Aktive ingredienser: Clopidogrel, acetylsalicylsyre
DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmovertrukne tabletter
Duoplavin indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmovertrukne tabletter
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg filmovertrukne tabletter
Indikationer Hvorfor bruges Duoplavin? Hvad er det for?
DuoPlavin indeholder clopidogrel og acetylsalicylsyre (ASA) og tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes trombocythæmmende midler. Trombocytter er elementer i blodet i mikroskopisk størrelse, der klumper sig sammen under blodpropper. Ved at forhindre denne sammenklumpning i visse typer blodkar (kaldet arterier), reducerer trombocytplademidler muligheden for blodpropper (et fænomen kaldet atherothrombose).
DuoPlavin tages af voksne for at forhindre, at der dannes blodpropper i hærdede arterier, som kan forårsage atherotrombotiske hændelser (såsom slagtilfælde, hjerteanfald eller død).
DuoPlavin er ordineret til dig i stedet for to separate lægemidler, clopidogrel og ASA, for at forhindre blodpropper, fordi du tidligere har lidt af en alvorlig form for brystsmerter kendt som 'ustabil angina' eller hjerteanfald (hjerteanfald myokardie). For at behandle denne tilstand kan din læge have placeret en stent i din blokerede eller indsnævrede arterie for at genoprette blodgennemstrømningen.
Kontraindikationer Når Duoplavin ikke bør bruges
Tag ikke DuoPlavin
- Hvis du er allergisk over for clopidogrel, acetylsalicylsyre (ASA) eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
- Hvis du er allergisk over for andre lægemidler kaldet ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, der normalt bruges til at behandle smertefulde og / eller inflammatoriske tilstande i muskler eller led.
- Hvis du har en medicinsk tilstand, der omfatter en kombination af astma, nasal udflåd (løbende næse) og næsepolypper (en form for vækst i næsen).
- Hvis du har aktiv blødning, f.eks. Et mavesår eller blødning i et område af hjernen.
- Hvis du har en alvorlig leversygdom.
- Hvis du har en alvorlig nyresygdom.
- Hvis du er i sidste trimester af graviditeten
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Duoplavin
Hvis en af nedenstående situationer opstår, skal du fortælle det til din læge, før du tager DuoPlavin:
hvis du har en blødningsrisiko, såsom:
- en medicinsk tilstand, der sætter dig i fare for indre blødninger (såsom et "mavesår)
- en blodsygdom, der gør dig tilbøjelig til indre blødninger (blødning inde i væv, organer eller led i din krop)
- en alvorlig skade for nylig
- nylig operation (inklusive tandkirurgi)
- planlagt kirurgi (inklusive tandkirurgi) i de næste 7 dage, hvis du har haft en blodprop i en "hjernens arterie (iskæmisk slagtilfælde), der er sket i de sidste 7 dage
- hvis du har en nyre- eller leversygdom
- hvis du tidligere har haft astma eller har haft allergiske reaktioner, herunder en reaktion på medicin, der bruges til at behandle din sygdom
- hvis du har gigt,
- hvis du har en tilstand kendt som glucose-6-phosphatdehydrogenase (G6PD) -mangel på grund af risikoen for en bestemt form for anæmi (lavt antal røde blodlegemer).
Mens du tager DuoPlavin:
Du skal informere din læge
- hvis du skal opereres (inklusive tandkirurgi)
- hvis du lider af mave- eller mavesmerter eller "blødning i maven eller tarmen" (rød eller sort afføring)
- Du skal straks fortælle det til din læge, hvis du udvikler en medicinsk tilstand kendt som trombotisk trombocytopenisk purpura eller PTT, som omfatter feber og blå mærker under huden, der fremstår som røde punkter, med eller uden uforklarlig ekstrem træthed, forvirring, gulning af hud eller øjne (gulsot ).
- Hvis du skærer eller skader dig selv, kan det tage længere tid end normalt for blødningen at stoppe. Dette skyldes den måde, medicinen virker på, da den forhindrer dannelse af blodpropper. For mindre snit og skader, såsom at skære dig selv eller barbere dig, er dette normalt ikke et problem. Men hvis du er bekymret over din blødning, skal du straks kontakte din læge (se afsnittet "Mulige bivirkninger").
- Din læge kan bestille blodprøver.
Børn og unge
Brug af DuoPlavin anbefales ikke til børn og unge under 18 år. Der er en mulig forbindelse mellem acetylsalicylsyre (ASA) og Reyes syndrom, når medicin, der indeholder ASA, tages af børn eller unge med en virusinfektion. Reyes syndrom er en meget sjælden sygdom, der kan være dødelig.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Duoplavin
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Nogle lægemidler kan påvirke brugen af DuoPlavin eller omvendt.
Du skal især fortælle det til din læge, hvis du tager:
- orale antikoagulantia, medicin, der bruges til at reducere blodpropper
- ASA eller anden ikke-steroid antiinflammatorisk medicin, der normalt bruges til behandling af smertefulde og / eller inflammatoriske tilstande i muskler eller led
- heparin eller anden injicerbar medicin, der bruges til at reducere blodpropper
- omeprazol, esomeprazol eller cimetidin, medicin til behandling af maveproblemer methotrexat, medicin til behandling af alvorlig ledsygdom (reumatoid arthritis) eller hudsygdom (psoriasis)
- probenecid, benzbromaron eller sulfinpyrazon, medicin til behandling af gigt
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin eller chloramphenicol, medicin, der bruges til at bekæmpe bakterie- og svampeinfektioner
- carbamazepin eller oxcarbazepin, medicin til behandling af visse former for epilepsi
- ticlopidin, andre antiplatelet midler,
- en selektiv serotonin genoptagelseshæmmer (herunder, men ikke begrænset til, fluoxetin eller fluvoxamin), medicin, der normalt bruges til behandling af depression,
- moclobemid, et lægemiddel til behandling af depression.
Du bør stoppe enhver anden behandling med clopidogrel, mens du tager DuoPlavin.
Lejlighedsvis brug af ASA (ikke over 1.000 mg om 24 timer) bør generelt ikke forårsage problemer, men langvarig brug af ASA under andre omstændigheder bør diskuteres med din læge eller apotek.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Brug ikke denne medicin i tredje trimester af graviditeten.
Det er at foretrække ikke at bruge denne medicin i første og anden trimester af graviditeten.
Hvis du er gravid eller har mistanke om, at du er gravid, skal du fortælle det til din læge eller apotek, før du tager DuoPlavin. Hvis du bliver gravid, mens du tager DuoPlavin, skal du straks kontakte din læge, da det anbefales ikke at tage DuoPlavin under graviditeten.
Du bør ikke amme, mens du bruger denne medicin.
Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin.
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Det er usandsynligt, at DuoPlavin påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
DuoPlavin indeholder lactose
Hvis din læge har fortalt dig, at du har en "intolerance over for nogle sukkerarter (f.eks. Laktose), skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin.
DuoPlavin indeholder hydrogeneret ricinusolie
Dette kan forårsage mavebesvær og diarré.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Duoplavin: Dosering
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Kontakt din læge eller apotek, hvis du er i tvivl.
Den anbefalede dosis er en DuoPlavin -tablet om dagen, der skal tages oralt med et glas vand under eller mellem måltiderne.
Du skal tage medicinen på samme tid hver dag.
Ud fra din tilstand vil din læge bestemme varigheden af behandlingen med DuoPlavin. Hvis du har haft et hjerteanfald, skal denne medicin ordineres i mindst 4 uger. Under alle omstændigheder skal DuoPlavin tages så længe lægen finder det nødvendigt.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Duoplavin
Hvis du har taget for meget DuoPlavin
Kontakt din læge eller akutafdelingen på det nærmeste hospital for en øget risiko for blødning.
Hvis du har glemt at tage DuoPlavin
Hvis du glemmer at tage en dosis, men husker det inden for 12 timer efter din sædvanlige tid, skal du tage en tablet med det samme og derefter tage den næste på det sædvanlige tidspunkt.
Hvis det har været mere end 12 timer, skal du blot tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt tablet.
For pakninger med 14, 28 og 84 tabletter kan du kontrollere dagen, hvor den sidste DuoPlavin -tablet blev taget, ved at kontrollere kalenderen, der er trykt på blisterpakningen.
Hvis du holder op med at tage DuoPlavin
Stop ikke behandlingen, medmindre din læge beder dig om det. Inden behandlingen stoppes eller genoptages, skal du kontakte din læge.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Duoplavin
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Kontakt straks din læge, hvis:
- feber, tegn på infektion eller alvorlig svaghed. Disse virkninger kan skyldes et sjældent fald i nogle blodlegemer
- tegn på leverproblemer såsom gulning af hud og / eller øjne (gulsot), med eller uden blødning, der optræder under huden som røde punkter, og / eller forvirring (se afsnittet "Advarsler og forsigtighedsregler")
- hævelse i munden eller hudlidelser såsom udslæt, kløe, blærer. Disse kan være tegn på en allergisk reaktion
Den mest almindelige bivirkning rapporteret med DuoPlavin er blødning. Blødning kan vise sig som blødning i maven eller tarmen, blå mærker, blå mærker (usædvanlig blødning eller blå mærker under huden), næseblod, blod i urinen. I nogle få tilfælde er blødning i øjet, intrakraniel også blevet rapporteret. (Især hos ældre), i lunger og led.
Hvis du oplever langvarig blødning, mens du tager DuoPlavin
Hvis du skærer eller skader dig selv, kan det tage længere tid end normalt for blødningen at stoppe. Dette skyldes den måde, medicinen virker på, da den forhindrer dannelse af blodpropper. For mindre snit og skader, såsom at skære dig selv eller barbere dig, er dette normalt ikke et problem. Men hvis du er bekymret over din blødning, skal du straks kontakte din læge (se afsnit 2 'Advarsler og forsigtighedsregler').
Andre bivirkninger omfatter:
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):
Diarré, mavesmerter, fordøjelsesbesvær og halsbrand.
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):
Hovedpine, mavesår, opkastning, kvalme, forstoppelse, overskydende gas i maven eller tarmene, udslæt, kløe, svimmelhed, prikkende fornemmelser og følelsesløshed.
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 patienter):
svimmelhed
Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):
Gulsot (gulfarvning af hud og / eller øjne); halsbrand og / eller spiserør (hals), alvorlige mavesmerter med eller uden smerter i ryggen; feber, åndenød undertiden forbundet med hoste; generaliserede allergiske reaktioner (f.eks. udbredt følelse af varme med pludselig generel utilpashed til besvimelse); hævelse i munden; hudblærer; hudallergi; mundforbrænding (stomatitis); fald i blodtryk; forvirring; hallucinationer; smerter i leddene; muskelsmerter; smagsændringer; betændelse i små arterielle kar.
Bivirkninger med ukendt frekvens (frekvensen kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data):
Perforeret sår, ring i ørerne, høretab, pludselige livstruende allergiske reaktioner, nyresygdom, hypoglykæmi, gigt (en tilstand præget af ledsmerter og hævelse forårsaget af urinsyre krystaller), forværring af fødevareallergi og en særlig form for anæmi (lavt antal røde blodlegemer) (se afsnittet "Advarsler og forsigtighedsregler".
Din læge kan også identificere ændringer i dine blod- eller urinprøver.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisteren efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Opbevares under 25 ° C.
Brug ikke denne medicin, hvis du bemærker synlige tegn på forringelse.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
DuoPlavin indeholder
De aktive ingredienser er clopidogrel og acetylsalicylsyre (ASA). Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat) og 75 mg acetylsalicylsyre. Øvrige indholdsstoffer er:
- tabletkerne: mannitol (E421), macrogol 6000, mikrokrystallinsk cellulose, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose, majsstivelse, hydrogeneret ricinusolie (se afsnittet "DuoPlavin indeholder hydrogeneret ricinusolie"), stearinsyre og kolloid vandfri silica
- tabletovertræk: lactosemonohydrat (se afsnittet "DuoPlavin indeholder lactose"), hypromellose (E464), titandioxid (E171), triacetin (E1518), gult jernoxid (E172)
- polermiddel: carnaubavoks
Hvordan DuoPlavin ser ud og pakningens indhold
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tabletter er ovale, let bikonvekse, gule, filmovertrukne, præget med "C75" på den ene side og "A75" på den anden side. DuoPlavin leveres i kartoner indeholdende:
- 14, 28, 30 og 84 tabletter i aluminium / aluminiumblister
- 30x1, 50x1, 90x1 og 100x1 tablet i enkeltdosis perforerede aluminium / aluminiumblister.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
DUOPLAVIN 75 mg / 75 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat) og 75 mg acetylsalicylsyre (ASA).
Hjælpestoffer med kendte virkninger:
Hver filmovertrukket tablet indeholder 7 mg lactose og 3,3 mg hydrogeneret ricinusolie.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet (tablet).
Gul, oval, let bikonveks, indgraveret med "C75" på den ene side og "A75" på den anden side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
DuoPlavin er indiceret til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser hos voksne patienter, der allerede er i behandling med clopidogrel og acetylsalicylsyre (ASA).
DuoPlavin er et lægemiddel, der består af en kombination med en fast dosis, der er indiceret til fortsat behandling i:
• akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST -segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden Q -bølger), herunder patienter, der gennemgår stent efter perkutan koronar intervention
• akut koronarsyndrom med stigning i ST -segmentet hos patienter i lægemiddelterapi, der er kandidater til trombolytisk behandling.
For yderligere information se afsnit 5.1.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne og ældre
DuoPlavin gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin tages efter påbegyndt behandling med clopidogrel og ASA givet separat.
- Hos patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST -segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden Q -bølger): Den optimale behandlingsvarighed er ikke formelt fastlagt. Dataunderstøttelse af kliniske forsøg anvender op til 12 måneder, og maksimal fordel blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1) Hvis DuoPlavin seponeres, kan patienterne have fordel af fortsat behandling med et enkelt trombocythæmmende middel.
- Hos patienter med akut myokardieinfarkt med ST -segmenthøjde: Terapien bør startes hurtigst muligt efter symptomdebut og fortsættes i mindst 4 uger. Fordelen ved at kombinere clopidogrel med ASA ud over fire uger er ikke undersøgt i denne sammenhæng (se pkt. 5.1) Hvis DuoPlavin seponeres, kan patienterne have fordel af fortsat behandling med et enkelt trombocythæmmende middel.
Hvis du savner en dosis:
• inden for 12 timer efter den normale planlagte tid: patienterne bør tage dosis straks og tage den næste på det normale planlagte tidspunkt.
• ud over 12 timer: patienter bør tage deres dosis på det normale planlagte tidspunkt og ikke tage to doser på samme tid.
Pædiatrisk population
DuoPlavins sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke fastslået. DuoPlavin anbefales ikke til denne population.
Nyresvigt
DuoPlavin må ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3).
Terapeutisk erfaring hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion er begrænset (se pkt. 4.4). Der anbefales derfor forsigtighed ved brug af DuoPlavin til disse patienter.
Leverinsufficiens
DuoPlavin må ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).
Terapeutisk erfaring hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, som kan have hæmoragisk diatese, er begrænset (se pkt. 4.4). Der anbefales derfor forsigtighed ved brug af DuoPlavin til disse patienter.
Indgivelsesmåde
Til oral brug.
Det kan administreres med eller uden måltider.
04.3 Kontraindikationer
På grund af tilstedeværelsen af begge komponenter i medicinen er DuoPlavin kontraindiceret i tilfælde af:
• Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
• Alvorlig leverinsufficiens.
• Patologisk blødning i gang som f.eks. i nærvær af et mavesår eller blødning
intrakraniel.
På grund af tilstedeværelsen af ASA er dets anvendelse også kontraindiceret i tilfælde af:
• Overfølsomhed over for ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og astmatisk syndrom, rhinitis og nasale polypper. Patienter med allerede eksisterende mastocytose, hvor brug af acetylsalicylsyre kan forårsage alvorlige overfølsomhedsreaktioner (herunder kredsløbsschok med rødme, hypotension, takykardi og opkastning).
• Alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance
• Tredje trimester af graviditeten (se afsnit 4.6).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Blødning og hæmatologiske lidelser
På grund af risikoen for blødning og hæmatologiske bivirkninger bør et fuldstændigt blodtal og / eller andre passende tests overvejes, når der opstår kliniske symptomer, der tyder på blødning under behandlingen (se pkt. 4.8). Som en kombination af to trombocytblodplademiddel bør DuoPlavin anvendes med forsigtighed til patienter, der kan have risiko for øget blødning efter traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande og hos patienter, der behandles med andre NSAID'er, herunder COX-2-hæmmere. heparin, glycoprotein IIb / IIIa-hæmmere, selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRI'er) Patienter bør følges nøje for tegn på blødning, herunder okkult blødning, især i de første uger af behandlingen og / eller efter invasive hjerteprocedurer eller kirurgi. Samtidig administration af DuoPlavin og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan resultere i øget blødningsintensitet (se pkt. 4.5).
Inden en operation foretages, og før de tager en ny medicin, skal patienterne fortælle deres læge og tandlæge, at de er i behandling med DuoPlavin. Hvis en patient skal gennemgå elektiv kirurgi, bør behovet for behandling med to trombocytablodplaceringsmidler undersøges, og muligheden for kun at bruge ét blodplademiddel bør overvejes. før operationen.
DuoPlavin forlænger blødningstiden og bør bruges med forsigtighed til patienter med blødningsfølsomme læsioner (især gastrointestinale og intraokulære).
Patienter skal også advares om, at brug af DuoPlavin kan forlænge enhver blødning, og at de skal informere deres læge i tilfælde af unormal blødning (efter lokalitet eller varighed).
Trombotisk trombocytopenisk purpura (PTT)
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er meget sjældent blevet rapporteret efter brug af clopidogrel, nogle gange efter kort eksponering.Dette er karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi forbundet med eller med neurologiske problemer, nedsat nyrefunktion eller feber.
TTP er en potentielt dødelig tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, herunder plasmaferese.
Erhvervet hæmofili
Erhvervet hæmofili er blevet rapporteret efter brug af clopidogrel. I tilfælde af isoleret aktiveret Partial Thromboplastin Time (aPTT) forlængelse med eller uden igangværende blødning, bør erhvervet hæmofili overvejes Patienter med en bekræftet diagnose af erhvervet hæmofili bør behandles og behandles af læger. Behandling med clopidogrel bør afbrydes.
Seneste forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde
Kombinationen af ASA med clopidogrel har vist øget større blødning hos patienter med nylig forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde, som har stor risiko for tilbagefald af iskæmiske hændelser.Denne kombination bør derfor administreres med forsigtighed uden for kliniske situationer, hvor foreningen har vist fordele.
Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: Når clopidogrel administreres i den anbefalede dosis til patienter, der er dårlige metaboliserere af CYP2C19, reduceres dannelsen af den aktive metabolit af clopidogrel, og effekten på trombocytfunktionen er mindre. Der findes test for at identificere en patients CYP2C19 -genotype.
Da clopidogrel delvist omdannes til dets aktive metabolit af CYP2C19, forventes brugen af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, at føre til en reduktion i de farmakologiske niveauer af den aktive metabolit af clopidogrel. Den kliniske relevans af denne interaktion er usikker. Som en sikkerhedsforanstaltning bør samtidig anvendelse af stærke eller moderate CYP2C19 -hæmmere frarådes (se afsnit 4.5 for en liste over CYP2C19 -hæmmere; se også afsnit 5.2).
Krydsreaktioner mellem thienopyridiner
Patienter bør evalueres for klinisk historie med overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da krydsreaktivitet er blevet rapporteret blandt thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage moderate til svære allergiske reaktioner såsom udslæt, angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har oplevet en allergisk og / eller hæmatologisk reaktion på et thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den samme eller en "anden reaktion på" en anden thienopyridin. Det anbefales at overvåge tegn på overfølsomhed hos patienter med en kendt allergi over for thienopyridiner.
Forsigtighed anbefales på grund af tilstedeværelsen af ASA
• hos patienter med tidligere astma eller allergiske lidelser på grund af den øgede risiko for overfølsomhedsreaktioner
• hos patienter med gigt, da lave doser af ASA øger uratkoncentrationerne
• hos børn og unge under 18 år, da der er en mulig forbindelse mellem ASA og Reyes syndrom. Reyes syndrom er en meget sjælden sygdom, der kan være dødelig.
• Dette lægemiddel bør administreres under nøje lægeligt tilsyn til patienter med glucose 6 -phosphatdehydrogenase -mangel (G6PD) på grund af risiko for hæmolyse (se pkt. 4.8).
Mave -tarmsystemet (GI)
DuoPlavin bør anvendes med forsigtighed til patienter med mavesår eller gastroduodenal blødning eller med mindre øvre gastrointestinale lidelser, da disse kan være forårsaget af mavesår, som kan føre til gastrisk blødning. Gastrointestinale (GI) bivirkninger, herunder mavesmerter, brændende, kvalme, opkastning og gastrointestinal blødning er blevet rapporteret Mindre lidelser i mave -tarmkanalen, såsom dyspepsi, er almindelige og kan forekomme når som helst under behandlingen. Monitor for tegn på gastrointestinal sårdannelse og blødning, selv i mangel af tidligere gastrointestinale forstyrrelser Patienter bør informeres om tegn og symptomer på gastrointestinale bivirkninger, og hvilke foranstaltninger der skal træffes, hvis de forekommer (se pkt. 4.8).
Hjælpestoffer
DuoPlavin indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage medicinen. Denne medicin indeholder hydrogeneret ricinusolie, som kan forårsage mavebesvær og diarré.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Orale antikoagulantia
Samtidig administration af DuoPlavin og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan resultere i øget blødningsintensitet (se pkt. 4.4). Selvom, administration af clopidogrel 75 mg / dag ændrede ikke farmakokinetikken for S-warfarin eller International Normalized Ratio (INR) hos patienter i langvarig behandling med warfarin, samtidig administration af clopidogrel og warfarin øger risikoen for blødning på grund af virkningerne uafhængig af hæmostase.
Hæmmere af glycoprotein IIb / IIIa
DuoPlavin bør anvendes med forsigtighed til patienter, der tager samtidige glycoprotein IIb / IIIa -hæmmere (se pkt. 4.4).
Heparin
I et klinisk studie foretaget hos raske forsøgspersoner efter administration af clopidogrel var det ikke nødvendigt at ændre heparindosis, og heparins effekt på koagulation var ikke ændret. Samtidig administration af heparin havde ingen effekt på inhibering af trombocytaggregation induceret af clopidogrel. Der er en farmakodynamisk interaktion mellem DuoPlavin og heparin med øget risiko for blødning, og samtidig brug bør derfor udvises med forsigtighed (se pkt. 4.4).
Trombolytika
Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller nonfibrinspecifikke trombolytiske lægemidler og hepariner er undersøgt hos patienter med akut myokardieinfarkt. Forekomsten af klinisk signifikant blødning svarede til den, der blev observeret, da trombolytiske lægemidler og heparin blev administreret sammen med ASA (se pkt. 4.8). Sikkerheden ved samtidig administration af DuoPlavin og andre trombolytiske lægemidler er ikke formelt fastslået og bør udføres med forsigtighed ( se afsnit 4.4).
NSAID'er
I et klinisk studie udført på raske frivillige resulterede samtidig administration af clopidogrel og naproxen i øget okkult gastrointestinal blødning. Derfor anbefales samtidig brug af NSAID'er inklusive COX-2-hæmmere (se pkt. 4.4).
Eksperimentelle data tyder på, at ibuprofen kan hæmme effekten af lavdosis aspirin på blodpladeaggregering, når det administreres samtidigt. Begrænsningerne af disse data og usikkerhederne omkring ekstrapolering af data ex vivo fra den kliniske situation indebærer, at der ikke kan drages faste konklusioner om regelmæssig brug af ibuprofen, og at der ikke anses for klinisk relevante effekter for lejlighedsvis brug af ibuprofen (se afsnit 5.1).
Metamizol
Metamizol kan reducere virkningen af ASA på blodpladeaggregering, når det tages samtidigt. Derfor bør denne kombination anvendes med forsigtighed til patienter, der tager lave doser ASA til kardiobeskyttelse.
Selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRI'er)
Da SSRI'er påvirker blodpladeaktivering og øger risikoen for blødning, bør samtidig administration af SSRI'er med clopidogrel ske med forsigtighed.
Anden samtidig behandling med clopidogrel
Da clopidogrel delvist omdannes til dets aktive metabolit af CYP2C19, forventes brugen af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, at føre til en reduktion i de farmakologiske niveauer af den aktive metabolit af clopidogrel. Den kliniske relevans af denne interaktion er ikke sikker. Som en sikkerhedsforanstaltning bør samtidig anvendelse af stærke eller moderate CYP2C19 -hæmmere frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2).
Medicin, der hæmmer CYP2C19, omfatter omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin og chloramphenicol.
Protonpumpehæmmere (PPI'er):
Administration af omeprazol, enkeltdosis på 80 mg / dag og clopidogrel både samtidigt og med 12 timers mellemrum reducerede eksponeringen for den aktive metabolit med 45% (ladningsdosis) og med 40% (vedligeholdelsesdosis) .Faldet var forbundet med en reduktion ved inhibering af trombocytaggregation med 39% (ladningsdosis) og 21% (vedligeholdelsesdosis). lignende interaktion. Modstridende data om de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK) / farmakodynamiske (PD) interaktion med hensyn til større kardiovaskulære hændelser er blevet rapporteret i både kliniske og observationsstudier. Som en sikkerhedsforanstaltning bør samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol frarådes (se pkt. 4.4).
Mindre markante reduktioner i metaboliteksponering blev observeret med pantoprazol og lansoprazol.
Plasmakoncentrationer af den aktive metabolit blev reduceret med 20% (ladningsdosis) og 14% (vedligeholdelsesdosis) under samtidig behandling med pantoprazol 80 mg én gang dagligt. Dette var forbundet med en reduktion i den gennemsnitlige hæmning af blodpladeaggregering på henholdsvis 15% og 11%. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.
Der er ingen tegn på, at andre mavesyresænkende lægemidler, såsom H2 -blokkere (undtagen cimetidin, som er en CYP2C19 -hæmmer) eller antacida, interfererer med trombocytaktivitet af clopidogrel.
Andre lægemidler
Mange andre kliniske undersøgelser er blevet udført med clopidogrel og andre samtidige behandlinger for at undersøge potentielle farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktioner. Der blev ikke observeret relevante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev administreret med atenolol eller nifedipin alene eller i kombination. Desuden blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke signifikant påvirket af den samtidige administration af phenobarbital eller østrogen.
Farmakokinetikken for digoxin og theophyllin blev ikke påvirket af samtidig administration med clopidogrel. Antacida ændrede ikke absorptionen af clopidogrel.
Data fra CAPRIE -undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbutamid, der metaboliseres af CYP2C9, sikkert kan administreres samtidigt med clopidogrel.
Andre samtidige behandlinger med ASA
Interaktioner med følgende lægemidler er blevet rapporteret med ASA:
Urikosurika (benzbromaron, probenecid, sulfinpyrazon)
Forsigtighed tilrådes, da ASA kan hæmme virkningen af urikosuriske lægemidler gennem konkurrencedygtig eliminering af urinsyre.
Methotrexat
På grund af tilstedeværelsen af ASA bør methotrexat, der anvendes i doser over 20 mg / uge, administreres med forsigtighed samtidig med DuoPlavin, da sidstnævnte kan hæmme renal eliminering af methotrexat, hvilket kan føre til knoglemarvstoksicitet.
Andre interaktioner med ASA
Interaktioner mellem følgende lægemidler og højere (antiinflammatoriske) doser af ASA er også blevet rapporteret: angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hæmmere, acetazolamid, antiepileptika (phenytoin og valproinsyre), betablokkere, diuretika og hypoglykæmiske midler oralt.
Andre interaktioner med clopidogrel og ASA
Mere end 30.000 patienter blev inkluderet i kliniske undersøgelser med clopidogrel + ASA ved vedligeholdelsesdoser mindre end eller lig med 325 mg og modtog forskellige samtidige lægemidler, herunder diuretika, betablokkere, ACE -hæmmere, calciumkanalblokkere, kolesterolsænkende midler, koronar vasodilatatorer, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika og glycoprotein IIb / IIIa -antagonister uden tegn på klinisk signifikante negative interaktioner.
Ud over de oplysninger, der er beskrevet ovenfor om interaktioner med specifikke lægemidler, er der ikke udført interaktionsundersøgelser med DuoPlavin og nogle lægemidler, der almindeligvis administreres til patienter med atherotrombotisk sygdom.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for DuoPlavin under graviditet DuoPlavin bør ikke anvendes i de første to trimestre af graviditeten, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med clopidogrel / ASA.
På grund af tilstedeværelsen af ASA er DuoPlavin kontraindiceret i tredje trimester af graviditeten.
Clopidogrel:
Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det at undgå brug af diclopidogrel under graviditet som en sikkerhedsforanstaltning.
Dyreforsøg indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryonal / fosterudvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).
SOM EN:
Lave doser (op til 100 mg / dag):
Kliniske undersøgelser viser, at doser på op til 100 mg / dag begrænset til obstetrisk brug, der kræver specialistovervågning, forekommer sikre.
Doser på 100-500 mg / dag:
Der er utilstrækkelig klinisk erfaring med brug af doser over 100 mg / dag og op til 500 mg / dag.
Derfor er nedenstående anbefalinger for doser på 500 mg / dag og derover også gældende for dette dosisinterval.
Doser på 500 mg / dag og højere:
Inhibering af prostaglandinsyntese kan påvirke graviditet og / eller embryoføtal udvikling negativt. Data fra epidemiologiske undersøgelser indikerer, at der er en øget risiko for aborter, hjertemisdannelser og gastroschisis efter brug af en syntesehæmmer. Prostaglandiner i tidlig graviditet. Den absolutte risiko for hjerte misdannelse øges fra mindre end 1% til cirka 1,5%. Risikoen menes at stige med dosis og behandlingsvarighed.
Hos dyr har administration af prostaglandinsyntesehæmmere vist sig at forårsage reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Indtil den 24. uge med amenoré (5. graviditetsmåned) bør acetylsalicylsyre ikke gives, medmindre det er strengt nødvendigt. Ved administration af acetylsalicylsyre til en kvinde, der forsøger at blive gravid, eller indtil den 24. uge med amenoré (5. måned af graviditeten ), bør dosen være så lav som muligt og behandlingens varighed så kort som muligt.
Fra begyndelsen af den sjette måned af graviditeten kan alle prostaglandinsyntesehæmmere udsætte fosteret for:
• kardiopulmonal toksicitet (med for tidlig lukning af arteriel kanal og pulmonal hypertension);
• nedsat nyrefunktion, som kan udvikle sig til nyresvigt med oligo-hydroamnios;
moderen og den nyfødte i slutningen af graviditeten til:
• mulig forlængelse af blødningstiden, en antiplatelet -effekt, der kan forekomme selv ved meget lave doser;
• inhibering af livmoderkontraktioner med deraf følgende forsinkelse eller forlængelse af arbejdet.
Graviditet
Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i mælk. ASA udskilles i begrænsede mængder i modermælk.
Amning bør afbrydes under behandling med DuoPlavin.
Fertilitet
Der er ingen kendte fertilitetsdata med DuoPlavin. Clopidogrel har ikke vist sig at ændre fertiliteten i dyreforsøg. Det vides ikke, om ASA -dosis i DuoPlavin ændrer fertiliteten.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
DuoPlavin har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Clopidogrel er blevet evalueret for sikkerhed hos mere end 42.000 patienter, der deltog i kliniske undersøgelser, herunder over 30.000 patienter behandlet med clopidogrel + ASA, og over 9.000 patienter behandlet i 1 år eller mere. Klinisk relevante bivirkninger observeret i fire hovedundersøgelser, CAPRIE -undersøgelsen (sammenligningsundersøgelse mellem clopidogrel og ASA) og CURE-, CLARITY- og COMMIT -undersøgelserne (undersøgelser, der sammenligner clopidogrel i kombination med ASA vs ASA alene) diskuteres nedenfor. I CAPRIE -undersøgelsen var clopidogrel 75 mg / dag generelt set sammenlignelig med ASA 325 mg / dag uanset patienternes alder, køn og race. Ud over erfaringerne med kliniske forsøg er der spontant blevet rapporteret om andre bivirkninger.
Blødning er den hyppigst rapporterede reaktion i både kliniske forsøg og efter markedsføring, hvor den hovedsageligt blev rapporteret i løbet af den første behandlingsmåned. I CAPRIE-undersøgelsen hos både clopidogrel og ASA-behandlede patienter var den "samlede forekomst af enhver form for blødning var 9,3%. Forekomsten af alvorlige tilfælde var ens for clopidogrel og ASA.
I CURE -undersøgelsen var der ingen overdreven større blødning med clopidogrel + ASA i de 7 dage efter koronar bypass -podning hos patienter, der afbrød behandlingen mere end 5 dage før operationen. Dage før bypass -operation, incidensen var 9,6% for clopidogrel + ASA og 6,3% for ASA alene.
I CLARITY -undersøgelsen var der en samlet stigning i blødning i clopidogrel + ASA -gruppen sammenlignet med ASA -gruppen alene. Forekomsten af større blødninger var ens på tværs af grupper. Dette fund var konsistent på tværs af patientundergrupper defineret ved baseline-karakteristika og efter type fibrinolytisk eller heparinbehandling. I COMMIT-undersøgelsen var den samlede frekvens af ikke-cerebral eller ikke-cerebral større blødning af cerebral blødning var lav og lignende i de to grupper.
Tabel over bivirkninger
Tabellen nedenfor viser klinisk relevante bivirkninger observeret i kliniske undersøgelser, eller som spontant blev rapporteret med clopidogrel alene, med ASA alene eller med clopidogrel i kombination med ASA. Deres frekvens er defineret ved hjælp af følgende konventioner: almindelig (≥1 / 100,
* Information rapporteret i litteratur for ASA med frekvensen "ikke kendt".
** Information om clopipdogrel med frekvensen "ikke kendt".
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig. Det giver mulighed for løbende overvågning af fordelene / risikobalancen for lægemidlet. Sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering
Clopidogrel
Overdosering af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og deraf følgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.
Der er ingen kendt modgift mod den farmakologiske aktivitet af clopidogrel.Hvis der kræves hurtig korrektion af forlænget blødningstid, kan en transfusion af blodplader vende virkningen af clopidogrel.
SOM EN
Følgende symptomer er forbundet med moderat forgiftning: svimmelhed, hovedpine, tinnitus, forvirring og gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning og mavesmerter).
Ved alvorlig forgiftning opstår der alvorlige forstyrrelser i syre-base-balancen. En første hyperventilation forårsager respiratorisk alkalose. Respiratorisk acidose opstår derefter på grund af den deprimerende virkning på respirationscentret. En metabolisk acidose er også forårsaget af tilstedeværelsen af salicylater, da børn og spædbørn ofte kun ses på et avanceret stadium af forgiftning, har de normalt allerede nået stadiet af acidose.
Følgende symptomer kan også forekomme: hypertermi og svedtendens, hvilket fører til dehydrering, rastløshed, anfald, hallucinationer og hypoglykæmi. Depression af nervesystemet kan føre til koma, kardiovaskulært sammenbrud og åndedrætsstop. Den dødelige dosis af acetylsalicylsyre er 25-30 g. Koncentrationer af salicylater i plasma over 300 mg / l (1,67 mmol / l) indikerer forgiftning.
Overdosering af den faste dosis kombination af clopidogrel / ASA kan være forbundet med øget blødning og deraf følgende blødningskomplikationer på grund af den farmakologiske aktivitet af clopidogrel og ASA.
Ikke-kardiogent lungeødem kan forekomme ved akut og kronisk overdosis af acetylsalicylsyre (se pkt.4.8).
Hvis der er indtaget en giftig dosis, er hospitalsindlæggelse påkrævet. Ved moderat forgiftning kan man forsøge at fremkalde opkastning; i tilfælde af svigt er mave -skylning angivet. Aktivt kul (adsorbent) og natriumsulfat (afføringsmiddel) administreres derefter. Urinalkalinisering (250 mmol natriumbicarbonat i 3 timer) med urin -pH -overvågning er angivet. I tilfælde af alvorlig forgiftning foretrækkes behandling med hæmodialyse. Andre tegn på forgiftning bør behandles baseret på symptomer.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: antitrombotika, trombocytblæsningsmidler eksklusive heparin, ATC -kode: B01AC30.
Handlingsmekanisme
Clopidogrel er et prodrug, en af dets metabolitter er en hæmmer af blodpladeaggregering Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450 -enzymer for at producere den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregation. Den aktive metabolit af clopidogrel hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dens trombocyt-P2Y12-receptor og hæmmer følgelig ADP-medieret aktivering af GPIIb-IIIa-glycoproteinkomplekset, og dermed hæmmes trombocytaggregation. På grund af den irreversible binding påvirkes blodplader, der udsættes for clopidogrel, resten af deres liv (ca. 7-10 dage), og genoprettelsen af normal blodpladefunktion sker med et forløb, der er afhængigt af trombocytomsætningen. Trombocytaggregation induceret af andre agonister end ADP hæmmes også ved at blokere amplifikationen af trombocytaktivering på grund af frigivet ADP.
Fordi den aktive metabolit produceres af aktiviteten af CYP450 -enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller udsættes for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter have tilstrækkelig trombocythæmning.
Farmakodynamiske egenskaber
Gentagne doser på 75 mg pr. Dag clopidogrel producerede markant hæmning af ADP-induceret trombocytaggregation fra dag ét; inhiberingen steg gradvist for at stabilisere sig mellem dag tre og syvende. I denne steady state var det gennemsnitlige inhiberingsniveau, der blev observeret med en dosis på 75 mg pr. Dag, fra 40 til 60%. Trombocytaggregation og blødningstid vendte gradvist tilbage til baseline normalt inden for 5 dage efter behandlingens ophør.
Acetylsalicylsyre hæmmer blodpladeaggregering ved irreversibel blokade af prostaglandincyklooxygenase og hæmmer dermed syntesen af thromboxan A2, en inducer af trombocytaggregation og vasokonstriktion. Denne effekt varer i hele blodpladernes livscyklus.
Eksperimentelle data tyder på, at ibuprofen kan hæmme effekten af lavdosis aspirin på blodpladeaggregering, når det administreres samtidigt. En undersøgelse viste, at når en enkelt dosis på 400 mg ibuprofen blev taget inden for 8 timer før eller 30 minutter efter aspirin med øjeblikkelig frigivelse (81 mg), var der en reduktion i virkningen af ASA på tromboxandannelse eller trombocytaggregation. begrænsninger af disse data og usikkerhederne vedrørende ekstrapolering af dataene ex vivo til den kliniske situation indebærer, at der ikke kan drages faste konklusioner om regelmæssig brug af ibuprofen, og at der ikke anses for sandsynlige effekter af klinisk relevans for lejlighedsvis brug af ibuprofen.
Klinisk effekt og sikkerhed
Sikkerheden og effekten af clopidogrel + ASA blev evalueret i tre dobbeltblindede undersøgelser med mere end 61.900 patienter: CURE-, CLARITY- og COMMIT-undersøgelsen, der sammenlignede clopidogrel + ASA vs ASA alene, begge administreret i kombination med andre standardterapier. undersøgelse blev udført på 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden Q-bølge), som havde oplevet begyndelsen af deres seneste episode af brystsmerter eller symptomer i overensstemmelse med iskæmi i de foregående 24 timer. Patienterne skulle enten have EKG -ændringer i overensstemmelse med ny iskæmi eller forhøjelse af hjerte -enzymer eller troponin I eller T mindst 2 gange den øvre normalgrænse. Patienter blev randomiseret til clopidogrel (300 mg ladningsdosis efterfulgt af 75 mg / dag, N = 6.259) + ASA (75-325 mg en gang dagligt) eller ASA alene (N = 6.303) (75-325 mg en gang dagligt) og andre standardterapier. Patienter blev behandlet i op til et år. I CURE -undersøgelsen modtog 823 patienter (6,6%) samtidig behandling med GPIIb / IIIa -receptorantagonister. Heparin blev administreret til mere end 90% af patienterne, og den relative blødningshastighed for clopidogrel + ASA og ASA alene blev ikke signifikant påvirket af samtidig heparinbehandling.
Antallet af patienter, der oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulær død, myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde] var 582 (9,3%) i clopidogrel + ASA -gruppen og 719 (11,4%) i gruppen behandlet med ASA alene, med en 20 % relativ risikoreduktion (RRR) (95% CI 10% til 28%; p = 0,00009) for clopidogrel + ASA -gruppen (17% relativ risikoreduktion, når patienter blev behandlet konservativt, 29% ved perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) med eller uden stent og 10% ved koronar bypass -podning (CABG).Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forhindret med en relativ risikoreduktion på 22% (CI: 8,6 til 33,4), 32% (CI: 12,8 til 46,4), 4% (CI: -26,9 til 26,7), 6% (CI : -33,5 til 34,3) og 14% (CI: -31,6 til 44,2) i henholdsvis studieintervaller 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Ud over 3 måneders behandling blev den observerede fordel i clopidogrel + ASA -gruppen ikke øget yderligere, mens risikoen for blødning fortsatte (se pkt. 4.4).
Anvendelsen af clopidogrel i CURE var forbundet med et fald i behovet for trombolytisk behandling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%til 57,5%) og GPIIb / IIIa -hæmmere (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Antallet af patienter, der oplevede det co-primære endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller ildfast iskæmi) var 1.035 (16,5%) i clopidogrel + ASA-gruppen og 1.187 (18,8%)) i gruppen behandlet med ASA alene, med en relativ risikoreduktion på 14% (95% CI 6% til 21%, p = 0,0005) for gruppen behandlet med clopidogrel + ASA Denne fordel blev hovedsagelig bestemt af en statistisk signifikant reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i gruppen behandlet med clopidogrel + ASA og 363 (5,8%) i gruppen behandlet med ASA alene]. Der blev ikke observeret nogen effekt på frekvensen af re-hospitalsindlæggelse for ustabil angina.
Resultaterne opnået i populationer med forskellige karakteristika (f.eks. Ustabil angina eller myokardieinfarkt uden Q -bølger, lave eller høje risikoniveauer, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn osv.) Viste sig at være i overensstemmelse med resultaterne fra "Primær Især i en post-hoc-analyse af 2.172 patienter (17 % af den samlede population af CURE-undersøgelsen), der havde gennemgået stentplacering (Stent-CURE), viste dataene en signifikant RRR på 26,2 % til fordel for clopidogrel for det co-primære endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde) og en signifikant RRR på 23,9% for det andet co-primære endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller ildfast iskæmi). Desuden er sikkerhedsprofilen for clopidogrel i denne undergruppe af patienter afslørede ingen særlige problemer, og derfor er resultaterne fra denne undergruppe i overensstemmelse med undersøgelsens samlede resultater.
Hos patienter med akut ST-segment elevation MI blev sikkerhed og effekt af clopidogrel evalueret i 2 randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede undersøgelser, CLARITY og COMMIT.
CLARITY-studiet indskrev 3.491 patienter, der præsenterede inden for 12 timer efter begyndelsen af et ST-segment forhøjet MI og var kandidater til trombolytisk behandling. Patienter modtog clopidogrel (300 mg ladningsdosis, efterfulgt af 75 mg / dag)., N = 1.752) + ASA eller ASA alene (n = 1.739) (150 til 325 mg ladningsdosis efterfulgt af 75-162 mg / dag), et fibrinolytisk lægemiddel og, hvor det er nødvendigt, heparin. Observeret i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af et af følgende begivenheder: infarktrelateret arterieokklusion, fundet ved angiografi før udskrivning eller død eller gentagelse af MI før koronar angiografi. for patienter, der ikke gennemgik koronar angiografi, var det primære endepunkt død eller gentagelse af MI på dag 8 eller ved hospitalsudskrivning. Patientpopulationen omfattede 19,7% kvinder og 29, 2% af patienterne i alderen ≥ 65 år . Samlet set modtog 99,7% af patienterne fibrinolytika (specifik fibrin: 68,7%, uspecifik fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablokkere, 54,7% ACE-hæmmere og 63% statiner. Incidensen af det primære endepunkt var 15,0% hos patienter i clopidogrel + ASA -gruppen og 21,7% hos patienter i ASA -gruppen alene med en 6,7% absolut reduktion og 36% risikoreduktion til fordel for clopidogrel (95% CI: 24, 47%; hjerteanfaldsrelaterede parterier. Dette fordel var konsistent på tværs af alle forudspecificerede undergrupper, herunder aldersrelaterede undergrupper. og køn, placering af hjerteanfaldet og den type fibrinolytisk eller heparin, der blev brugt.
COMMIT -undersøgelsen med 2 x 2 faktorielt design inkluderede 45.852 patienter, der præsenterede inden for 24 timer efter formodede MI -symptomer, med støtte til EKG -abnormiteter (f.eks. ST -segmenthøjning, ST -segment -sænkning eller blokering). Venstre gren). Patienter modtog clopidogrel (75 mg / dag, n = 22.961) i kombination med ASA (162 mg / dag) eller ASA alene (162 mg / dag) (n = 22.891) i 28 dage eller indtil udskrivning fra hospitalet. primære endepunkter var død af enhver årsag og første forekomst af reinfarkt, slagtilfælde eller død. Befolkningen omfattede 27,8% kvinder, 58,4% patienter ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) og 54,5% af patienterne fik fibrinolytika.
Clopidogrel + ASA reducerede signifikant den relative risiko for død af enhver årsag med 7% (p = 0,029) og den relative risiko for kombinationen af reinfarkt, slagtilfælde eller død med 9% (p = 0,002) med en absolut reduktion på 0,5% henholdsvis 0,9%. Denne fordel var i overensstemmelse med alder, køn og brug eller på anden måde af fibrinolytika og blev set allerede i de første 24 timer.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med DuoPlavin i alle undergrupper af den pædiatriske population i behandlingen af koronar åreforkalkning (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Clopidogrel:
Absorption
Efter enkelte og gentagne orale doser på 75 mg / dag absorberes clopidogrel hurtigt. De gennemsnitlige plasmaniveauer for uændret clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng / ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekommer cirka 45 minutter efter dosering. Absorption er mindst 50% baseret på udskillelse af clopidogrel -metabolitter i urinen.
Fordeling:
In vitreller, clopidogrel og dets vigtigste (inaktive) metabolit binder reversibelt til humane plasmaproteiner (henholdsvis 98% og 94%). Bindingen er ikke mættelig in vitro over en lang række koncentrationer.
Biotransformation
Clopidogrel metaboliseres hovedsageligt i leveren. In vitro Og in vivo, metaboliseres clopidogrel af to store metaboliske veje: en esterase-medieret fører til hydrolyse til dets inaktive carboxylsyrederivat (85% af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere P450-cytokromer. Clopidogrel metaboliseres først til den mellemliggende metabolit 2- oxo -clopidogrel Efterfølgende transformation af 2-oxo-clopidogrel-mellemmetabolitten fører til dannelsen af den aktive metabolit, et thiolderivat af clopidogrel. In vitro denne metaboliske vej medieres af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Den aktive thiolmetabolit, der blev isoleret in vitreller, det binder hurtigt og irreversibelt til trombocytreceptorer med den deraf følgende inhibering af trombocytaggregation.
Efter administration af en enkelt 300 mg ladningsdosis clopidogrel var Cmax for den aktive metabolit dobbelt så høj som efter administration af 75 mg vedligeholdelsesdosis i 4 dage. Cmax observeres cirka 30 til 60 minutter efter administration.
Eliminering
Hos mennesker udskilles cirka 50% efter en oral dosis 14C-mærket clopidogrel i urinen og ca. 46% i fæces inden for 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosis på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på cirka 6 Elimineringshalveringstiden for den største cirkulerende (inaktive) metabolit er 8 timer efter både enkelt- og gentagen dosering.
Farmakogenetik
CYP2C19 er involveret i dannelsen af både den aktive metabolit og 2-oxo-clopidogrel-mellemmetabolitten. Farmakokinetik af den aktive metabolit af clopidogrel og trombocytblæsningseffekter, målt ved trombocytaggregationsmetoder ex vivo, varierer alt efter CYP2C19 -genotypen.
CYP2C19 * 1-allelen er ansvarlig for fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3-allelerne svarer til ikke-funktionel metabolisme. og asiater (99%). Andre alleler forbundet med fraværende eller nedsat stofskifte er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 og * 8. En dårlig metaboliser vil have to ikke -fungerende alleler som nævnt ovenfor. Udgivne frekvenser for CYP2C19 -genotyper, der tilhører dårlige metaboliserere, er cirka 2% for kaukasiere, 4% for sorte og 14% for kinesere. Der findes test for at identificere CYP2C19 -genotypen af en patient.
En cross-over undersøgelse af 40 raske forsøgspersoner, 10 forsøgspersoner for hver af de 4 CYP2C19 metaboliserende grupper (ultrahurtig, omfattende, mellemliggende og langsom), vurderede det farmakokinetiske og trombocytrespons ved hjælp af clopidogrel 300 mg efterfulgt af 75 mg / dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg / dag i en varighed på 5 dage (steady state) for hver gruppe. Der var ingen væsentlig forskel i aktiv metaboliteksponering og gennemsnitlig hæmning af blodpladeaggregering (PAH) mellem ultrahurtige, omfattende og mellemliggende metaboliserere.I dårlige metaboliserere faldt eksponeringen for den aktive metabolit med 63%. 71% sammenlignet med omfattende metaboliserere. Antiplatelet respons efter et 300 mg / 75 mg clopidogrel doseringsregime blev reduceret hos dårlige metaboliserere med gennemsnitlig PAH (5 mcM ADP) med 24% (24 timer) og 37% (dag 5) sammenlignet med "PAH fundet hos omfattende metaboliserere med 39% (24 timer) og 58% (dag 5), og det observeret hos mellemliggende metaboliserere med 37% (24 timer) og 60% (dag 5). Dosis på 600 mg / 150 mg, var eksponeringen for den aktive metabolit højere end eksponeringen findes i clopidogrel 300 mg / 75 mg gruppen. Desuden var PAH 32% (24 timer) og 61% (dag 5), en værdi højere end den, der blev observeret i gruppen af dårlige metaboliserere behandlet med 300 mg / 75 mg dosisregimet og lignede den for de andre CYP2C19 metaboliserere behandlet med 300 mg / 75 mg dosisregimet. Resultater fra kliniske forsøg fastslog ikke en passende dosis for denne patientpopulation.
I overensstemmelse med ovenstående resultater viste en meta-analyse omfattende 6 undersøgelser med i alt 335 forsøgspersoner, der blev behandlet med clopidogrel ved steady state, et fald i eksponeringen for den aktive metabolit på 28% for mellemliggende metaboliserere og 72% for mellemliggende metaboliserere. mens inhibering af blodpladeaggregering (5 μM ADP) blev reduceret med forskelle i PAH på henholdsvis 5,9% og 21,4% sammenlignet med omfattende metaboliserere.
CYP2C19-genotypens indflydelse på kliniske resultater hos clopidogrelbehandlede patienter er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg, men der findes en række retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos clopidogrelbehandlede patienter, for hvem der er genotype-resultater, : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) og ACTIVE-A (n = 601) og et antal offentliggjorte kohorter undersøgelser.
I TRITON-TIMI 38-studiet og i 3 kohortstudier (Collet, Sibbing, Giusti) rapporterede den kombinerede gruppe af patienter med både mellemliggende og langsomme metaboliserere en højere forekomst af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stenttrombose. til omfattende metaboliserere.
I CHARISMA -undersøgelsen og i en kohortstudie (Simon) blev der kun observeret en øget forekomst af hændelser hos dårlige metaboliserere sammenlignet med omfattende metaboliserere.
I undersøgelser CURE, CLARITY, ACTIVE-A og i et af kohortstudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen stigning i forekomsten af hændelser baseret på metaboliseringsstatus.
Ingen af disse analyser var tilstrækkelig store til at påvise forskelle i resultater hos dårlige metaboliserere.
Særlige populationer
Farmakokinetikken for den aktive metabolit af clopidogrel er ukendt i disse særlige populationer.
Nyresvigt
Efter gentagne daglige doser på 75 mg / dag af clopidogrel hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 5 til 15 ml / min) var hæmningen af ADP-induceret trombocytaggregation lavere (25%) end den, der blev observeret hos raske forsøgspersoner, forlængelsen af blødningstiden lignede den, der blev set hos raske forsøgspersoner, der fik clopidogrel 75 mg / dag. Derudover var den kliniske tolerabilitet god hos alle patienter.
Leverinsufficiens
Efter gentagne doser af clopidogrel 75 mg / dag i 10 dage hos patienter med svært nedsat leverfunktion var hæmningen af ADP-induceret blodpladeaggregering den, der blev observeret hos raske forsøgspersoner.
Den gennemsnitlige forlængelse af blødningstiden var også ens mellem de to grupper.
Race
Forekomsten af CYP2C19 -alleler, der fører til reduceret og mellemliggende CYP2C19 metabolisk aktivitet varierer efter race / etnicitet (se Farmakogenetik). Fra litteraturen er der begrænsede data tilgængelige i asiatiske populationer for at evaluere den kliniske implikation af genotyping af denne CYP på kliniske hændelser.
Acetylsalicylsyre (ASA):
Absorption
Efter absorption hydrolyseres ASA indeholdt i DuoPlavin til salicylsyre med en plasma -top af salicylsyre, der forekommer inden for 1 time efter administration; disse plasmaniveauer af ASA er ikke længere påviselige 1,5-3 timer efter administration.
Fordeling:
Plasmaproteinbinding af ASA er lav, og dens tilsyneladende distributionsvolumen er lav (10 l). Dens metabolit, salicylsyre, er stærkt bundet til plasmaproteiner, men dets binding er koncentrationsafhængig (ikke-lineær). Ved lave koncentrationer (albumin. Salicylsyre er bredt fordelt i alle væv og væsker i kroppen. Organisme, herunder centralnervesystemet, modermælk og føtalvæv.
Biotransformation og eliminering
ASA indeholdt i DuoPlavin hydrolyseres hurtigt i plasma til salicylsyre med en halveringstid på 0,3-0,4 timer ved doser af ASA mellem 75 og 100 mg. Salicylsyre konjugeres hovedsageligt i leveren til dannelse af salicylurinsyre, et phenolglucuronid, et acylglucuronid og andre mindre metabolitter. Salicylsyren i DuoPlavin har en plasmahalveringstid på ca. 2 timer. Salicylatmetabolismen er mættelig og total kroppens clearance falder ved højere serumkoncentrationer på grund af leverens begrænsede evne til at danne både salicylurinsyre og phenolglucuronid. Efter toksiske doser (10-20 g) kan plasmahalveringstiden stige ud over 20 timer. Ved høje doser af ASA følger eliminering af salicylsyre nul-ordens kinetik (dvs. elimineringshastigheden er konstant i forhold til plasmakoncentrationen) , med en tilsyneladende halveringstid på 6 timer eller mere. Renal udskillelse af det uændrede aktive stof er afhængig af urin -pH. Når urin -pH stiger over 6,5, øges renal clearance af frit salicylat med 80%. Efter administration af terapeutiske doser elimineres cirka 10% i urinen som salicylsyre syre, 75% som salicylurinsyre, 10% som phenolglucuronid og 5% som acylglucuronid af salicylsyre. Baseret på begge stoffers farmakokinetiske og metaboliske egenskaber er det usandsynligt, at der forekommer klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Clopidogrel
I ikke-kliniske undersøgelser med rotter og bavianer var ændring af leverparametre den hyppigst observerede effekt. Dette forekom ved doser mindst 25 gange højere end den tilsvarende kliniske dosis på 75 mg / dag. Administreret til mennesker og var resultatet af en effekt på levermetabolske enzymer. Ingen effekt af clopidogrel på hepatiske metaboliske enzymer blev observeret hos mennesker ved terapeutiske doser.
Ved meget høje doser er der rapporteret om dårlig gastrisk tolerabilitet (gastritis, gastriske erosioner og / eller opkastning) hos rotter og bavianer.
Ingen kræftfremkaldende virkning blev observeret efter administration af clopidogrel til mus i 78 uger og hos rotter i 104 uger op til en dosis på 77 mg / kg / dag (hvilket repræsenterer mindst 25 gange den eksponering, der forekom ved den kliniske dosis. På 75 mg / dag hos mennesker). Clopidogrel testet i en række genotoksicitetsundersøgelser i vitro og i viveller den viste ingen genotoksisk aktivitet.
Clopidogrel viste ingen effekt på fertiliteten hos han- og hunrotter og viste ingen teratogene virkninger hverken hos rotter eller kaniner. Ved indgivelse til diegivende rotter forårsagede clopidogrel en lille forsinkelse i udviklingen af afkommet. Specifikke farmakokinetiske undersøgelser udført med mærket clopidogrel har vist, at hovedforbindelsen og dets metabolitter udskilles i mælk. Derfor kan en direkte (mild toksicitet) eller indirekte (dårlig velsmag) virkning ikke udelukkes.
Acetylsalicylsyre
Enkeldosisundersøgelser har vist, at oral toksicitet af ASA er lav. Toksicitetsundersøgelser ved gentagne doser har vist, at doser op til 200 mg / kg / dag tolereres godt hos rotter; hunden ser ud til at være mere følsom, sandsynligvis på grund af den høje følsomhed hos hunde over for de ulcerogene virkninger af NSAID'er. Ingen væsentlige problemer blev fremhævet om genotoksicitet eller clastogenicitet af ASA. Selvom der ikke er blevet udført formelle kræftfremkaldende undersøgelser med ASA, har det ikke vist sig at være en promotor for kræft.
Reproduktionstoksicitetsdata viste, at ASA er teratogent hos flere forsøgsdyr.
Hos dyr har administration af en prostaglandinsyntesehæmmer vist sig at øge tab før og efter implantation og embryoføtal dødelighed. Desuden blev der også fundet en øget forekomst af forskellige misdannelser, herunder kardiovaskulære, hos dyr, der blev administreret en prostaglandinsyntesehæmmer i den organogenetiske periode.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kerne
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
Mikrokrystallinsk cellulose
Lavsubstitueret hydroxypropylcellulose
Majsstivelse
Hydrogeneret ricinusolie
Stearinsyre
Vandfri kolloid silica
Belægning
Lactosemonohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Gul jernoxid (E172)
Polermiddel
Carnauba voks
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
2 år
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevares under 25 ° C.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Aluminiumsblister i papkarton indeholdende 14, 28, 30 og 84 filmovertrukne tabletter.
Perforerede aluminium enkeltdosisblister i papkasse indeholdende 30x1, 50x1, 90x1 og 100x1 filmovertrukket tablet.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrig
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/10/619/001 - Karton med 14 filmovertrukne tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/002 - Karton med 28 filmovertrukne tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/003 - Karton med 30x1 filmovertrukne tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/004 - Karton med 50x1 filmovertrukne tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/005 - Karton med 84 filmovertrukne tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/006 - Karton med 90x1 filmovertrukne tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/007 - Karton med 100x1 filmovertrukne tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/015 - Karton med 30 filmovertrukne tabletter i aluminiumsblister
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 15. marts 2010
Dato for sidste fornyelse:
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
D.CCE november 2014