Aktive ingredienser: Fingolimod
GILENYA 0,5 mg hårde kapsler
Indikationer Hvorfor bruges Gilenya? Hvad er det for?
Hvad er Gilenya
Den aktive ingrediens i Gilenya er fingolimod.
Hvad er Gilenya til?
Gilenya bruges til voksne til behandling af recidiverende remitterende multipel sklerose (MS), især i:
Patienter, der ikke har reageret på terapi med MS -behandling.
eller
Patienter med hurtigt udviklende svær MS.
Gilenya helbreder ikke MS, men det hjælper med at reducere antallet af tilbagefald og bremse udviklingen af fysisk handicap forårsaget af MS.
Hvad er multipel sklerose
MS er en kronisk sygdom, der påvirker centralnervesystemet (CNS), som omfatter hjernen og rygmarven. Ved MS ødelægger betændelse den beskyttende kappe (kaldet myelin), der beklæder nerverne i CNS og forhindrer nerverne i at fungere som de burde. Denne proces kaldes demyelinisering.
Tilbagefaldsgivende MS er kendetegnet ved tilbagefaldende angreb (tilbagefald) af neurologiske symptomer, der afspejler en inflammatorisk tilstand i centralnervesystemet. Symptomerne varierer fra patient til patient, men involverer normalt gangbesvær, følelsesløshed, syn eller balanceforstyrrelser. Symptomerne på et tilbagefald kan forsvinde helt, når tilbagefaldet er overstået, men nogle klager kan fortsætte.
Sådan fungerer Gilenya
Gilenya hjælper med at beskytte nervesystemet mod angreb fra immunsystemet ved at reducere nogle hvide blodlegemers (lymfocyters) evne til at cirkulere frit i kroppen og forhindre dem i at nå hjernen og rygmarven. Dette begrænser den nerveskade, der forårsages. Fra MS.
Kontraindikationer Når Gilenya ikke bør bruges
Tag ikke Gilenya
- hvis du har nedsat immunrespons (på grund af et immundefektsyndrom, en sygdom eller medicin, der nedsætter immunsystemet).
- hvis du har en alvorlig igangværende infektion eller en kronisk igangværende infektion, såsom hepatitis eller tuberkulose.
- hvis du har aktiv kræft (undtagen hvis det er en type hudkræft kaldet basalcelle hudkræft).
- hvis du har alvorlige leverproblemer.
- hvis du er allergisk over for fingolimod eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin.
Hvis noget af dette gælder for dig, skal du fortælle det til din læge, før du tager Gilenya.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Gilenya
Tal med din læge, før du tager Gilenya:
- hvis du har en uregelmæssig, unormal hjerterytme.
- hvis du oplever symptomer på lav puls (f.eks. svimmelhed, kvalme eller hjertebanken).
- hvis du har hjerteproblemer, blokering af blodkarrene i dit hjerte, tidligere har haft et hjerteanfald eller hjertestop eller har angina.
- hvis du tidligere har haft et slagtilfælde.
- hvis du lider af hjertesvigt.
- hvis du har alvorlige vejrtrækningsproblemer, mens du sover (alvorlig søvnapnø).
- hvis du har fået at vide, at du har en unormal EKG.
- hvis du tager eller for nylig har taget medicin mod uregelmæssig hjerterytme, såsom kinidin, disopyramid, amiodaron eller sotalol.
- hvis du tager eller for nylig har taget medicin, der bremser hjerterytmen (f.eks. betablokkere, verapamil, diltiazem eller ivabradin, digoxin, antikolinesterasemedicin eller pilocarpine).
- hvis du nogensinde har haft episoder med pludseligt tab af bevidsthed eller besvimelse (synkope).
- hvis du har tænkt dig at blive vaccineret.
- hvis du aldrig har haft skoldkopper.
- hvis du har eller har haft synsforstyrrelser eller andre tegn på hævelse i det centrale synsområde (makula) bag på øjet (en tilstand kendt som makulaødem, se nedenfor), hvis du har eller har haft en "betændelse eller" øjeninfektion (uveitis), eller hvis du har diabetes (som kan forårsage øjenproblemer).
- hvis du har leverproblemer.
- hvis du har forhøjet blodtryk, som ikke kan kontrolleres af medicin.
- hvis du har alvorlige lungeproblemer, eller hvis du har hoste af rygning.
Hvis noget af dette gælder for dig, skal du fortælle det til din læge, før du tager Gilenya.
Langsom puls (bradykardi) og uregelmæssig hjerterytme: Ved starten af behandlingen forårsager Gilenya en pulssænkning. Som følge heraf kan du opleve svimmelhed eller træthed, bevidsthed om dit hjerteslag eller et fald i blodtrykket. Udtalt, kontakt din læge, da du muligvis har brug for øjeblikkelig behandling. Gilenya kan også forårsage uregelmæssig hjerterytme, især efter den første dosis. Uregelmæssig hjerterytme vender normalt tilbage til normal på mindre end et døgn. Langsom puls vender normalt tilbage. normal igen inden for en måned.
Din læge vil bede dig om at blive på klinikken eller hospitalet i mindst 6 timer efter administration af den første dosis Gilenya, hvor din puls og blodtryk til enhver tid vil blive målt: På denne måde kan der træffes passende foranstaltninger i tilfælde af af bivirkninger, der opstår i starten af behandlingen. Du skal have et elektrokardiogram til rådighed før den første dosis Gilenya og efter 6 timers overvågning. Din læge kan kontrollere dit elektrokardiogram løbende i denne periode. Hvis efter 6 o ' timer. din puls er meget lav eller falder, eller hvis din EKG viser abnormiteter, skal du muligvis observeres i en længere periode (mindst yderligere 2 timer og muligvis til den næste morgen), indtil disse problemer er løst. det samme kan ske, hvis hun tager G igen ilenya efter afbrydelse af behandlingen, afhængigt af hvor lang tid afbrydelsen var, og hvor lang tid du har taget Gilenya før afbrydelsen.
Hvis du har eller er i risiko for at få et uregelmæssigt eller unormalt hjerteslag, hvis dit EKG er unormalt, eller hvis du har hjertesygdom eller hjertesvigt, er Gilenya muligvis ikke egnet til dig.
Hvis du nogensinde har haft episoder med pludseligt bevidstløshedstab eller nedsat puls, er Gilenya muligvis ikke egnet til dig. Du vil blive set af en kardiolog (hjertespecialist), der vil rådgive dig om, hvordan du starter din behandling med Gilenya, herunder overvågning indtil næste morgen.
Hvis du tager medicin, der kan forårsage et fald i puls, er Gilenya muligvis ikke egnet til dig. Du vil blive set af en kardiolog, der vil vurdere, om du kan tage medicin, der ikke sænker din puls som et alternativ og giver dig mulighed for at starte behandling med Gilenya. Hvis denne ændring i terapi ikke er mulig, vil din kardiolog rådgive dig om, hvordan du starter behandlingen med Gilenya, herunder overvågning til næste morgen.
Hvis du aldrig har haft skoldkopper: Hvis du aldrig har haft skoldkopper, vil din læge kontrollere din immunitet mod den virus, der forårsager den (varicella zoster -virus). Hvis du ikke er beskyttet mod virussen, har du muligvis brug for en vaccination, før du starter behandlingen med Gilenya. Hvis dette sker, vil din læge udsætte starten af Gilenya -behandlingen i op til en måned efter fuldført vaccinationskurs.
Infektioner: Gilenya reducerer antallet af hvide blodlegemer (især lymfocytter). Hvide blodlegemer bekæmper infektioner. Mens du tager Gilenya (og op til 2 måneder efter behandlingens ophør), kan du lettere få infektioner. Enhver eksisterende infektion kan blive værre. Infektioner kan være alvorlige og livstruende. Hvis du tror, du har en infektion, har feber, har influenzasymptomer eller har hovedpine ledsaget af stiv nakke, lysfølsomhed, kvalme og / eller forvirring (dette kan være symptomer på meningitis) læge med det samme ..
Makulaødem: Inden behandling påbegyndes med Gilenya, hvis du har eller har haft synsforstyrrelser eller andre tegn på hævelse i det centrale synsområde (macula) på bagsiden af øjet, hvis du har eller har haft et "betændelses- eller" infektionsøje (uveitis), eller hvis du har diabetes, kan din læge bede dig om at få foretaget en øjenundersøgelse.
Din læge kan bede dig om at få foretaget en øjenundersøgelse 3-4 måneder efter behandlingens start med Gilenya.
Makulaen er et lille område af nethinden placeret i bagsiden af øjet, der giver dig mulighed for at se former, farver og detaljer klart og skarpt.Gilenya kan forårsage hævelse af makula, en tilstand, der er kendt som makulaødem. hævelse opstår. normalt i de første 4 måneder af behandlingen med Gilenya.
Makulaødem forekommer mere sandsynligt, hvis du har diabetes eller har haft en "betændelse i øjet" kaldet uveitis. I disse tilfælde vil din læge regelmæssigt kontrollere dig for de første tegn på makulaødem.
Hvis du har lidt af makulaødem, skal du tale med din læge, før du starter behandlingen med Gilenya igen.
Makulaødem kan forårsage nogle af de visuelle symptomer (optisk neuritis), der også opstår under MS -angreb. I den indledende fase er der muligvis ingen symptomer. Sørg for at fortælle din læge om eventuelle synsændringer. Din læge kan bede dig om at henvise til dem . gennemgå en øjenundersøgelse, især hvis:
- det centrale visningsområde er ude af fokus eller har skygger;
- en blind plet udvikler sig i det centrale synsområde;
- har problemer med at skelne farver eller fine detaljer.
Leverfunktionstest: Hvis du har alvorlige leverproblemer, bør du ikke tage Gilenya. Behandling med Gilenya kan påvirke din leverfunktion. Du vil sandsynligvis ikke mærke nogen symptomer, men hvis du bemærker gulfarvning af din hud eller dine hvide øjne, unormal mørk urin eller uforklarlig kvalme og opkastning, skal du straks fortælle det til din læge.
Hvis du får nogle af disse symptomer efter påbegyndt behandling med Gilenya, skal du straks fortælle det til din læge.
I løbet af de første tolv måneder af behandlingen vil din læge bede dig om at få taget blodprøver for at kontrollere din leverfunktion. Hvis resultaterne indikerer, at der er et leverproblem, skal behandlingen med Gilenya muligvis stoppes.
Højt tryk
Fordi Gilenya forårsager en lille stigning i blodtrykket, kan din læge få dit blodtryk kontrolleret regelmæssigt. Lungeproblemer Gilenya har en svag effekt på lungefunktionen. Hos patienter med alvorlige lungeproblemer eller hoste fra rygning kan bivirkninger lettere forekomme.
Blodtællinger Den ønskede effekt af behandling med Gilenya er at reducere mængden af hvide blodlegemer i blodet. Disse vender normalt tilbage til det normale inden for 2 måneder efter behandlingen er stoppet. Fortæl det til din læge, hvis du tager Gilenya. .
Inden behandlingen påbegyndes med Gilenya, vil din læge bekræfte, om dit hvide blodlegemer er tilstrækkeligt, og kan bede dig om at gentage tællingen regelmæssigt. Hvis du ikke har nok hvide blodlegemer, skal du muligvis stoppe med at tage Gilenya.
Posterior reversibel encephalopathysyndrom (PRES)
Et syndrom kaldet posterior reversibel encefalopati (PRES) er sjældent blevet rapporteret hos patienter med multipel sklerose behandlet med Gilenya. Symptomer kan omfatte pludselig begyndende alvorlig hovedpine, forvirring, anfald og ændringer i synet. Fortæl din læge, hvis nogle af disse symptomer opstår under behandling med Gilenya.
Anvendelse til ældre
Erfaring med Gilenya hos ældre patienter over 65 år er begrænset. Spørg din læge, hvis du har yderligere spørgsmål.
Børn og unge
Gilenya er ikke beregnet til brug til børn og unge under 18 år, da det ikke er undersøgt hos MS -patienter under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Gilenya
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig. Fortæl det til din læge, hvis du tager en af følgende medicin:
- Lægemidler, der undertrykker eller ændrer immunsystemet, herunder andre lægemidler, der bruges til behandling af MS, såsom interferon beta, glatirameracetat, natalizumab, mitoxantron, teriflunomid, dimethylfumarat eller alemtuzumab. Du bør ikke bruge Gilenya sammen med disse lægemidler, da de kan forstærke virkningen på immunsystemet (se også "Tag ikke Gilenya").
- Kortikosteroider på grund af den mulige additive effekt på immunsystemet.
- Vacciner. Hvis du har brug for at blive vaccineret, skal du først spørge din læge til råds. Under og op til 2 måneder efter behandling med Gilenya bør du ikke modtage nogle typer vacciner (levende svækkede vacciner), da de kan udløse den infektion, de skulle forhindre. Andre vacciner virker muligvis ikke så godt som normalt, hvis de gives på dette tidspunkt ...
- Medicin, der bremser hjerterytmen (f.eks. Betablokkere, såsom atenolol). Samtidig brug af Gilenya med disse lægemidler kan forstærke virkningen på pulsen i de første dage af Gilenya -behandlingen.
- Medicin mod uregelmæssig hjerterytme, såsom kinidin, disopyramid, amiodaron eller sotalol. Din læge kan beslutte ikke at ordinere Gilenya, hvis du tager denne type medicin, da de kan forstærke virkningen på uregelmæssig hjerterytme.
- Andre lægemidler:
- proteasehæmmere, anti-infektionsmidler såsom ketoconazol, azol-svampemidler, clarithromycin eller telithromycin.
- carbamazepin, rifampicin, phenobarbital, phenytoin, efavirenz eller perikon (potentiel risiko for reduceret effekt).
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Inden behandlingen påbegyndes med Gilenya, kan din læge bede dig om at få en graviditetstest for at sikre, at du ikke er gravid. Mens du tager Gilenya eller i to måneder efter behandlingen er stoppet, bør du undgå at blive gravid, da der er risiko for skade på barnet. Tal med din læge om pålidelige præventionsmetoder, der skal bruges under behandlingen. Med Gilenya og i 2 måneder efter behandlingens ophør .
Hvis du bliver gravid, mens du tager Gilenya, skal du stoppe behandlingen og straks fortælle det til din læge. Din læge vil sammen med dig beslutte, hvad der er bedst for dig og din baby.
Du må ikke amme, mens du tager Gilenya. Gilenya udskilles i modermælk med risiko for alvorlige bivirkninger for den nyfødte.
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Din læge vil fortælle dig, om din sygdom giver dig mulighed for at køre bil og betjene maskiner sikkert. Gilenya forventes ikke at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
I starten af behandlingen skal du imidlertid blive på din læge eller på hospitalet i 6 timer efter at have taget den første dosis Gilenya. Evnen til at køre bil og betjene maskiner kan være nedsat i løbet af denne tid og muligvis videre.
Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Gilenya: Dosering
Behandling med Gilenya vil blive overvåget af en læge med erfaring i behandling af multipel sklerose.
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning.
Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge. Dosis er en kapsel en gang dagligt. Tag Gilenya en gang dagligt med et glas vand. Gilenya kan tages med eller uden mad.
Hvis du tager Gilenya på samme tid hver dag, kan du huske, hvornår du skal tage medicinen.
Overskrid ikke den anbefalede dosis.
Din læge kan skifte dig direkte fra behandling med interferon beta, glatirameracetat eller dimethylfumarat til Gilenya, hvis der ikke er tegn på abnormiteter forårsaget af tidligere behandling. Din læge kan få dig til at foretage en blodprøve for at udelukke disse abnormiteter. Efter stop med natalizumab kan det være nødvendigt at vente 2-3 måneder, før behandlingen påbegyndes med Gilenya. For at skifte fra teriflunomid kan din læge råde dig til at vente et bestemt stykke tid eller fortsætte med en accelereret elimineringsprocedure. Hvis du er blevet behandlet med alemtuzumab, kræves en omhyggelig evaluering og diskussion med din læge for at afgøre, om Gilenya er egnet til dig.
Spørg din læge eller apotek, hvis du er i tvivl om, hvor lang tid du skal tage Gilenya.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Gilenya
Hvis du har taget for meget Gilenya
Fortæl det straks til din læge, hvis du har taget for mange Gilenya kapsler.
Hvis du har glemt at tage Gilenya
Hvis du har taget Gilenya i mindre end 1 måned og glemmer at tage 1 dosis i en hel dag, skal du tale med din læge, inden du tager den næste dosis. Din læge kan beslutte at observere dig, når du tager din næste dosis.
Hvis du har taget Gilenya i mindst 1 måned og har glemt at tage din medicin i mere end 2 uger, skal du tale med din læge, inden du tager din næste dosis. Din læge kan beslutte at observere dig, når du tager din næste dosis. Men hvis du har glemt at tage din medicin i 2 uger eller mindre, kan du tage din næste dosis som planlagt.
Tag aldrig en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis.
Hvis du holder op med at tage Gilenya
Stop ikke med at tage Gilenya eller ændr din dosis uden først at tale med din læge.
Gilenya forbliver i kroppen i op til 2 måneder efter behandlingens ophør. Antallet af hvide blodlegemer (lymfocytter) kan forblive lavt i løbet af denne tid, og bivirkningerne beskrevet i denne indlægsseddel kan stadig forekomme. Efter at have stoppet Gilenya-behandlingen kan det være nødvendigt at vente 6-8 uger, før man starter en ny behandling for multipel sklerose.
Hvis du har brug for at genstarte Gilenya efter mere end 2 ugers standsning af behandlingen, kan den effekt på pulsen, der normalt opstår ved behandlingsstart, forekomme igen. Hospital under observation Genstart ikke Gilenya efter at have stoppet det i mere end to uger uden at konsultere din læge.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Gilenya
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Nogle bivirkninger kan være eller blive alvorlige
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
- Hoste med slim, ubehag i brystet, feber (tegn på lungesygdomme)
- Herpesvirusinfektion (St. Anthony's brand eller herpes zoster) med symptomer som blærer, svie, kløe eller smerter i huden, normalt i overkroppen eller i ansigtet. Andre symptomer kan være feber og svaghed i de tidlige stadier . infektion efterfulgt af følelsesløshed, kløe eller røde pletter med stærke smerter
- Langsom hjerterytme (bradykardi), uregelmæssig hjerterytme
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
- Lungebetændelse med symptomer som feber, hoste, vejrtrækningsbesvær
- Makulaødem (hævelse i det centrale synsområde af nethinden på bagsiden af øjet) med symptomer som skygger eller blinde pletter i midten af synet, sløret syn, problemer med at skelne farver eller detaljer
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 mennesker):
- Et syndrom kaldet posterior reversibel encefalopati. Symptomer kan omfatte pludselig begyndende alvorlig hovedpine, forvirring, anfald og / eller synsforstyrrelser
Isolerede tilfælde:
- Kryptokokinfektioner (en type svampeinfektion), herunder kryptokok meningitis med symptomer som hovedpine ledsaget af nakkestivhed, lysfølsomhed, kvalme og / eller forvirring.
Fortæl det straks til din læge, hvis du får nogen af disse bivirkninger.
Andre bivirkninger
Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):
- Influenzavirusinfektion med symptomer som træthed, kuldegysninger, ondt i halsen, led- eller muskelsmerter, feber
- Følelse af tryk eller smerter i kinderne og panden (bihulebetændelse)
- Hovedpine
- Diarré
- Rygsmerte
- Blodprøver, der viser højere niveauer af leverenzymer
- Hoste
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
- Ringorm, en "svampeinfektion i huden (pityriasis versicolor)
- Svimmelhed
- Alvorlig hovedpine ofte ledsaget af kvalme, opkastning og lysfølsomhed (migræne)
- Lavt indhold af hvide blodlegemer (lymfocytter, leukocytter)
- Svaghed
- Hududslæt med kløe, rødme og svie (eksem)
- Kløe
- Øgede niveauer af fedtstoffer (triglycerider) i blodet
- Hårtab
- Hvæsen
- Depression
- Sløret syn (se også afsnittet om "makulaødem" Nogle bivirkninger kan være eller blive alvorlige ")
- Hypertension (Gilenya kan forårsage en lille stigning i blodtrykket)
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
- Lavt indhold af nogle hvide blodlegemer (neutrofiler)
- Deprimeret humør
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 mennesker):
- Blodkarforstyrrelser
- Lidelser i nervesystemet
- Kræft i lymfesystemet (lymfom)
Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data):
- Allergisk reaktion og hududslæt
Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse bivirkninger forekommer alvorligt.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisterpakningen efter "EXP" / "EXP". Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25ºC.
Opbevares i den originale emballage for at beskytte medicinen mod fugt.
Brug ikke pakker, der er beskadigede eller viser tegn på manipulation.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Hvad Gilenya indeholder
- Den aktive ingrediens er fingolimod. Hver kapsel indeholder 0,5 mg fingolimod (som hydrochlorid).
- Øvrige indholdsstoffer: Kapselindhold: magnesiumstearat, mannitol Kapselskal: gult jernoxid (E172), titandioxid (E171), gelatine Blæk: lak (E904), dehydreret alkohol, isopropylalkohol, butylalkohol, propylenglycol, renset vand , koncentreret ammoniakopløsning, kaliumhydroxid, sort jernoxid (E172), gult jernoxid (E172), titandioxid (E171), dimethicon
Hvordan Gilenya ser ud og pakningens indhold
Gilenya 0,5 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid, uigennemsigtig krop og en dyb gul, uigennemsigtig hætte. Den sorte skrift "FTY0,5mg" er indgraveret på hovedet, og to gule bånd er indgraveret på kroppen.
Gilenya fås i pakninger indeholdende 7, 28 eller 98 kapsler eller i multipakninger indeholdende 84 kapsler (3 pakninger med 28 kapsler). Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
GILENYA 0,5 MG HARDE KAPULER
▼ Lægemiddel underlagt yderligere overvågning. Dette vil muliggøre hurtig identifikation af nye sikkerhedsoplysninger. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger. Se afsnit 4.8 for information om, hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver hård kapsel indeholder 0,5 mg fingolimod (som hydrochlorid).
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Hård kapsel.
16 mm kapsel med intens gul uigennemsigtig hætte og hvid uigennemsigtig krop; sort gravering "FTY0.5 mg" på hovedet og to cirkulære gule bånd indgraveret på kroppen.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Gilenya er angivet alene, som et sygdomsmodificerende lægemiddel, ved meget aktiv recidiverende remitterende multipel sklerose i følgende voksne patientgrupper:
- Patienter med høj sygdomsaktivitet trods behandling med mindst én behandling sygdomsmodificerende (se afsnit 4.4 og 5.1 for undtagelser og oplysninger om vaske ud).
Disse patienter kan defineres som dem, der ikke har reageret på et komplet og tilstrækkeligt behandlingsforløb (normalt mindst et års behandling) med mindst én behandling sygdomsmodificerende. Patienter skal have haft mindst 1 tilbagefald i det foregående år under behandling, og have mindst 9 T2 hyperintense læsioner på hjernens MR eller mindst 1 gadoliniumforstærkende læsion. En patient ikke-responderer det kan også defineres som en patient, der har en uændret eller øget tilbagefaldshastighed i forhold til det foregående år, eller som har alvorlige tilbagefald.
eller
-Patienter med hurtigt udviklende alvorlig recidiverende remitterende multipel sklerose, defineret af to eller flere invaliderende tilbagefald på et år, og med 1 eller flere gadoliniumforstærkende læsioner på hjernens MR eller med en signifikant stigning i T2-læsionsbelastning sammenlignet med en tidligere MR for nylig udført.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Behandlingen bør initieres og overvåges af en læge med erfaring i multipel sklerose.
Dosering
Den anbefalede dosis Gilenya er en 0,5 mg kapsel taget oralt en gang dagligt. Gilenya kan tages både under og væk fra måltider.
Det anbefales at udføre den samme overvågning som ved behandlingsstart efter den første dosis, hvis behandlingen stoppes for:
• 1 eller flere dage i løbet af de første to uger af behandlingen
• mere end 7 dage i tredje og fjerde behandlingsuge
• mere end 2 uger efter en måneds behandling.
Hvis behandlingen afbrydes af kortere varighed end beskrevet ovenfor, bør behandlingen fortsætte med administration af den næste dosis som planlagt (se pkt. 4.4).
Særlige populationer
Ældre borgere
Gilenya bør bruges med forsigtighed til patienter 65 år og ældre, da der ikke er tilstrækkelige data om sikkerhed og effekt tilgængelige (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
I de vigtigste pivotale undersøgelser udført ved multipel sklerose er Gilenya ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Baseret på kliniske farmakologiske undersøgelser er dosisjustering ikke påkrævet hos patienter med let til svært nedsat nyrefunktion.
Nedsat leverfunktion
Gilenya må ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3). Selvom der ikke er behov for dosisjustering hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion, anbefales forsigtighed, når behandling påbegyndes hos disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).
Diabetespatienter
Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med multipel sklerose og diabetes mellitus. Gilenya bør bruges med forsigtighed til disse patienter på grund af en mulig øget risiko for makulaødem (se pkt. 4.4 og 4.8). Disse patienter bør regelmæssigt undersøge oftalmologiske undersøgelser for tegn på makulaødem.
Pædiatrisk population
Gilenyas sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-18 år er endnu ikke fastslået. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i afsnit 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefaling om dosering.
04.3 Kontraindikationer
- Diagnostiseret immundefekt syndrom.
- Patienter, der har en øget risiko for opportunistiske infektioner, herunder immunkompromitterede patienter (herunder patienter, der behandles med samtidige immunsuppressive behandlinger eller dem, der er kompromitteret af tidligere behandlinger).
- Alvorlige aktive infektioner, kroniske aktive infektioner (hepatitis, tuberkulose).
- Diagnosticerede aktive ondartede tumorer, med undtagelse af patienter med basalcelle hudkræft.
- Alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C).
- Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Bradyarytmi
Indledning af Gilenya -behandling resulterer i et forbigående fald i puls og kan også være forbundet med forsinkelser i atrioventrikulær ledning, herunder isolerede episoder af komplet, forbigående og spontant opløsende atrioventrikulær blok (se pkt. 4.8 og 5.1).
Efter administration af den første dosis begynder faldet i puls inden for en time og er maksimalt inden for de første 6 timer. I de følgende dage vedvarer denne post-dosis-effekt, men generelt af mindre intensitet, og falder normalt i løbet af de følgende uger ... Ved fortsat administration vender den gennemsnitlige puls tilbage til baseline inden for en måned. Men især hos patienter kan pulsen muligvis ikke vende tilbage til baseline ved udgangen af den første måned. Konduktionsafvigelser har normalt været forbigående og asymptomatiske. Generelt krævet ingen behandling og forsvandt inden for de første 24 timer efter behandlingens start. Om nødvendigt kan faldet i puls induceret af fingolimod vendes ved parenteral administration af doser af atropin eller isoprenalin.
Alle patienter skal have et elektrokardiogram og blodtryksmåling før den første dosis Gilenya og efter 6 timer. Alle patienter bør overvåges i 6 timer for tegn og symptomer på bradykardi, med pulsmåling og blodtryksmåling i timen. Kontinuerlig (realtid) EKG-overvågning anbefales i løbet af disse 6 timer.
Hvis symptomer på bradyarytmi opstår efter administration, bør passende kliniske patienthåndteringsprocedurer påbegyndes og overvågningen fortsættes, indtil symptomerne er forsvundet. Skulle en patient kræve farmakologisk indgreb under overvågning efter den første dosis, skal overvågning foretages til næste morgen på et hospital og skal gentages efter den anden dosis Gilenya.
Hvis pulsen ved slutningen af 6 timer er den laveste efter den første dosis (hvilket tyder på, at den maksimale farmakodynamiske virkning på hjertet endnu ikke er åbenbar), skal overvågningen fortsættes i mindst 2 timer og indtil hjertet Yderligere overvågning er også påkrævet (mindst indtil næste morgen og under alle omstændigheder, indtil symptomerne er forsvundet), hvis pulsen efter 6 timer efter administration af den første dosis er slag pr. minut, eller hvis elektrokardiogram viser ny begyndende anden grad eller højere atrioventrikulær blok, eller hvis QTc -intervallet er ≥500 msek. Starten af tredje graders atrioventrikulær blok til enhver tid skal også føre til en forlængelse af overvågningen (mindst indtil den følgende morgen).
På grund af risikoen for alvorlige rytmeforstyrrelser, bør Gilenya ikke anvendes til patienter med anden graders Mobitz type II eller højere atrioventrikulær blok, hos patienter med syg sinus syndrom eller sino-atrial blok, symptomatisk bradykardi eller tilbagevendende synkope eller hos patienter med betydelig QT -forlængelse (QTc> 470 msek (kvinder) eller> 450 msek (mænd)). Da signifikant bradykardi kan tolereres dårligt hos patienter med kendt iskæmisk hjertesygdom (inklusive angina pectoris), cerebrovaskulær sygdom, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt, hjertestop, ukontrolleret hypertension eller alvorlig søvnapnø, bør Gilenya ikke anvendes til disse patienter. Behandling med Gilenya bør kun overvejes hos disse patienter, hvis de forventede fordele opvejer de potentielle risici; hvis det besluttes at starte behandlingen med Gilenya, bør en kardiolog konsulteres inden behandlingen påbegyndes for at definere den mest passende overvågning. Overvågning anbefales i det mindste indtil næste morgen til behandlingens begyndelse (se også pkt. 4.5).
Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med arytmier, der kræver behandling med klasse Ia (f.eks. Kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. Amiodaron, sotalol) antiarytmika. Klasse Ia og klasse III antiarytmika har været forbundet med tilfælde af torsades de pointes hos patienter med bradykardi. Da opstart af behandling med Gilenya resulterer i et fald i puls, bør Gilenya ikke bruges samtidig med disse lægemidler.
Erfaring med Gilenya hos patienter i samtidig behandling med betablokkere, calciumkanalblokkere, der forårsager et fald i puls (såsom verapamil, diltiazem eller ivabradin) eller med andre lægemidler, der kan reducere pulsen (f.eks. Digoxin, antikolinesterase-lægemidler eller pilocarpine ) er begrænset.Da initiering af Gilenya -behandling også er forbundet med nedsat puls (se også pkt.4.8 Bradyarytmi), kan samtidig brug af disse lægemidler ved initiering af Gilenya -behandling være forbundet med alvorlig bradykardi og hjerteblokering.På grund af de potentielle additive virkninger på puls kan behandling med Gilenya bør ikke påbegyndes hos patienter, der får disse lægemidler (se også afsnit 4.5) Behandling med Gilenya bør kun overvejes hos disse patienter, hvis de forventede fordele opvejer risiciene Hvis behandling med Gilenya overvejes, anbefales det, at en kardiolog konsulteres inden behandlingen påbegyndes for at overveje at skifte til andre lægemidler, der ikke forårsager et fald i puls. bør kontakte en kardiolog for at definere passende overvågning i starten af behandlingen. Overvågning anbefales mindst indtil næste morgen (se også afsnit 4.5).
Afhængigt af varigheden af afbrydelsen og behandlingsvarigheden (tiden mellem behandlingsstart og afbrydelse af den) kan virkningerne på puls og atrioventrikulær ledning vende tilbage, når behandlingen med Gilenya genoptages. Det anbefales at udføre den samme overvågning som ved behandlingsstart efter den første dosis, hvis behandlingen stoppes for:
• 1 eller flere dage i løbet af de første to uger af behandlingen
• mere end 7 dage i tredje og fjerde behandlingsuge
• mere end 2 uger efter en måneds behandling.
Hvis behandlingen afbrydes af kortere varighed end beskrevet ovenfor, bør behandlingen fortsætte med administration af den næste dosis som planlagt.
QT interval
I et grundigt QT -intervalundersøgelse udført med fingolimod -doser på 1,25 mg eller 2,5 mg, ved steady state (når den negative kronotrope effekt af fingolimod stadig var til stede), inducerede behandling med fingolimod forlængelse af dosis. Korrigeret QT -interval (QTc), med den øvre grænse på 90% konfidensinterval ≤ 13,0 ms. Der blev ikke observeret dosis-respons eller eksponering-respons-korrelation mellem forlængelse af fingolimod og QTc-interval, hverken som en absolut værdi eller som en ændring fra baseline.
Den kliniske betydning af disse fund er ukendt. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikant forlængelse af QT -intervallet i undersøgelser hos patienter med multipel sklerose, men patienter med risiko for at udvikle QT -intervalforlængelse blev ikke inkluderet i kliniske forsøg.
Lægemidler, der kan forlænge QTc -intervallet, bør undgås hos patienter med betydelige risikofaktorer, såsom hypokaliæmi eller medfødt forlængelse af QT -intervallet.
Infektioner
En relevant farmakodynamisk effekt af Gilenya er den dosisafhængige reduktion i perifere lymfocyttal til 20-30% af baseline-værdier. Dette skyldes reversibel sekvestrering af lymfocytter i lymfoide væv (se pkt.5.1).
Et nylig fuldstændigt blodtal (dvs. taget inden for 6 måneder før eller efter afslutning af tidligere behandling) bør være tilgængeligt før behandling med Gilenya påbegyndes. Det anbefales også under behandlingen at evaluere blodtællingen periodisk efter 3 måneder og mindst årligt derefter, og i tilfælde af tegn på infektion. Et absolut lymfocyttal under 0,2x109 / l, hvis det bekræftes, bør føre til afbrydelse af behandlingen indtil vende tilbage til det normale, da fingolimod blev afbrudt i kliniske forsøg med patienter med absolut lymfocyttal under 0,2x109 / l.
Behandlingsstart med Gilenya bør udskydes hos patienter med igangværende alvorlige infektioner indtil genopretning.
Patienter bør evalueres for deres immunitetsstatus for skoldkopper, før behandling med Gilenya påbegyndes. I mangel af en læge-bekræftet historie med skoldkopper eller tegn på et komplet varicella-vaccinationsforløb, anbefales det, at patienter testes for antistoffer mod varicella-zoster-virus (VZV), før de starter Gilenya-behandling. For patienter med et negativt antistoftiter anbefales et komplet vaccinationsforløb mod varicella, inden behandlingen påbegyndes med Gilenya (se pkt. 4.8). Behandlingsstart med Gilenya bør udskydes med 1 måned, for at vaccinationen er fuldt ud effektiv.
Gilenyas virkninger på immunsystemet kan øge risikoen for infektioner (se pkt.4.8). Effektive diagnostiske og terapeutiske strategier bør implementeres hos patienter behandlet med Gilenya, der viser symptomer på infektioner. Patienter skal instrueres i at rapportere symptomer på infektion til deres læge under behandling med Gilenya.
Hvis der udvikler sig en alvorlig infektion hos en patient, bør seponering af Gilenya-behandling overvejes, og nytte-risiko-balancen vurderes, før behandlingen genoptages.
Elimination af fingolimod efter seponering af behandlingen kan tage op til to måneder, og infektionskontrol bør derfor fortsætte i løbet af denne periode. Patienterne skal instrueres i at rapportere symptomer på infektion inden for to måneder efter, at fingolimod er stoppet.
Makulaødem
Makulaødem med eller uden synsforstyrrelser er blevet rapporteret hos 0,5% af patienterne, der blev behandlet med 0,5 mg fingolimod, hovedsageligt i de første 3-4 måneder af behandlingen (se pkt. 4.8). En øjenlægeevaluering anbefales derfor 3-4 måneder efter behandlingsstart.Hvis patienter rapporterer synsforstyrrelser når som helst under behandlingen, bør der foretages en fundusundersøgelse, herunder makulaen.
Patienter med uveitis tidligere og patienter med diabetes mellitus har øget risiko for at udvikle makulaødem (se pkt.4.8). Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med multipel sklerose og samtidig diabetes mellitus. Det anbefales, at patienter med multipel sklerose og ledsagende diabetes mellitus eller med uveitis tidligere gennemgår en oftalmologisk evaluering, inden behandlingen påbegyndes og opfølgningskontrol under behandlingen.
Fortsættelse af Gilenya -behandling hos patienter med makulaødem er ikke undersøgt. Det anbefales, at behandlingen med Gilenya afbrydes, hvis der opstår makulaødem hos en patient. Ved beslutningen om, hvorvidt Gilenya -behandlingen skal genoptages efter heling, skal de potentielle fordele og risici for den enkelte patient overvejes.
Leverfunktion
Forhøjelser af leverenzymer, især alaninaminotransferase (ALT), men også gammaglutamyltranspeptidase (GGT) og aspartattransaminase (AST) er blevet rapporteret hos patienter med multipel sklerose behandlet med Gilenya. I kliniske forsøg forekom ALAT -forhøjelser ≥3 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN) hos 8,0% af patienterne behandlet med fingolimod 0,5 mg sammenlignet med 1,9% af patienterne behandlet med placebo .. Stigninger med 5 gange den øvre grænse for normalområdet forekom hos 1,8% af patienterne, der blev behandlet med fingolimod og hos 0,9% af patienterne, der blev behandlet med placebo.I kliniske forsøg blev behandlingen med fingolimod afbrudt, hvis stigningen var> 5 gange den øvre grænse for normalområdet. Hos nogle patienter, der blev genbehandlet efter seponering, forekom stigninger i levertransaminase igen, hvilket bekræfter en sammenhæng mellem denne stigning og lægemidlet. I kliniske undersøgelser forekom stigninger i levertransaminaser til enhver tid under behandlingen, selvom de fleste forekom i de første 12 måneder. Blodtransaminase -niveauer vendte tilbage til det normale ca. 2 måneder efter seponering af fingolimod.
Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med allerede alvorlig nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) og bør derfor ikke anvendes til disse patienter (se pkt. 4.3).
På grund af fingolimods immunsuppressive egenskaber bør initiering af behandlingen forsinkes hos patienter med aktiv viral hepatitis, indtil den aktive fase er ophørt.
Nylige analyser (dvs. inden for de foregående 6 måneder) af transaminase- og bilirubinniveauer bør være tilgængelige inden behandlingen påbegyndes med Gilenya. I mangel af kliniske symptomer bør levertransaminasekoncentrationer kontrolleres efter 1, 3, 6, 9 og 12 måneder behandling og periodisk derefter. Hvis levertransaminase -niveauer når værdier, der er større end 5 gange normalgrænsen (ULN), bør der arrangeres hyppigere kontrol, herunder kontrol af serumbilirubin og alkalisk fosfatase (ALP).Hvis levertransaminaseværdierne efter gentagne kontroller forbliver mere end 5 gange normalgrænsen (ULN), bør behandlingen med Gilenya afbrydes og genstartes kun, når levertransaminaseværdierne er vendt tilbage til det normale.
Hos patienter med symptomer på leverdysfunktion, såsom uforklarlig kvalme, opkastning, mavesmerter, træthed, anoreksi, gulsot og / eller mørk urin, skal leverenzymniveauer vurderes; hvis signifikant leverskade bekræftes (f.eks. levertransaminase -niveauer, der overstiger den øvre grænse for normalområdet med mere end 5 gange og / eller stigninger i serumbilirubinniveauer), skal behandlingen med Gilenya seponeres. Genoptagelse af behandlingen afhænger af, om en anden årsag til leverskade er identificeret eller ej, og patientens fordel ved genoptagelse af behandlingen kontra risikoen for tilbagefald af leverdysfunktion.
Selvom der ikke er data til at fastslå, at patienter med allerede eksisterende leversygdom har en øget risiko for at udvikle forhøjede leverfunktionstest, skal der udvises forsigtighed, når Gilenya administreres til patienter med en historisk signifikant leversygdom.
Interferens med serologiske assays
Da fingolimod reducerer antallet af lymfocytter i blodet ved omfordeling til sekundære lymfoide organer, kan det ikke bruges til at vurdere lymfocytstatus for en patient, der er behandlet med Gilenya. Laboratorieundersøgelser, der involverer anvendelse af cirkulerende mononukleære celler, kræver større blodmængder på grund af reduktionen i antallet af cirkulerende lymfocytter.
Virkninger på blodtrykket
Patienter med ikke-lægemiddelkontrolleret hypertension blev ekskluderet fra præ-marketing kliniske forsøg med Gilenya; derfor anbefales særlig opmærksomhed, hvis patienter med ukontrolleret hypertension behandles med Gilenya.
I kliniske undersøgelser af patienter med multipel sklerose var behandling med fingolimod 0,5 mg forbundet med en gennemsnitlig stigning på cirka 3 mmHg i systolisk blodtryk og cirka 1 mmHg diastolisk blodtryk: disse stigninger opstod cirka 1 måned senere. Behandlingsstart og fortsatte med fortsat behandling. I et toårigt placebokontrolleret studie blev hypertension rapporteret som en bivirkning hos 6,5% af patienterne behandlet med Gilenya 0,5 mg og hos 3,3% af patienterne, der blev behandlet med placebo. Derfor bør dit blodtryk kontrolleres regelmæssigt under behandling med Gilenya.
Virkninger på luftvejene
Lidt dosisafhængige fald i forceret ekspiratorisk volumen (FEV1) og diffusionskapacitet for carbonmonoxid (Dlco) blev observeret under behandling med Gilenya, fald der forekom i den første måned og forblev stabil i løbet af behandlingen. Gilenya bør anvendes med forsigtighed til patienter med alvorlige respiratoriske lidelser, lungefibrose og kronisk obstruktiv lungesygdom (se pkt. 4.8).
Posterior reversibel encephalopathysyndrom
Sjældne tilfælde af posterior reversibelt encefalopati syndrom (PRES) er blevet rapporteret i kliniske forsøg og efter markedsføring med 0,5 mg dosis (se pkt. 4.8). forstyrrelser og anfald Symptomer på PRES er normalt reversible, men kan udvikle sig til iskæmisk slagtilfælde eller cerebral blødning.
Tidligere behandling med immunsuppressive eller immunmodulerende behandlinger
Der er ikke udført undersøgelser for at evaluere Gilenyas effekt og sikkerhed, når patienter skifter fra teriflunomid, dimethylfumarat eller alemtuzumab til Gilenya. Når patienter skifter fra en anden behandling. sygdomsmodificerende i Gilenya skal halveringstiden og virkningsmekanismen for den anden terapi tages i betragtning for at undgå en additiv effekt på immunsystemet og samtidig minimere risikoen for reaktivering af sygdommen. Det anbefales at evaluere et fuldstændigt blodtal før behandling med Gilenya påbegyndes for at sikre, at virkningerne på immunsystemet forårsaget af tidligere behandling (f.eks. cytopeni) er forsvundet.
Gilenya -behandling kan generelt startes umiddelbart efter afbrydelse af interferon- eller glatirameracetatbehandling.
I tilfælde af dimethylfumarat er perioden med vaske ud Det skal være tilstrækkeligt at genoprette tilstrækkelige blodtal før behandling med Gilenya påbegyndes.
På grund af natalizumabs lange halveringstid tager eliminering generelt op til 2-3 måneder efter behandlingens ophør. Teriflumonid elimineres også langsomt fra plasma. Uden en fremskyndet eliminationsprocedure kan clearance af teriflunomid fra plasma tage fra flere måneder til 2 år. Det anbefales at udføre en accelereret elimineringsprocedure som beskrevet i produktresuméet for teriflunomid, eller alternativt bør udvaskningsperioden ikke være mindre end 3,5 måneder. Der skal udvises forsigtighed, når man skifter patienter fra natalizumab eller teriflunomidbehandling til Gilenya med hensyn til potentielle samtidige virkninger på immunsystemet.
Alemtuzumab har intense og langvarige immunsuppressive virkninger. Da den virkelige varighed af disse virkninger er ukendt, anbefales det ikke at starte behandling med Gilenya efter alemtuzumab, medmindre fordelene ved behandling for den enkelte patient klart opvejer risiciene.
Beslutningen om samtidig administration af kortikosteroidbehandlinger skal træffes efter grundig overvejelse.
Samtidig administration med potente CYP450 -inducere
Fingolimod bør anvendes med forsigtighed i kombination med kraftige CYP450 -inducere. Det anbefales ikke at administrere perikon sammen (se afsnit 4.5).
Afbrydelse af behandlingen
Baseret på lægemidlets halveringstid, hvis der træffes en beslutning om at afbryde behandlingen med Gilenya, skal der efterlades et interval på 6 uger uden behandling, så fingolimod kan fjernes fra blodet (se pkt. 5.2) Lymfocytter tæller gradvist vender tilbage til normale værdier inden for 1-2 måneder efter afbrydelse af behandlingen (se afsnit 5.1). Start af andre behandlinger i løbet af dette tidsinterval resulterer i samtidig eksponering for fingolimod. Anvendelse af immunsuppressive lægemidler kort tid efter ophør af Gilenya -administration kan have en yderligere effekt på immunsystemet, og derfor anbefales forsigtighed.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Antineoplastiske, immunmodulerende eller immunsuppressive behandlinger
Antineoplastiske, immunmodulerende eller immunsuppressive behandlinger bør ikke administreres samtidigt på grund af risikoen for additive virkninger på immunsystemet (se pkt. 4.3 og 4.4).
Der bør også udvises forsigtighed, når patienter påbegynder Gilenya-behandling efter afbrudt behandling med langtidsvirkende behandlinger med virkninger på immunsystemet, såsom natalizumab eller mitoxantron (se pkt. 4.4). af kortikosteroider var ikke forbundet med en øget infektionshastighed.
Vaccinationer
Vaccinationer kan være mindre effektive under behandlingen og op til to måneder efter, at behandlingen med Gilenya er stoppet. Brug af levende svækkede vacciner kan udgøre en risiko for infektioner og bør derfor undgås (se pkt. 4.4 og 4.8).
Stoffer, der fremkalder bradykardi
Fingolimod blev undersøgt i kombination med atenolol og diltiazem. Da fingolimod blev administreret med atenolol i et interaktionsstudie hos raske frivillige, var der en yderligere 15% reduktion i puls ved behandlingens start; denne effekt blev ikke observeret med diltiazem. På grund af den potentielle additiv effekt. Hjertefrekvens bør Gilenya -behandling startes ikke hos patienter, der tager betablokkere eller andre lægemidler, der kan reducere puls, såsom klasse Ia og III antiarytmika, calciumkanalblokkere (såsom ivabradin, verapamil eller diltiazem), digoxin, antikolinesteraser eller pilocarpine (se pkt.4.4 og 4.8 Hvis behandling med Gilenya overvejes til disse patienter, bør en kardiolog konsulteres for at overveje at skifte til andre lægemidler, der ikke forårsager nedsat puls eller for at definere passende overvågning i starten af behandlingen. Hvis det ikke er muligt at stoppe behandlingen med lægemidler, der reducerer pulsen, anbefales overvågning i det mindste indtil næste morgen.
Ændringer i fingolimods farmakokinetik induceret af andre stoffer
Fingolimod metaboliseres primært af CYP4F2. Andre enzymer, såsom CYP3A4, kan også være involveret i dets metabolisering, især i tilfælde af kraftig induktion af CYP3A4. Potente bærerproteinhæmmere forventes ikke at påvirke fingolimods adfærd. Samtidig administration af fingolimod og ketoconazol resulterede i en 1,7 gange stigning i eksponeringen (AUC) for fingolimod og fingolimodphosphat via inhibering af CYP4F2. Der bør udvises forsigtighed ved administration af fingolimod med stoffer, der kan hæmme CYP3A4 (proteasehæmmere, azolantifungale midler, nogle makrolider, såsom clarithromycin eller telithromycin).
Samtidig administration af carbamazepin 600 mg to gange dagligt, nåede steady state, og en enkelt dosis fingolimod 2 mg reducerede AUC for fingolimod og dets metabolit med cirka 40%Andre potente inducere af CYP3A4 -enzymet, såsom rifampicin, phenobarbital, phenytoin, efavirenz og perikon, kan forårsage en reduktion i AUC for fingolimod og dets metabolit med mindst denne størrelse. Da dette potentielt kan kompromittere deres effektivitet, skal der udvises forsigtighed ved administration i kombination. Samtidig administration med perikon anbefales dog ikke (se pkt. 4.4).
Ændringer i farmakologi for andre stoffer induceret af fingolimod
Det er usandsynligt, at Fingolimod interagerer med stoffer, der primært metaboliseres af CYP450 -enzymer eller substrater af større bærerproteiner.
Samtidig administration af fingolimod og cyclosporin resulterede ikke i nogen ændring i eksponeringen for cyclosporin eller fingolimod.Fingolimod forventes derfor ikke at ændre farmakokinetikken for lægemidler, der er substrater for CYP3A4.
Samtidig administration af fingolimod med orale præventionsmidler (ethinylestradiol og levonorgestrel) resulterede ikke i nogen ændring i eksponering for oral prævention. Eksponering for sådanne lægemidler.
04.6 Graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder / prævention hos kvinder
Inden behandlingen påbegyndes med Gilenya, bør kvinder i den fertile alder informeres om de mulige alvorlige risici for fosteret og om behovet for at anvende effektive præventionsmidler under behandling med Gilenya. Da det tager cirka to måneder efter behandlingens ophør at rydde fingolimod fra kroppen (se pkt. 4.4), kan den potentielle risiko for fosteret eksistere, og derfor skal prævention fortsætte i løbet af denne periode.
Graviditet
En negativ graviditetstest skal være tilgængelig, før behandling påbegyndes hos kvinder i den fertile alder. Kvinder bør ikke blive gravide under behandlingen, og effektiv prævention anbefales. Hvis en kvinde bliver gravid, mens hun tager Gilenya, anbefales det at afbryde behandlingen.
Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet, herunder fostertab og organfejl, især vedvarende arteriel stamme og ventrikelseptaldefekt (se afsnit 5.3) Desuden er den receptor, som fingolimod virker på (sphingosin 1-fosfat) involveret i vaskulær dannelse under embryogenese. Der er meget begrænsede data om brug af fingolimod hos gravide kvinder.
Der er ingen data om virkningerne af fingolimod på arbejde og fødsel.
Fodringstid
Fingolimod udskilles i mælk fra ammende dyr i koncentrationer 2-3 gange højere end dem, der findes i moderens plasma (se pkt. 5.3) På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger af fingolimod hos spædbørn, bør kvinder i behandling med Gilenya ikke amme.
Fertilitet
Data fra prækliniske undersøgelser indikerer ikke, at fingolimod er forbundet med en øget risiko for nedsat fertilitet (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Gilenya har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Nogle gange kan der imidlertid forekomme svimmelhed eller somnolens ved initiering af behandling med Gilenya Det anbefales, at patienter observeres i 6 timer, når behandling med Gilenya påbegyndes (se pkt. 4.4 Bradyarytmi).
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sikkerhedspopulationen i Gilenya stammer fra to fase III placebokontrollerede kliniske forsøg og et aktivt kontrolleret fase III klinisk forsøg udført hos patienter med recidiverende remitterende multipel sklerose. Det omfatter i alt 2.431 patienter behandlet med Gilenya (0,5 eller 1,25 mg). I det 2-årige placebokontrollerede kliniske studie D2301 (FREEDOMS) blev 854 patienter (placebo: 418 patienter) behandlet med fingolimod. I det 2-årige, placebokontrollerede studie D2309 (FREEDOMS II) blev 728 patienter med multipel sklerose (placebo: 355 patienter) behandlet med fingolimod. Samlede resultater fra disse to undersøgelser indikerer, at de mest alvorlige bivirkninger, der forekom med Gilenya 0,5 mg, var infektioner, makulaødem og forbigående atrioventrikulær blokering i starten af behandlingen.De hyppigste bivirkninger (forekomst ≥ 10%), der forekom med Gilenya 0,5 mg var influenza, bihulebetændelse, hovedpine, diarré, rygsmerter, forhøjede leverenzymer og hoste. Den hyppigste bivirkning med Gilenya 0,5 mg, der førte til "afbrydelse af behandlingen, var" forhøjede ALAT-niveauer i blodet (2,2%). I 1-års undersøgelse D2302 (TRANSFORMS), der involverede 849 patienter, der blev behandlet med fingolimod og anvendte interferon beta-1α som en kontrol, de bivirkninger, der opstod, generelt lignede dem i de placebokontrollerede undersøgelser under hensyntagen til den forskellige undersøgelsens varighed.
Bivirkninger rapporteret for Gilenya 0,5 mg i undersøgelser D2301 (FREEDOMS) og D2309 (FREEDOMS II) er anført nedenfor. Hyppighedskategorier defineres ved hjælp af følgende konvention: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,
Oversigtstabel over bivirkninger
* Ikke rapporteret i FREEDOMS, FREEDOMS II og TRANSFORMS undersøgelser. Kategorisering af hændelsesfrekvens var baseret på en estimeret "fingolimod -eksponering af cirka 10.000 patienter i alle kliniske forsøg."
Beskrivelse af nogle specifikke bivirkninger
Infektioner
I kliniske forsøg med patienter med multipel sklerose var den samlede infektionshastighed (65,1%) rapporteret med 0,5 mg -dosis den samme som for placebo. Imidlertid var infektioner i de nedre luftveje, hovedsageligt bronkitis og i mindre grad herpetiske infektioner og lungebetændelse, hyppigere hos patienter behandlet med Gilenya.
Et par tilfælde af spredt herpetic infektion, herunder dødelige tilfælde, er blevet rapporteret selv med 0,5 mg dosis.
Makulaødem
I kliniske undersøgelser med patienter med multipel sklerose forekom der makulaødem hos 0,5% af patienterne, der blev behandlet med den anbefalede dosis på 0,5 mg og hos 1,1% af patienterne, der blev behandlet med den højere dosis (1, 25 mg). De fleste tilfælde opstod inden for de første 3-4 måneder af behandlingen. Nogle patienter rapporterede sløret syn og nedsat synsstyrke; andre var asymptomatiske, og diagnosen blev stillet under et rutinemæssigt oftalmologisk besøg.Makulaødem forbedres eller løses generelt spontant efter afbrydelse af behandlingen med Gilenya. Risikoen for gentagelse efter re-eksponering for behandling er ikke undersøgt.
Forekomsten af makulaødem øges hos patienter med multipel sklerose med en uveitis -historie (17% med en uveitis -historie i forhold til 0,6% uden en uveitis -historie). Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med multipel sklerose og diabetes mellitus. A sygdom forbundet med en øget risiko for makulaødem (se pkt. 4.4). I kliniske undersøgelser med nyretransplanterede patienter, herunder patienter med diabetes mellitus, resulterede behandling med fingolimod 2,5 mg og 5 mg i øget to gange forekomsten af makulaødem.
Bradyarytmi
Indledning af behandling med Gilenya resulterer i et forbigående fald i puls og kan også være forbundet med forsinkelser i atrioventrikulær ledning. I kliniske forsøg med patienter med multipel sklerose blev det maksimale fald i puls observeret inden for de første 6 timer efter operationen. " initiering af behandlingen, med fald i hyppighed med i gennemsnit 12-13 slag i minuttet under behandling med Gilenya 0,5 mg. Et fald i puls under 40 slag i minuttet er sjældent blevet observeret hos patienter behandlet med Gilenya 0,5 mg. Gennemsnitlig puls vendte tilbage til baseline inden for 1 måned efter fortsat behandling. Bradykardi var generelt asymptomatisk, men nogle patienter oplevede milde til moderate symptomer, herunder hypotension, svimmelhed, træthed og / eller hjertebanken, som forsvandt inden for de første 24 timer efter behandlingsstart (se også pkt. 4.4 og 5.1.).
I kliniske undersøgelser med patienter med multipel sklerose blev første grad atrioventrikulær blok (forlængelse af "PR-intervallet til EKG") observeret hos 4,7% af patienterne behandlet med fingolimod 0,5 mg hos 2,8% af patienterne. Patienter behandlet med intramuskulært interferon beta- 1α og hos 1,6% af patienterne behandlet med placebo. Anden grad atrioventrikulær blok er blevet rapporteret hos mindre end 0,2% af patienterne behandlet med Gilenya 0,5 mg. Efter markedsføring er der rapporteret om isolerede episoder af forbigående, spontant opløsende fuldstændig atrioventrikulær blok i løbet af den 6-timers overvågningsperiode efter den første dosis Gilenya. Erfaring efter markedsføring var normalt forbigående, asymptomatisk og forsvandt inden for de første 24 timers start af behandlingen. Selvom der ikke var behov for medicinsk intervention for de fleste patienter, fik en patient, der blev behandlet med Gilenya 0, 5 mg isoprenalin efter en asymptomatisk andengrads Mobitz type 1 atrioventrikulær blok.
Efter markedsføringen har isolerede hændelser med sent indtræden, herunder forbigående asystol og uforklarlig død, fundet sted inden for 24 timer efter administration af den første dosis. Evaluering af disse tilfælde kompliceres af tilstedeværelsen af samtidig medicin og / eller allerede eksisterende medicinsk behandling Korrelationen mellem disse hændelser og Gilenya er usikker.
Blodtryk
I kliniske undersøgelser af patienter med multipel sklerose var behandling med Gilenya 0,5 mg forbundet med en gennemsnitlig stigning i systolisk blodtryk på cirka 3 mmHg og diastolisk blodtryk på cirka 1 mmHg: disse stigninger opstod cirka 1 måned senere. Behandlingsstart og vedligeholdes med fortsat behandling. Hypertension blev rapporteret hos 6,5% af patienterne, der blev behandlet med fingolimod 0,5 mg og hos 3,3% af patienterne, der blev behandlet med placebo. tilfælde af hypertension, som kan kræve behandling med antihypertensive lægemidler eller seponering af Gilenya er blevet rapporteret inden for den første måned og på første behandlingsdag (se også pkt. 4.4 Virkninger på blodtrykket).
Leverfunktion
Forhøjelser af leverenzymer er blevet rapporteret hos patienter med multipel sklerose behandlet med Gilenya. I kliniske undersøgelser blev der observeret asymptomatisk forhøjelse af ALAT i blodet ≥3 gange og ≥5 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN) hos henholdsvis 8,0% og 1,8% af patienterne behandlet med Gilenya. 0,5 mg. behandling efter seponering forekom stigninger i levertransaminase igen, hvilket bekræfter en sammenhæng mellem denne stigning og lægemidlet.I kliniske forsøg forekom stigninger i levertransaminaser til enhver tid under behandlingen, selvom de fleste forekom i de første 12 måneder.ALAT -niveauerne vendte tilbage til normale ca. 2 måneder efter at have stoppet behandlingen med Gilenya. Hos et lille antal patienter (N = 10 ved 1,25 mg dosis, N = 2 ved 0,5 mg dosis), der oplevede ALAT -forhøjelser ≥5 gange den øvre grænse for normalområdet, og som fortsatte behandlingen med Gilenya, ALT -værdier vendte tilbage til det normale inden for ca. 5 måneder (se også pkt. 4.4 Leverfunktion).
Nervesystemet lidelser
I kliniske undersøgelser har sjældne hændelser involveret nervesystemet, herunder iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde og atypiske neurologiske lidelser, f.eks. Hændelser, der ligner akut dissemineret encephalomyelitis (EAD).
Vaskulære patologier
Sjældne tilfælde af perifer arteriel sygdom er forekommet hos patienter behandlet med fingolimod ved de højere doser (1,25 mg).
Åndedrætsorganerne
Lidt dosisafhængige fald i forceret ekspiratorisk volumen (FEV1) og diffusionskapacitet for carbonmonoxid (Dlco) blev observeret under behandling med Gilenya, fald der forekom i den første måned og forblev stabil i løbet af behandlingen. Ved måned 24 var den procentvise reduktion fra baseline i forudsagt FEV1 2,7% for fingolimod 0,5 mg og 1,2% for placebo, en forskel, der forsvandt efter behandlingen blev stoppet. Dlco -reduktionerne ved måned 24 var 3,3% for fingolimod 0,5 mg og 2,7% til placebo.
Lymfomer
Tilfælde af forskellige typer lymfom er blevet rapporteret i både kliniske forsøg og efter markedsføring, herunder et dødeligt tilfælde af Epstein-Barr-virus (EBV) positivt B-celle lymfom. Forekomsten af lymfom tilfælde (B-celle og T-celle ) var højere i kliniske undersøgelser end forventet i den generelle befolkning.
Hæmofagocytisk syndrom
Meget sjældne tilfælde af hæmofagocytisk syndrom er blevet rapporteret (Hæmofagocytisk syndrom, HPS) med fatalt udfald hos patienter behandlet med fingolimod i forbindelse med en "infektion." HPS er en sjælden tilstand, der er beskrevet i forbindelse med infektioner, immunsuppression og en række autoimmune sygdomme.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. I "bilag V .
04.9 Overdosering
Enkeltdoser op til 80 gange den anbefalede dosis (0,5 mg) blev veltolereret hos raske frivillige. Ved 40 mg -dosis rapporterede 5 af de 6 forsøgspersoner om svag brysttæthed eller utilpashed klinisk relateret til luftvejsreaktivitet.
Fingolimod kan forårsage bradykardi i starten af behandlingen.Faldet i puls sker normalt inden for en time efter den første dosis og er maksimal inden for de første 6 timer. Den negative kronotrope effekt af Gilenya vedvarer ud over 6 timer og aftager gradvist i løbet af de følgende behandlingsdage (se afsnit 4.4 for yderligere oplysninger). (se afsnit 4.4 og 4.8).
Hvis overdoseringen falder sammen med den første eksponering for Gilenya, er det vigtigt at have patienten kontinuerlig (realtid) elektrokardiografisk overvågning med timepuls og blodtryksmålinger, mindst i løbet af de første 6 timer (se pkt. 4.4).
Yderligere overvågning er også påkrævet (mindst indtil næste morgen og under alle omstændigheder, indtil symptomerne er forsvundet), hvis pulsen efter 6 timer efter administration af den første dosis er
Fingolimod elimineres ikke ved hverken dialyse eller plasmaferese.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: selektive immunsuppressiva.
ATC -kode: L04AA27.
Handlingsmekanisme
Fingolimod er en sphingosin-1-phosphat (S1P) receptormodulator.Ved hjælp af sphingosinkinasen omdannes fingolimod til den aktive metabolit fingolimodphosphat, der ved lave nanomolære koncentrationer binder til S1P1-receptoren på lymfocytoverfladen og let krydser blod-hjerne-barrieren for at binde til receptoren i centralnervesystemet system S1P1 placeret på cellerne i centralnervesystemet. Fingolimodphosphat, der fungerer som en funktionel antagonist af S1P -receptorer udtrykt på lymfocytter, hæmmer lymfocyters evne til at flygte fra lymfeknuderne, hvilket resulterer i omfordeling snarere end ødelæggelse af lymfocytterne. Denne omfordeling reducerer infiltrationen af patogene lymfocytter i centralnervesystemet, hvor de er involveret i nervebetændelse og vævsskade. Dyreforsøg og forsøg in vitro angiver, at fingolimod også kan virke ved at interagere med S1P -receptorer udtrykt på celler i centralnervesystemet.
Farmakodynamiske virkninger
Inden for 4-6 timer efter den første administration af fingolimod 0,5 mg falder antallet af lymfocytter i det perifere blod til cirka 75% af baseline-værdien. Fortsat med den daglige administration fortsætter antallet af lymfocytter med at falde i to uger og når en minimumsværdi på ca. 500 celler / mikroliter eller ca. 30% af basisværdien. 18% af patienterne nåede en minimumsværdi under 200 celler / mikroliter mindst én gang. Ved kontinuerlig daglig behandling forbliver antallet af lymfocytter lavt. De fleste T- og B -lymfocytter vandrer regelmæssigt gennem lymfoide organer: fingolimod virker hovedsageligt på disse celler. Omkring 15-20% af T-lymfocytter har en TEM (hukommelseseffektor) fænotype: disse celler er vigtige for perifer immunovervågning. Da denne type lymfocytter generelt ikke migrerer til lymfoide organer, virker fingolimod ikke på disse celler. Stigningen i antallet af perifere lymfocytter er tydelig i dagene efter afbrydelse af behandlingen med fingolimod; lymfocyttællinger vender normalt tilbage til det normale inden for en til to måneder. Kronisk administration af fingolimod resulterer i et let fald i antallet af neutrofiler svarende til cirka 80% af basisværdien.Fingolimod virker ikke på monocytter.
Fingolimod forårsager en forbigående reduktion i puls og nedsat atrioventrikulær ledning ved behandlingsstart (se pkt. 4.4. Og 4.8) Den maksimale reduktion i puls observeres inden for 6 timer efter administration med 70% af den negative kronotrope effekt. Med efterfølgende administrationer vender pulsen tilbage til baseline inden for en måned. Reduktionen i puls induceret af fingolimod kan vendes ved parenteral administration af atropin eller isoprenalin. Indåndet salmeterol har også vist sig at have en beskeden positiv kronotrop effekt. Ved initiering af behandling med fingolimod er der en stigning i for tidlige atriekontraktioner, men der er ingen øget hastighed af atrieflimren / flagren eller ventrikulære arytmier eller ektopi. Behandling med fingolimod resulterer ikke i nedsat hjerteudgang og påvirker ikke hjertets sympatomimetiske reaktioner, herunder variation i daglig puls og reaktion på anstrengelse.
Behandling med fingolimod, enkelt eller gentagne doser på 0,5 mg og 1,25 mg i to uger, resulterer ikke i en mærkbar stigning i luftvejsmodstand målt som FEV1 og Forced Expiratory Flow (FEF) 25-75. Men med enkelte doser fingolimod ≥5 mg (10 gange den anbefalede dosis) sker der en dosisafhængig stigning i luftvejsmodstand. Behandling med gentagne doser fingolimod på 0,5 mg, 1,25 mg eller 5 mg fører ikke til nedsat iltning eller iltmætning under træning eller en stigning i luftvejsrespons på methacholin. Personer, der modtager fingolimod, reagerer med normal bronkodilatation til inhalerede beta-agonister.
Klinisk effekt og sikkerhed
Gilenyas effekt blev påvist i to undersøgelser, der evaluerede en gang daglig administration af fingolimod 0,5 mg og 1,25 mg til patienter med recidiverende remitterende multipel sklerose (RRMS). Begge undersøgelser var registrerede patienter, der havde haft ≥ 2 tilbagefald i de foregående 2 år eller ≥1 tilbagefald i det foregående år. Scoren på den udvidede handicapstatusskala (EDSS) var 0-5,5. En tredje undersøgelse udført i den samme patientpopulation blev afsluttet efter Gilenyas registrering.
I det 2-årige, randomiserede dobbeltblinde kontrollerede placebokontrollerede studie D2301 (FREEDOMS) blev 1272 patienter inkluderet (n = 425 behandlet med fingolimod 0,5 mg, 429 med fingolimod 1,25 mg, 418 med placebo). Medianværdier for baseline -karakteristika var: alder 37 år, sygdomsvarighed 6,7 år, EDSS -score på 2,0. Resultaterne er vist i tabel 1. Der var ingen signifikante forskelle mellem doserne 0,5 mg og 1,25 mg for alle endepunkter.
Tabel 1: Undersøgelse D2301 (FREEDOMS): Hovedresultater
† Progression af handicap defineret som 1-punkts stigning i EDSS bekræftet efter 3 måneder
** s
Alle kliniske endepunkter blev evalueret ved analyse hensigt at behandle. Analyser relateret til MR -data brugte evaluerbare datasæt.
Patienter, der havde afsluttet fasen kerne af 24-måneders FREEDOMS undersøgelsen var i stand til at gå ind i den dosisblinde forlængelsesfase (D2301E1) og modtage fingolimod. I alt 920 patienter kom ind (n = 331 fortsatte med 0,5 mg dosis, 289 ved 1,25 mg dosis, 155 skiftede fra placebo til 0,5 mg og 145 fra placebo til 1,25 mg). Efter 12 måneder (måned 36) var 856 patienter (93%) stadig indskrevet. Mellem måned 24 og måned 36 er den årlige tilbagefaldshastighed (ARR) for patienter, der får fingolimod 0,5 mg i fase kerne af undersøgelsen, og som havde fortsat med den samme dosis (0,5 mg), var 0,17 (0,21 i fase kerne af studiet). Den årlige tilbagefaldshastighed for patienter, der skiftede fra placebo til fingolimod 0,5 mg, var 0,22 (0,42 i fase kerne af studiet).
Lignende resultater blev opnået i et fase III, 2-årigt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (D2309; FREEDOMS 2) udført på 1.083 patienter med recidiverende remitterende multipel sklerose (n = 358 behandlet med fingolimod 0, 5 mg , 370 med fingolimod 1,25 mg, 355 med placebo). Medianværdier for baseline -karakteristika var: alder 41 år, sygdomsvarighed 8,9 år, EDSS -score på 2,5.
Tabel 2: Undersøgelse D2309 (FREEDOMS 2): Hovedresultater
† Progression af handicap defineret som 1-punkts stigning i EDSS bekræftet efter 3 måneder
** s
Alle kliniske endepunkter blev evalueret ved analyse hensigt at behandle. Analyser relateret til MR -data brugte evaluerbare datasæt.
I undersøgelse D2302 (TRANSFORMS), fase III, der varer 1 år, randomiseret, dobbeltblind kontrolleret og dobbelt dummy versus aktivt lægemiddel (interferon beta-1α) 1280 patienter blev inkluderet (n = 429 behandlet med fingolimod 0,5 mg, 420 med fingolimod 1,25 mg, 431 med intramuskulær injektion af interferon beta-1α i en dosis på 30 mikrogram en gang om ugen). Medianværdier for baseline -karakteristika var: alder 36 år, sygdomsvarighed 5,9 år, EDSS -score på 2,0. Resultaterne af undersøgelsen er vist i tabel 3. Der var ingen signifikant forskel mellem doserne på 0,5 mg og 1,25 mg med hensyn til undersøgelsens endepunkter.
Tabel 3: Undersøgelse D2302 (TRANSFORMS): Hovedresultater
† Progression af handicap defineret som 1-punkts stigning i EDSS bekræftet efter 3 måneder
** s
Alle kliniske endepunkter blev evalueret ved analyse hensigt at behandle. Analyser relateret til MR -data brugte evaluerbare datasæt.
Patienter, der havde afsluttet fasen kerne af det 12-måneders TRANSFORMS-studie var i stand til at gå ind i den dosisblinde forlængelsesfase (D2302E1) og modtage fingolimod. I alt kom 1.030 patienter ind, men 3 af disse modtog ikke behandling (n = 356 fortsatte med 0,5 mg dosis, 330 ved 1,25 mg dosis, 167 skiftede fra interferon beta-1α til 0, 5 mg og 174 fra interferon beta -1α ved 1,25 mg). Efter 12 måneder (måned 24) var 882 patienter (86%) stadig registreret. Mellem måned 12 og 24, den årlige tilbagefaldshastighed (ARR) for patienter, der fik fingolimod 0,5 mg i fase kerne af undersøgelsen, og som havde fortsat med den samme dosis (0,5 mg), var 0,20 (0,19 i fase kerne af studiet). Den årlige tilbagefaldshastighed for patienter, der skiftede fra interferon beta-1α til fingolimod 0,5 mg, var 0,33 (0,48 i fase kerne af studiet).
Samlede resultater fra undersøgelser D2301 og D2302 viste en konsekvent og statistisk signifikant reduktion fra kontrol af den årlige tilbagefaldshastighed i undergrupper defineret af køn, alder, tidligere MS -terapi, sygdomsaktivitet eller handicap ved baseline.
Yderligere analyse af kliniske forsøgsresultater viser betydelige behandlingseffekter i undergrupper af patienter med meget aktiv recidiverende remitterende multipel sklerose.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Gilenya i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved multipel sklerose (se afsnit 4.2 for oplysninger om pædiatrisk brug).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Farmakokinetiske data blev opnået hos raske frivillige, nyretransplanterede patienter og patienter med multipel sklerose.
Den farmakologisk aktive metabolit, der er ansvarlig for virkningen, er fingolimodphosphat.
Absorption
Absorption af fingolimod sker langsomt (Tmax på 12-16 timer) og er omfattende (≥85%). Den tilsyneladende absolutte biotilgængelighed efter oral administration er 93%(konfidensinterval: 79-111%). Koncentrationer blod ved stabil tilstand niveauer opnås inden for 1-2 måneder efter administration af enkelte daglige doser af fingolimod og alloniveauer stabil tilstand de er cirka 10 gange højere end dem, der ses ved startdosis.
Fødeindtag ændrer ikke maksimal koncentration (Cmax) eller systemisk eksponering (AUC) værdi for fingolimod. Fingolimodphosphat Cmax blev øget lidt med 34%, mens AUC var uændret. Derfor kan Gilenya tages enten på fuld eller tom mave (se pkt. 4.2).
Fordeling
Fingolimod fordeler sig hurtigt i røde blodlegemer og er til stede i 86% af blodcellerne. Fingolimodphosphat har en 17% lavere fordeling af røde blodlegemer. Plasmaproteinbinding af fingolimod og fingolimodphosphat er høj (> 99%).
Fingolimod distribueres i vid udstrækning i væv med et distributionsvolumen på cirka 1.200 ± 260 liter.
Biotransformation
Hos mennesker metaboliseres fingolimod ved reversibel stereoselektiv phosphorylering med dannelse af den farmakologisk aktive (S) -enantiomer af fingolimodphosphat. Fingolimod elimineres ved oxidativ biotransformation, hovedsageligt katalyseret af CYP4F2 og muligvis andre isoenzymer, og efterfølgende nedbrydning til inaktive metabolitter svarende til fedtsyrers. Dannelse af farmakologisk inaktive ikke-polære ceramidanaloger af fingolimod blev også observeret. Det vigtigste enzym, der er involveret i metabolismen af fingolimod, er delvist identificeret og kan være CYP4F2 eller CYP3A4.
Efter en enkelt oral administration af fingolimod [14C] er de vigtigste komponenter relateret til fingolimod, der påvises i blodet ved deres bidrag til AUC op til 34 dage efter administration af de samlede radiomærkede komponenter, selve fingolimod (23%), fingolimodphosphat ( 10%) og nogle inaktive metabolitter (M3 carboxylsyre metabolit (8%), M29 ceramidmetabolit (9%) og M30 ceramidmetabolit (7%)).
Eliminering
Blodclearance for fingolimod er 6,3 ± 2,3 L / t, og den gennemsnitlige terminale halveringstid (t1 / 2) er 6-9 dage. Blodniveauer af fingolimod og fingolimodphosphat falder parallelt i terminalfasen, hvilket resulterer i lignende halvdel -lever for begge molekyler.
Efter oral administration udskilles cirka 81 % af dosis langsomt i urinen som inaktive metabolitter.Fingolimod og fingolimodphosphat udskilles ikke uændret i urinen, men er til stede som hovedkomponenter i fæces, hvor mængder hver repræsenterer mindre end 2,5 % af dosis Efter 34 dage er genopretningen af den administrerede dosis 89%.
Linearitet
Koncentrationerne af fingolimod og fingolimodphosphat stiger tilsyneladende dosisproportionelt efter gentagen indgivelse af enkelte daglige doser på 0,5 mg eller 1,25 mg.
Karakteristika i specifikke populationer
Farmakokinetikken for fingolimod og fingolimodphosphat er ikke differentieret mellem mænd og kvinder, hos patienter med forskellig etnisk oprindelse eller hos patienter med let til svært nedsat nyrefunktion.
Hos personer med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A, B og C) blev der ikke observeret nogen ændring i fingolimod Cmax, mens fingolimod AUC steg med 12%, 44%og 103%. Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion ( Child-Pugh klasse C), fingolimodphosphat Cmax blev reduceret med 22%, og AUC blev ikke ændret væsentligt. Farmakokinetikken for fingolimodphosphat er ikke blevet evalueret hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Den tilsyneladende eliminationshalveringstid for fingolimod var uændret hos personer med let nedsat leverfunktion, mens den blev forøget med cirka 50% hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion.
Fingolimod må ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3). Fingolimod -behandling bør påbegyndes med forsigtighed hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt.4.2).
Klinisk erfaring og farmakokinetiske data fra patienter over 65 år er begrænsede. Gilenya bør anvendes med forsigtighed til patienter i alderen 65 år og derover (se pkt. 4.2).
Pædiatrisk population
Data fra en nyretransplantationsstudie omfattende 7 børn over 11 år er begrænsede (undersøgelse FTY720A0115). Sammenligning af disse data med raske voksne frivillige er af ringe relevans, og der kan ikke drages nogen meningsfulde konklusioner vedrørende fingolimods farmakokinetiske egenskaber hos børn.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Den prækliniske sikkerhedsprofil for fingolimod blev evalueret hos mus, rotter, hunde og aber. De vigtigste målorganer var lymfoidsystemet (lymfopeni og lymfoide atrofi), lungerne (vægtforøgelse, glat muskelhypertrofi ved bronchioloalveolær krydset) og i forskellige arter hjertet (negativ kronotrop effekt, forhøjet blodtryksblod, perivaskulære ændringer og myokardie degeneration); i et 2-årigt studie var fingolimod kun aktivt på blodkar (vaskulopati) hos rotter i doser på 0,15 mg / kg og derover, svarende til cirka 4 gange den humane systemiske eksponering (AUC) ved en daglig dosis på 0,, 5 mg.
Der blev ikke observeret tegn på kræftfremkaldende egenskaber i et 2-årigt studie med rotter med orale doser fingolimod op til den maksimalt tolererede dosis på 2,5 mg / kg, hvilket repræsenterer en margin på cirka 50 gange den humane systemiske eksponering (AUC) ved en dosis på 0,5 mg. I et 2-årigt studie med mus blev der imidlertid observeret en højere forekomst af malignt lymfom ved doser på 0,25 mg / kg og højere, svarende til cirka 6 gange den menneskelige eksponering. Systemisk (AUC) ved en daglig dosis på 0,5 mg.
I dyreforsøg blev fingolimod ikke fundet mutagent eller klastogent.
Fingolimod havde ingen effekt på sædtal / -motilitet eller -fertilitet hos han- og hunrotter op til den maksimalt testede dosis (10 mg / kg), hvilket repræsenterer en margin på cirka 150 gange den humane systemiske eksponering (AUC) ved en daglig dosis på 0,5 mg.
Fingolimod viste sig at være teratogent hos rotter ved administration i doser på 0,1 mg / kg eller højere. De mest almindelige føtale viscerale misdannelser omfatter vedvarende arteriel stamme og ventrikelseptaldefekt.Det teratogene potentiale hos kaniner kan ikke vurderes fuldt ud, men øget embryo-fosterdødelighed blev observeret ved doser på 1,5 mg / kg og derover og reducerede levedygtige fostre samt fostervæksthæmning ved doser på 5 mg / kg. Kg.
Hos rotter blev overlevelsen af F1 generation af unger reduceret i den tidlige post partum periode ved doser, der ikke forårsagede maternel toksicitet. F1 -generationen var imidlertid upåvirket af fingolimod -behandling med hensyn til kropsvægt, udvikling, adfærd og fertilitet.
Fingolimod udskilles i mælken fra behandlede lakterende dyr Fingolimod og dets metabolitter krydsede placentabarrieren hos drægtige kaniner.
Miljørisikovurdering (Miljørisikovurdering, VAR)
Der forventes ingen miljørisiko ved brug af Gilenya til patienter med tilbagefaldende multipel sklerose.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kapselindhold:
Magnesiumstearat
Mannitol
Kapselskal:
Gul jernoxid (E172)
Titandioxid (E171)
Gele
Blæk:
Lak (E904)
Dehydreret alkohol
Isopropylalkohol
Butylalkohol
Propylenglycol
Demineraliseret vand
Koncentreret ammoniakopløsning
Kaliumhydroxid
Sort jernoxid (E172)
Gul jernoxid (E172)
Titandioxid (E171)
Dimethicone
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
2 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 25 ° C.
Opbevares i den originale emballage for at beskytte medicinen mod fugt.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Pakninger indeholdende 7, 28 eller 98 hårde kapsler eller multipakninger indeholdende 84 (3 pakninger med 28) i PVC / PVDC / aluminiumblister.
Pakninger indeholdende 7 x 1 hårde kapsler i perforerede enhedsdosisblister i PVC / PVDC / aluminium.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
17.03.2011
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
Juni 2014
