CYP3A4 -hæmmere
• Stærke CYP3A4-hæmmere-Samtidig administration af ketoconazol og ticagrelor øgede ticagrelor Cmax og AUC med henholdsvis 2,4 og 7,3 gange.Cmax og AUC for den aktive metabolit blev reduceret med henholdsvis 89% og 56%. Andre stærke CYP3A4 -hæmmere (clarithromycin, nefazodon, ritonavir og atazanavir) kan give lignende virkninger og derfor er samtidig brug af stærke CYP3A4 -hæmmere med Brilique kontraindiceret (se afsnit 4.3).
• Moderate CYP3A4-hæmmere-Samtidig administration af diltiazem og ticagrelor øgede Cmax for ticagrelor med 69% og AUC med 2,7 gange og reducerede Cmax for den aktive metabolit med 38%, mens AUC var uændret. Der er ingen effekt af ticagrelor på plasmaniveauerne af diltiazem. Andre moderate CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Amprenavir, aprepitant, erythromycin og fluconazol) kan producere en lignende effekt og kan administreres sammen med Brilique.
CYP3A -inducere
Samtidig administration af rifampicin og ticagrelor reducerede Cmax og AUC for ticagrelor med henholdsvis 73%og 86%. Cmax for den aktive metabolit var uændret, og AUC blev reduceret med henholdsvis 46%. Andre CYP3A-inducere (f.eks. Phenytoin, carbamazepin og phenobarbital) kan reducere eksponeringen af ticagrelor. Samtidig administration af ticagrelor med potente CYP3A-inducere kan reducere eksponering og effekt af ticagrelor og derfor anbefales det ikke samtidig brug med Brilique.
Ciclosporin (hæmmer af P-gp og CYP3A)
Samtidig administration af cyclosporin (600 mg) og ticagrelor øgede henholdsvis Cmax og AUC for ticagrelor 2,3 gange og 2,8 gange. AUC for den aktive metabolit steg med 32%, og Cmax faldt. 15% i nærvær af cyclosporin.
Der er ingen data om samtidig brug af ticagrelor med andre aktive stoffer, som også er potente hæmmere af P-glycoprotein (P-gp) og moderate hæmmere af CYP3A4 (f.eks. Verapamil, kinidin), som også kan forårsage øget eksponering for ticagrelor. Hvis denne sammenhæng ikke kan undgås, bør deres samtidige brug foretages med forsigtighed.
Andre
Kliniske lægemiddelinteraktionsundersøgelser har vist, at samtidig administration af ticagrelor med heparin, enoxaparin og ASA eller desmopressin ikke havde nogen effekt på den farmakokinetiske profil af ticagrelor eller den aktive metabolit eller på ADP-induceret trombocytaggregation sammenlignet med ticagrelor alene. Klinisk indicerede lægemidler at alter hæmostase bør bruges med forsigtighed i kombination med ticagrelor.
En dobbelt stigning i eksponeringen for ticagrelor er blevet observeret efter det daglige forbrug af store mængder grapefrugtsaft (3 x 200 ml) om dagen. Denne størrelse af eksponeringsstigningen menes ikke at være klinisk relevant for de fleste patienter. .
Virkninger af Brilique på andre lægemidler
Lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4
• Simvastatin -Samtidig administration af ticagrelor og simvastatin øgede simvastatin C med 81% og AUC med 56% og resulterede i en stigning i simvastatinsyre C med 64% og AUC med 52%, med enkelte individuelle trin større end 2 til 3 gange. Samtidig administration af ticagrelor- og simvastatindoser større end 40 mg dagligt kan forårsage bivirkninger på grund af simvastatin og bør afvejes mod de potentielle fordele. Der var ingen effekt af simvastatin på plasmaniveauerne af ticagrelor. Ticagrelor kan forårsage lignende virkninger på lovastatin Samtidig brug af ticagrelor og doser af simvastatin eller lovastatin større end 40 mg anbefales ikke.
• Atorvastatin -Samtidig administration af atorvastatin og ticagrelor øgede Cmax for atorvastatinsyre med 23% og AUC med 36%. Lignende stigninger i AUC og Cmax blev observeret for alle metabolitter af atorvastatinsyre Disse stigninger anses ikke for at være klinisk signifikante.
• En lignende virkning på andre statiner, der metaboliseres af CYP3A4, kan ikke udelukkes. PLATO -patienterne, der modtog ticagrelor, tog en række statiner uden problemer med en sammenhæng med statinsikkerhed hos 93% af PLATO -kohorten af patienter, der tog disse lægemidler.
Ticagrelor er en mild hæmmer af CYP3A4. Samtidig administration af ticagrelor- og CYP3A4-substrater med lave terapeutiske indekser (dvs. cisaprid eller ergotalkaloider) anbefales ikke, da ticagrelor kan øge eksponeringen for disse lægemidler.
P-glycoprotein (P-gp) substrater (herunder digoxin, cyclosporin)
Samtidig administration af Brilique øgede digoxin Cmax med 75% og "AUC med 28%. De gennemsnitlige" nedstrøms "digoxinniveauer blev forøget med cirka 30% ved samtidig administration af ticagrelor, med 2-fold maksimale individuelle stigninger I nærvær af digoxin , Cmax og AUC for ticagrelor og dets aktive metabolit blev ikke påvirket.
Derfor anbefales passende klinisk og / eller laboratorieovervågning ved administration af lægemidler med et lavt terapeutisk indeks afhængigt af P-gp, såsom digoxin, samtidig med ticagrelor.
Der var ingen effekt af ticagrelor på cyclosporins blodniveauer.Ticagrelors effekt på andre P-gp-substrater er ikke undersøgt.
Lægemidler, der metaboliseres af CYP2C9
Samtidig administration af ticagrelor og tolbutamid resulterede i ingen ændring i plasmaniveauerne for begge lægemidler, hvilket indikerer, at ticagrelor ikke er en CYP2C9 -hæmmer og sandsynligvis ikke påvirker den CYP2C9 -medierede metabolisme af lægemidler, såsom warfarin og tolbutamid.
Orale præventionsmidler
Samtidig administration af ticagrelor og levonorgestrel og ethinylestradiol øgede eksponeringen for ethinylestradiol med cirka 20%, men ændrede ikke den farmakokinetiske profil af levonorgestrel. En klinisk relevant effekt på effekten af det orale præventionsmiddel forventes ikke efter samtidig brug af levonorgestrel og ethinylestradiol og ticagrelor.
Medicin, der vides at fremkalde bradykardi
Efter observation af hovedsageligt asymptomatiske ventrikulære pauser og bradykardi, skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af Brilique sammen med andre bradykardi-inducerende lægemidler (se pkt. 4.4) Men der blev ikke observeret tegn på klinisk bivirkninger i PLATO-undersøgelsen. Signifikant efter samtidig administration med et eller flere lægemidler, der vides at inducere bradykardi (f.eks. 96% betablokkere, 33% calciumkanalblokkere diltiazem og verapamil og 4% digoxin).
Andre ledsagende behandlinger
I PLATO -undersøgelsen blev Brilique almindeligt administreret sammen med ASA, protonpumpehæmmere, statiner, betablokkere, angiotensin -konverterende enzymhæmmere og angiotensinreceptorantagonister, som krævet af samtidige kliniske tilstande, i lang tid og også med heparin, lavmolekylære vægt heparin og kortvarige intravenøse GpIIb / IIIa-hæmmere (se pkt. 5.1) Der blev ikke observeret tegn på klinisk relevante bivirkninger med disse lægemidler.
Samtidig administration af ticagrelor og heparin, enoxaparin eller desmopressin har ingen effekt på aktiveret delvis tromboplastintid (aPTT), aktiveret koagulationstid (ACT) eller faktor Xa-doseringer. På grund af potentielle farmakodynamiske interaktioner skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af Brilique med lægemidler, der vides at forringe hæmostase.
Efter rapporter om abnormiteter i hudblødning med SSRI'er (f.eks. Paroxetin, sertralin og citalopram) skal der udvises forsigtighed ved administration af SSRI'er med ticagrelor, da dette kan føre til en øget risiko for blødning.
04.6 Graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder skal træffe passende præventionsforanstaltninger for at undgå mulig graviditet under behandlingen med Brilique.
Graviditet
Der er ingen eller begrænsede data om brugen af ticagrelor til gravide kvinder.
Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Brilique anbefales ikke under graviditet.
Fodringstid
Farmakodynamiske / toksikologiske data fra dyr har vist udskillelse af ticagrelor og dets aktive metabolitter i mælk (se afsnit 5.3). En risiko for de nyfødte / spædbørn kan ikke udelukkes. Der skal træffes beslutning om, hvorvidt amning eller amning skal afbrydes. Brilique terapi under hensyntagen til fordelen ved amning for barnet og fordelen ved terapi for moderen.
Fertilitet
Ticagrelor har ingen effekt på han- eller hunnfrugtbarhed hos dyr (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Brilique har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Svimmelhed er blevet rapporteret under behandling af akut koronarsyndrom. Af denne grund bør patienter, der oplever svimmelhed, udvise forsigtighed under kørsel eller betjening af maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De mest almindeligt rapporterede bivirkninger hos patienter behandlet med ticagrelor var dyspnø, kontusion og epistaxis, som forekom ved en højere forekomst end i clopidogrel -gruppen.
Tabel over bivirkninger
Sikkerheden ved Brilique hos patienter med akut koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) blev evalueret i det store fase 3 -studie PLATO ([PLADelet Hæmning og patient ELLER18.624 patienter), der sammenlignede patienter behandlet med Brilique (180 mg ladningsdosis Brilique og vedligeholdelsesdosis på 90 mg to gange dagligt) og patienter behandlet med clopidogrel (300-600 mg ladningsdosis efterfulgt af 75 mg én gang dagligt som vedligeholdelse dosis), begge givet i kombination med acetylsalicylsyre (ASA) og andre standardterapier.
Følgende bivirkninger er blevet identificeret efter undersøgelser udført med Brilique eller er blevet rapporteret efter markedsføring (tabel 1).
Bivirkninger klassificeres efter hyppighed og systemorganklasse. Frekvensklasser er defineret i henhold til følgende konventioner: Meget almindelig (≥1 / 10), Almindelig (≥1 / 100,
Flere korrelerede bivirkningsterminologier er blevet grupperet i tabel e
omfatte medicinske termer som beskrevet nedenfor:
til hyperuricæmi, øget serumurinsyre
b cerebral blødning, intrakraniel blødning, blødning
c dyspnø, dyspnø fra anstrengelse, dyspnø i hvile, natlig dyspnø
d gastrointestinal blødning, rektal blødning, tarmblødning, melaena, okkult blod
og gastrointestinal sårblødning, mavesårblødning, duodenalsårblødning, mavesårblødning
f subkutant hæmatom, kutan blødning, subkutan blødning, petechiae
g kontusion, hæmatom, blå mærker, øget tendens til blå mærker, traumatisk hæmatom
hæmaturi, blod i urinen, blødning i urinvejene
blødning på punkteringsstedet, hæmatom på det vaskulære punkteringssted, blødning på injektionsstedet, blødning på punkteringsstedet, blødning på kateterstedet
# Ingen bivirkninger ved hæmartrose blev rapporteret i ticagrelor -armen (n = 9.235) i PLATO -undersøgelsen; frekvensen blev beregnet ved hjælp af den øvre grænse for 95% konfidensintervallet for pointestimatet (baseret på 3 / X, hvor X repræsenterer den samlede prøve, dvs. 9.235 patienter). Dette beregnes som 3 / 9.235, hvilket svarer til den "sjældne "frekvensklasse
## Fatal intrakraniel blødning er blevet rapporteret efter markedsføring
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Blødende
De samlede resultater af PLATO -undersøgelsens blødningshastigheder er vist i tabel 2.
Tabel 2 - Kaplan -Meier vurdering af blødningshastigheder som en funktion af behandlingen
Definitioner af blødningskategorier:
Dødelig / livstruende større blødning: Klinisk tydelig med nedsat hæmoglobin> 50 g / L eller transfusion ≥ 4 enheder røde blodlegemer; eller dødelig eller intrakraniel; o intraperikardial med hjertetamponade; eller med hypovolæmisk chok eller alvorlig hypotension, der kræver hypertensiv behandling eller kirurgi.
Anden større blødning: Klinisk tydelig med fald i hæmoglobin på 30-50 g / l eller transfusion af 2-3 enheder af røde blodlegemer; ellermarkant invaliderende.
Mindre blødning: Kræver medicinsk indgriben for at stoppe eller behandle blødningen.
TIMI større blødning: Klinisk tydelig med nedsat hæmoglobin> 50 g / l eller intrakraniel blødning.
TIMI Mindre blødning: Klinisk tydelig med 30-50 g / l fald i hæmoglobin.
Brilique og clopidogrel adskiller sig ikke i frekvensen af større dødelig / livstruende blødning i henhold til PLATO-kriterierne, større total blødning i henhold til PLATO-kriterierne, større blødninger i henhold til TIMI-skalaen eller mindre i henhold til TIMI-skalaen (tabel 2) . Imidlertid forekom flere PLATO kombinerede større + mindre blødninger med ticagrelor end med clopidogrel. Få patienter i PLATO -undersøgelsen oplevede dødelig blødning: 20 (0,2%) for ticagrelor og 23 (0,3%) for clopidogrel (se pkt. 4.4).
Faktorer som alder, køn, vægt, race, geografisk region, samtidig fysisk tilstand, samtidig behandling og sygehistorie, herunder tidligere slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald, var ikke forudsigende for hverken Total eller ikke-proceduremæssig større blødning, defineret i henhold til PLATO kriterier. Følgelig blev der ikke identificeret nogen særlig gruppe med risiko for en specifik blødningskategori.
CABG-relateret blødning: I PLATO-undersøgelsen havde 42% af 1.584 patienter (12% af kohorten), der gennemgik koronar bypass-transplantation (CABG) kirurgi dødelig / livstruende større blødning i henhold til PLATO-kriterierne, uden forskel mellem behandlingsgrupper. CABG-relateret dødelig blødning forekom hos 6 patienter i hver behandlingsgruppe (se pkt. 4.4).
Blødning ikke relateret til CABG og blødning ikke relateret til nogen procedure: Brilique og clopidogrel adskiller sig ikke i ikke-CABG-relateret Major Fatal / Livstruende blødning, defineret i henhold til PLATO-kriterier, mens Total Major blødning efter PLATO-kriterier, Major ifølge TIMI-skala og Major + Mindre i henhold til TIMI-skala, var mere almindelige med ticagrelor. På samme måde blev der ved eliminering af procedurerelaterede blødninger observeret flere blødninger med ticagrelor end med clopidogrel (tabel 2). Afbrydelse af behandlingen på grund af ikke-proceduremæssig blødning var mere almindelig for ticagrelor (2,9%) end for clopidogrel (1,2%; p
Intrakraniel blødning: Flere intrakranielle ikke-proceduremæssige blødninger forekom med ticagrelor (n = 27 blødninger hos 26 patienter, 0,3%) end med clopidogrel (n = 14 blødninger, 0,2%), herunder 11 blødninger med ticagrelor og 1 med clopidogrel havde fatalt udfald. Der var ingen forskelle i den samlede dødelige blødning.
Dyspnø
Dyspnø, en følelse af åndenød, er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Brilique. Dyspniske bivirkninger (dyspnø, dyspnø i hvile, dyspnø ved anstrengelse, paroxysmal natdyspnø og natdyspnø), når det var forbundet, blev rapporteret af 13,8% af patienterne behandlet med ticagrelor og af 7,8% af patienterne behandlet med clopidogrel. Hos 2,2% af patienterne, der tog ticagrelor og 0,6% af patienterne, der blev behandlet med clopidogrel, betragtede efterforskere dyspnø som årsagssammenhæng til behandling i PLATO -undersøgelsen, og nogle få tilfælde var alvorlige (0,14% for ticagrelor; 0,02% for clopidogrel), (se afsnit 4.4).De hyppigst rapporterede symptomer på dyspnø var milde til moderate i intensitet, og de fleste blev rapporteret som en enkelt episode kort tid efter behandlingsstart.
Sammenlignet med clopidogrel kan astma / KOL-patienter behandlet med ticagrelor have en øget risiko for ikke-alvorlig dyspnø (3,29% for ticagrelor versus 0,53% for clopidogrel) og alvorlig dyspnø (0,38%). For ticagrelor versus 0,00% for clopidogrel). I absolutte tal var denne risiko større end den samlede befolkning i PLATO -undersøgelsen. Ticagrelor bør administreres med forsigtighed til patienter med tidligere astma og / eller KOL (se pkt. 4.4).
Omkring 30% af alle episoder med dyspnø forsvandt inden for 7 dage. PLATO -undersøgelsen omfattede patienter, der havde kongestiv hjertesvigt, kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma ved baseline; disse patienter og ældre rapporterede mere sandsynligt episoder med dyspnø. I Brilique -gruppen afbrød 0,9% af patienterne det undersøgte aktive stof på grund af dyspnø sammenlignet med 0,1% af patienterne, der fik clopidogrel. Den højere forekomst af dyspnø set med Brilique er ikke forbundet med begyndelsen eller forværringen af hjerte- eller lungesygdom (se pkt. 4.4). Brilique påvirker ikke lungefunktionstest.
Diagnostiske tests
Forhøjelser i kreatinin: I PLATO -undersøgelsen steg serumkreatininkoncentrationen markant med mere end 30% hos 25,5% af patienterne, der tog ticagrelor sammenlignet med 21,3% af patienterne, der tog clopidogrel, og mere end 50% hos patienter, der tog ticagrelor. 8,3% af patienterne på ticagrelor ticagrelor sammenlignet med 6,7% af patienterne på clopidogrel. Forhøjelser i kreatinin> 50% var mere udtalt hos patienter over 75 år (ticagrelor 13,6% versus clopidogrel 8, 8%) hos patienter med svært nedsat nyrefunktion ved baseline (ticagrelor 17,8% versus clopidogrel 12,5%) og hos patienter i samtidig behandling med angiontensin II -receptorantagonister (ticagrelor 11,2%versus clopidogrel 7, 1%). Inden for disse undergrupper var alvorlige nyrehændelser og bivirkninger, der førte til undersøgelse af lægemiddelafbrydelse, ens i de to behandlingsgrupper. Det samlede antal rapporterede nyrehændelser var 4,9% for ticagrelor versus 3,8% for clopidogrel, dog rapporterede en tilsvarende procentdel af patienter hændelser, der af forskere blev anset for at være direkte årsag til behandling: 54 (0,6%) for ticagrelor og 43 (0,5%) for clopidogrel.
Urinsyreforhøjelser: I PLATO -undersøgelsen steg serumkoncentrationen af urinsyre over normalgrænsen hos 22% af patienterne, der blev behandlet med ticagrelor, sammenlignet med 13% af patienterne, der tog clopidogrel. Den gennemsnitlige koncentration af serumurinsyre blev øget med ca. 15% med ticagrelor sammenlignet med 7,5% med clopidogrel og faldt til ca. 7% med ticagrelor efter afbrydelse af behandlingen, mens der ikke blev observeret nogen reduktion med clopidogrel. Hyperurikæmi-bivirkningen blev rapporteret hos 0,5% for ticagrelor versus 0,2% for clopidogrel. Af disse bivirkninger blev 0,05% for ticagrelor versus 0,02% for clopidogrel anset for at være relateret til undersøgelsesorienteret årsagssammenhæng. 0,2% for ticagrelor mod 0,1% for clopidogrel; ingen af disse bivirkninger blev betragtet som årsagssammenhængende til behandling af efterforskerne.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse" www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili ".
04.9 Overdosering
Ticagrelor tolereres godt i enkeltdoser op til 900 mg. Gastrointestinal toksicitet var dosisbegrænsende i et enkelt dosis eskaleringsstudie. Andre klinisk relevante bivirkninger, der kan forekomme efter overdosering, omfatter dyspnø og ventrikulære pauser (se pkt. 4.8).
I tilfælde af overdosering kan ovenstående potentielle bivirkninger forekomme, og EKG -overvågning bør overvejes.
Til dato er der ingen kendt modgift mod virkningen af ticagrelor, og det antages, at ticagrelor ikke er dialyserbart (se afsnit 4.4). Behandling af overdosering bør følge standarderne for lokal læge. Den forventede effekt af for meget Brilique er forlængelse af blødningsrisikoen forbundet med trombocythæmning.Hvis der opstår blødning, bør der iværksættes passende støttende medicinske foranstaltninger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: trombocytplacerende midler, eksklusive heparin.
ATC -kode: B01AC24.
Handlingsmekanisme
Brilique indeholder ticagrelor, som tilhører den kemiske klasse af cyclopentyltriazolopyrimidiner
(CPTP), som er en oral, direkte, selektiv og reversibel P2Y12 -receptorantagonist og forhindrer adenosindiphosphat (ADP) - medieret P2Y12 -afhængig trombocytaktivering og aggregering.
Ticagrelor forhindrer ikke ADP-binding, men når den binder sig til P2Y12-receptoren forhindrer den ADP-induceret signaltransduktion. Da trombocytter spiller en rolle i starten og / eller udviklingen af trombotiske komplikationer af aterosklerotisk sygdom, har inhibering af trombocytfunktion vist sig at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser såsom død, myokardieinfarkt eller slagtilfælde.
Ticagrelor øger også lokale endogene niveauer af adenosin gennem inhibering af den ækvilibrative nukleosidtransportør -1 (ENT -1).
Ticagrelor har vist sig at øge følgende adenosin-inducerede virkninger hos raske forsøgspersoner og hos patienter med ACS: vasodilatation (målt som øget koronar blodgennemstrømning hos raske frivillige og hos ACS-patienter; hovedpine), hæmning af trombocytfunktionen (i fuldt menneskeligt blod in vitro) og dyspnø. Forbindelsen mellem den observerede stigning i adenosin og kliniske resultater (f.eks. Morbiditet-dødelighed) er imidlertid ikke belyst.
Farmakodynamiske virkninger
Handlingens begyndelse (onset)
Hos patienter med stabil koronararteriesygdom behandlet med ASA inducerer ticagrelor en hurtig påbegyndelse af farmakologisk effekt, hvilket demonstreres ved en middel "trombocytaggregationshæmning (PAH) for ticagrelor, 0,5 timer efter en 180 mg ladningsdosis. Cirka 41% med en maksimal effekt på PAH på 89% inden for 2-4 timer efter dosis og opretholdt mellem 2 og 8 timer. 90% af patienterne havde sidste PAH> 70% inden for 2 timer efter dosis.
Handlingens reversibilitet (forskydning)
Hvis der var planlagt en CABG -procedure, øges risikoen for blødning med ticagrelor sammenlignet med clopidogrel, når den stoppes mindre end 96 timer før operationen.
Data vedrørende ændring af terapi
Skift fra clopidogrel til ticagrelor resulterer i en absolut stigning i PAH på 26,4%, mens skift fra ticagrelor til clopidogrel resulterer i et absolut fald i PAH på 24,5%. Patienter kan skiftes fra clopidogrel til ticagrelor -terapi uden at afbryde den trombocytplacerende effekt (se pkt.4.2).
Klinisk effekt og sikkerhed
PLATO-undersøgelsen omfattede 18.624 patienter, der præsenterede inden for 24 timer efter symptomdebut på ustabil angina (UA), myokardieinfarkt uden ST-segmenthøjde (NSTEMI) eller myokardieinfarkt i ST-segmenthøjde (STEMI) og først var blevet behandlet farmakologisk med enten perkutan koronar intervention (PCI) eller koronar bypass -podning (CABG) (se afsnit 4.1).
Ved den samme daglige dosis ASA var ticagrelor 90 mg to gange dagligt bedre end clopidogrel 75 mg / dag til forebyggelse af det sammensatte endepunkt for kardiovaskulær død [CV], myokardieinfarkt [MI] eller slagtilfælde, med forskellen styret af reduktionen af CV- og MI -dødsfald Patienterne modtog enten en 300 mg ladningsdosis clopidogrel (600 mg dosis mulig for PCI) eller 180 mg ticagrelor.
Resultatet blev opnået tidligt (absolut risikoreduktion [ARR] 0,6% og relativ risikoreduktion [RRR] med 12% efter 30 dage), med en behandlingseffekt, der forblev konstant over 12 måneder og opnåede en "ARR" på 1,9% om året og en RRR på 16%. Disse data tyder på, at det er hensigtsmæssigt at behandle patienter med ticagrelor i op til 12 måneder (se afsnit 4.2) Behandling af 54 ACS -patienter med ticagrelor i stedet for, at det med clopidogrel ville undgå udbrud af 1 aterotrombotisk hændelse ; behandling af 91 patienter ville undgå 1 cv -død (tabel 3).
Virkningen af ticagrelorbehandling sammenlignet med clopidogrel er konsistent på tværs af alle undergrupper af patienter efter egenskaber, herunder vægt, køn, diabetes mellitus, forbigående iskæmisk anfald eller ikke-hæmoragisk slagtilfælde, revaskularisering, samtidige behandlinger inklusive hepariner, GpIIb / IIIa-hæmmere og protonpumpe hæmmere (se afsnit 4.5), endelig diagnose af hændelsen (STEMI, NSTEMI eller UA) og behandlingsvej, der er tildelt randomisering (invasiv eller medicinsk).
En svagt signifikant interaktion blev observeret mellem behandling og geografisk region, hvorved Hazard Ratio (HR) for det primære endepunkt favoriserer ticagrelor i resten af verden, mens det favoriserer clopidogrel i Nordamerika, der tegner sig for cirka 10%af det globale populationsundersøgelse (p-værdi af interaktionen = 0,045).
Undersøgelsesanalyser tyder på en mulig sammenhæng med ASA -dosis, da reduceret effekt blev observeret med ticagrelor forbundet med stigende ASA -doser.Den daglige kroniske dosis ASA, givet sammen med Brilique, bør være mellem 75 og 150 mg (se pkt.4.2 og 4.4) .
Figur 1 viser den estimerede risiko for første forekomst af enhver hændelse vurderet i det sammensatte effekt -endepunkt.
Brilique reducerede begyndelsen af det primære sammensatte endepunkt sammenlignet med clopidogrel i både UA / NSTEMI- og STEMI -populationerne (tabel 3).
Tabel 3 - Kliniske resultater i PLATO -undersøgelsen
a ARR = absolut risikoreduktion; RRR = relativ risikoreduktion = (1-Hazard ratio) x 100%. En negativ RRR angiver en øget relativ risiko.
b eksklusive stille myokardieinfarkt.
c SRI = alvorlig tilbagevendende iskæmi; RI = tilbagevendende iskæmi; TIA = forbigående iskæmisk angreb; ATE = atherotrombotisk hændelse. Total MI inkluderer stille MI, med hændelsesdato indstillet som diagnosedato.
d værdi af nominel betydning; alle andre værdier er formelt statistisk signifikante baseret på en foruddefineret hierarkisk test.
Holter delstudie
For at studere begyndelsen af ventrikulære pauser og andre arytmiske episoder under PLATO -undersøgelsen udførte efterforskerne Holter -overvågning i en undergruppe på næsten 3.000 patienter, hvoraf cirka 2.000 havde journaler vedrørende både den akutte fase af koronarsyndrom. Akut, enten efter en måned. Den primære variabel af interesse var starten på ventrikulære pauser ≥3 sekunder. Flere patienter oplevede ventrikulære pauser med ticagrelor (6,0%) end med clopidogrel (3,5%) i den akutte fase; henholdsvis 2,2% og 1,6% efter 1 måned (se pkt. 4.4). Stigningen i ventrikulære pauser i den akutte fase af ACS var mere udtalt hos ticagrelorbehandlede patienter med en CHF-historie (9,2% mod 5,4% hos patienter uden en historie med CHF; for clopidogrelbehandlede patienter, 4,0% hos patienter med en historie med CHF versus 3,6% hos dem uden en historie med CHF). Denne forskel blev ikke observeret efter en måned: 2,0% versus 2,1% for ticagrelor-behandlede patienter med henholdsvis og uden CHF; og 3,8% mod 1,4% Der blev ikke fundet negative kliniske konsekvenser forbundet med denne forskel (herunder pacemakerapplikationer) i denne patientpopulation.
Genetikundersøgelse fra PLATO -undersøgelsen
Genotypningen af CYP2C19 og ABCB1 af 10.285 patienter fra PLATO -undersøgelsen tillod at forbinde de kliniske resultater af undersøgelsen med den genotypiske fordeling. Ticagrelors superioritet i forhold til clopidogrel til at reducere større kardiovaskulære hændelser blev ikke påvirket af patientens CYP2C19- eller ABCB1 -genotype. Ligesom de samlede data fra PLATO -undersøgelsen var forekomsten af Total Major Blødninger efter PLATO -kriterier ikke forskellig mellem ticagrelor og clopidogrel, uanset af CYP2C19- eller ABCB1 -genotypen. Forekomsten af PLATO Non-CABG-relaterede større blødninger var øget med ticagrelor sammenlignet med clopidogrel hos patienter med en eller flere CYP2C19-reducerede funktionsalleler, men ligner clopidogrel hos patienter uden reducerede funktionsalleler.
Sammensat sammenslutning af effekt og sikkerhed
Den sammensatte kombination af effekt og sikkerhed (CV -død, MI, slagtilfælde eller PLATO Total større blødning) indikerer, at effektivitetsfordelen ved Brilique frem for clopidogrel ikke forkastes ved større blødningshændelser (ARR 1, 4%; RRR 8%; HR 0,92 ; p = 0,0257) i de 12 måneder efter SCA.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Brilique i alle undergrupper af den pædiatriske population i den godkendte indikation (se afsnit 4.2 og 5.2).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Ticagrelor udviser lineær farmakokinetik, og eksponering for ticagrelor og den aktive metabolit (AR-C124910XX) er omtrent dosisproportionelle op til 1.260 mg.
Absorption
Absorptionen af ticagrelor er hurtig, med en gennemsnitlig t på cirka 1,5 time. Dannelsen af den vigtigste cirkulerende metabolit, AR-C124910XX (også aktiv), afledt af ticagrelor, er hurtig, med en t
median på cirka 2,5 timer. Efter oral administration af 90 mg ticagrelor under fastende betingelser er Cmax 529 ng / ml og AUC er 3.451 ng xh / ml.Precursor -metabolitforholdet er 0,28 for Cmax og 0,42 for AUC.
Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af ticagrelor blev estimeret til at være 36%. Indtagelse af et fedtfattigt måltid forårsagede en 21% stigning i AUC for ticagrelor og et 22% fald i Cmax for den aktive metabolit, men havde ingen effekt på Cmax for ticagrelor eller AUC for ticagrelor. Aktiv metabolit. Disse lette ændringer anses for at have minimal klinisk relevans, derfor kan ticagrelor administreres både med og væk fra måltider. Ticagrelor og dets aktive metabolit er substrater for P-gp.
Ticagrelor som knuste tabletter blandet i vand, administreret oralt eller gennem et nasogastrisk rør i maven, har en sammenlignelig biotilgængelighed for hele tabletter til AUC og Cmax for både ticagrelor og den aktive metabolit. Indledende eksponering (0, 5 og 1 time efter dosis) til knuste ticagrelor -tabletter blandet i vand var højere end for hele tabletter med en koncentrationsprofil fra da af generelt identisk (2 til 48 timer).
Fordeling
Ticagrelors distributionsvolumen ved steady-state er 87,5 L. Ticagrelor og dets aktive metabolit er i vid udstrækning bundet til plasmaproteiner (> 99,0%).
Biotransformation
CYP3A4 er det vigtigste enzym, der er ansvarligt for metabolismen af ticagrelor og dannelsen af den aktive metabolit, og deres interaktioner med andre CYP3A -substrater spænder fra aktivering til inhibering.
Den vigtigste metabolit af ticagrelor er AR-C124910XX, som også har farmakologisk aktivitet, som vist in vitro ved binding til blodpladens P2Y12-receptor i ADP. Systemisk eksponering for den aktive metabolit er cirka 30-40% af den observerede med ticagrelor.
Eliminering
Den primære eliminationsvej for ticagrelor er via levermetabolisme. Når radioaktivt mærket ticagrelor administreres, er den gennemsnitlige genopretning af radioaktivitet cirka 84% (57,8% i fæces, 26,5% i urin). De genvundne mængder af både ticagrelor og den aktive metabolit, der findes i urinen, var mindre end 1% af den dosis.
Den primære eliminationsvej for den aktive metabolit er sandsynligvis galdeudskillelse. Den gennemsnitlige t1 / 2 var cirka 7 timer for ticagrelor og 8,5 timer for den aktive metabolit.
Særlige populationer
Ældre borgere
Højere eksponering for ticagrelor (ca. 25% for både Cmax og AUC) og den aktive metabolit blev observeret hos ældre patienter (≥75 år) med ACS sammenlignet med yngre patienter via en "populationsfarmakokinetisk analyse. Anses for klinisk signifikant (se pkt.4.2 ).
Pædiatrisk population
Ticagrelor er ikke blevet evalueret i den pædiatriske population (se pkt. 4.2 og 5.1).
Køn
Højere eksponering af ticagrelor og den aktive metabolit blev observeret hos kvinder end hos mænd. Disse forskelle betragtes ikke som klinisk signifikante.
Nedsat nyrefunktion
Eksponeringen for ticagrelor var cirka 20% lavere og aktiv metaboliteksponering var cirka 17% højere hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Nedsat leverfunktion
Cmax og AUC for ticagrelor var 12% og 23% højere hos patienter med let nedsat leverfunktion sammenlignet med en sammenlignelig prøve af raske forsøgspersoner (se pkt.4.2). Ticagrelor er ikke undersøgt hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion, og dets anvendelse til disse patienter er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).
Etnicitet
Patienter af asiatisk afstamning viser en gennemsnitlig biotilgængelighed, der er 39% højere end kaukasiske patienter. Patienter, der selv blev identificeret som sorte, havde en 18% lavere biotilgængelighed af ticagrelor end kaukasiske patienter. I kliniske farmakologiske undersøgelser var eksponeringen (Cmax og AUC) for ticagrelor hos japanske patienter cirka 40% (20% efter justering for kropsvægt) højere end hos kaukasiske patienter.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data for ticagrelor og dets hovedmetabolit viste ikke en uacceptabel risiko for bivirkninger for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved enkelt eller gentagen dosis og genotoksisk potentiale.
Gastrointestinal irritation blev observeret hos flere dyrearter for klinisk relevante eksponeringsniveauer (se pkt. 4.8).
Hos hunrotter viste ticagrelor ved høje doser en øget forekomst af livmodertumorer (adenocarcinomer) og en øget forekomst af hepatiske adenomer. Mekanismen for begyndelsen af livmodertumorer er sandsynligvis relateret til en hormonel ubalance, der kan føre til tumordannelse hos rotter. Mekanismen bag dannelsen af hepatiske adenomer skyldes sandsynligvis en gnaver-specifik hepatisk enzyminduktion. Observationerne vedrørende det kræftfremkaldende potentiale anses derfor for at være af usandsynlig relevans for mennesker.
Mindre udviklingsmæssige abnormiteter blev observeret hos rotter ved en maternelt toksisk dosis (sikkerhedsmargin 5.1). Hos kaniner blev der observeret en lille forsinkelse i levermodenhed og skeletudvikling hos fostre fra mødre udsat for høje doser, uden tegn på moderens toksicitet (sikkerhedsmargin 4,5).
Undersøgelser med rotter og kaniner har vist reproduktionstoksicitet med et let fald i moderens kropsvægtforøgelse, reduceret levedygtighed hos nyfødte og fald i fødselsvægt med væksthæmning. Ticagrelor forårsagede uregelmæssige cyklusser (overvejende længere cyklusser) hos hunrotter, men forårsagede ikke effekter om generel fertilitet hos han- og hunrotter Farmakokinetiske undersøgelser udført med radiomærket ticagrelor viste, at moderforbindelsen og dens metabolitter udskilles i mælken hos rotter (se pkt. 4.6).
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kernen i tabletten
Mannitol (E421)
Calciumhydrogenphosphatdihydrat
Magnesiumstearat (E470b)
Natriumstivelsesglycolat
Hydroxypropylcellulose (E463)
Tabletbelægning
Talc
Titandioxid (E171)
Gul jernoxid (E172)
Polyethylenglycol 400
Hypromellose (E464)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
• Gennemsigtig blister (med sol / månesymboler) i PVC-PVDC / Al på 10 tabletter; kartoner med 60 tabletter (6 blister) og 180 tabletter (18 blister).
• Gennemsigtig kalenderblister (med sol / månesymboler) i PVC-PVDC / Al på 14 tabletter; kartoner med 14 tabletter (1 blister), 56 tabletter (4 blister) og 168 tabletter (12 blister).
• Gennemsigtig enkeltdosis perforeret blister i PVC-PVDC / Al på 10 tabletter; kartoner med 100 x 1 tabletter (10 blister).
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Sverige
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 3. december 2010
Dato for seneste fornyelse: 17. juli 2015
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
Juli 2015
