Biologisk rolle
Som selve udtrykket antyder, er endothelin en familie af peptider, der udskilles af endotelceller. Deres handling er vasokonstriktiv og markant hypertensiv.
Endotel fysiologi
Tilsammen udgør endotelcellerne den inderste foring af blodkarrene, derfor repræsenterer de kontaktelementet mellem blodet og arterievæggen. Denne grænseflade, der engang betragtes som en ren belægning, beskrives i øjeblikket som et ægte organ, dynamisk og kompleks. Blandt de mest kendte stoffer udskilt af omkring 3 kg endotel til stede i en gennemsnitlig organisme, husker vi:
- Nitrogenoxid: gas frigives hurtigt som reaktion på forskellige vasodilatoriske stimuli og derefter inaktiveret inden for få sekunder, det udøver en "vasodilaterende og derfor hypotensiv virkning og hæmmer produktionen af ET-1
- Endothelin (ET-1): peptid med en vasokonstriktiv virkning, derfor hypertensiv, som opstår langsomt og varer fra minutter til timer.Dens syntese ser også ud til at øge den for nitrogenoxid, hvilket igen reducerer vasokonstriktionen forårsaget af "endotelin med en rebalancerende effekt.
- Prostacykliner (PGI2): hæmmer blodpladeaggregering og fungerer som vasodilatatorer
Normalt er der en balance mellem vasokonstriktive og vasodilaterende faktorer, men når endoteliner syntetiseres i store mængder, bidrager de til begyndelsen af hypertension og hjertesygdomme.
Tre endothelinisoformer er i øjeblikket kendt:
Endothelin-1 (ET-1) er et peptid med 21 aminosyrer: det er den eneste eller under alle omstændigheder den vigtigste isoform syntetiseret af endotelet, isoleret for første gang af Yanagisawa i 1988; den er også syntetiseret i mindre omfang af glatte muskler, fra tarmen og binyrerne, og i gode mængder også fra nyren og hjernen
ET-2 og ET-3 endotelinerne er i stedet peptider, der altid består af 21 aminosyrer, syntetiseret på andre kropssteder: ET-2 er meget mindre udbredt og findes hovedsageligt i nyrerne og tarmen; ET-3 er koncentreret i hjernen, lungerne, tarmene og binyrerne
Syntesen af ET-1, skematisk vist i figuren, er meget kompleks: den starter fra et stort forstadiemolekyle, preproendothelin, som derefter gennemgår en række enzymatiske indgreb, der først reducerer det til "big endothelin" (big ET) og derefter - ved virkningen af "endotelinkonverteringsenzymet (ECE -1 eller Endothelin -konverterende enzym) - til Endothelin 1 (ET -1).
Syntesen af endothelin-1 stimuleres af talrige faktorer med vasokonstriktiv virkning, frigivet under traumer eller inflammatoriske tilstande
trombin, angiotensin II, catecholaminer, vasopressin, bradykinin, hypoxi, proinflammatoriske cytokiner (interleukin-1, tumornekrosefaktor-α)
mens det hæmmes af:
nitrogenoxid, natriuretiske peptider, heparin, PGE2, PGI2, høj krybspænding
Funktioner
Ud over sine kraftige vasokonstriktive egenskaber, især rettet mod koronar-, nyre- og cerebrale kar med en "intensitet 10 gange større end angiotensin - endothelin 1 udfører også en" handling:
- positiv inotrop på hjertet (øger sammentrækningskraften)
- stimulering af celleproliferation, med en mitogen effekt på vaskulære glatte muskelceller
- modulator af aktiviteterne i det sympatiske system og af renin angiotensinsystemet
Klinisk betydning
Under fysiologiske forhold er blodkoncentrationen af ET-1 temmelig lav og under alle omstændigheder lavere end den, der kan udøve den vasokonstriktive virkning.Endothelin spiller derfor en ledende rolle i opretholdelsen af den basale vaskulære tone, der virker i synergi med andre faktorer. .
Ud over at øge blodtrykket spiller entothelin-1 en vigtig rolle i betændelse og atherogenese, og faktisk sker der en massiv stigning i plasmaendotelinhastigheden under alvorlige kardiovaskulære hændelser, såsom kardiogent shock, akut hjerteanfald. Hjertesygdomme, større operationer og levertransplantation.
- plasmakoncentrationen af ET er maksimal i de tidlige stadier af akut myokardieinfarkt og falder gradvist i de følgende timer
- i tilfælde af kompliceret akut myokardieinfarkt forbliver endothelinværdierne forhøjede selv i flere dage.
Som en laboratoriemarkør synes endothelin-1-niveauer derfor omvendt proportionale med patientens overlevelsestid (jo højere og mere vedholdende de er, jo mere alvorlig er patientens tilstand):
Endothelin-1 niveauer er også forhøjet i nærvær af:
- pulmonal hypertension
- hjertefejl
- nyresvigt
- nyreiskæmi
- skrumpelever og ascites
mens eksperimentelle data i nærvær af arteriel hypertension forekommer noget uoverensstemmende, så meget at endothelinniveauerne generelt er sammenlignelige med dem, der findes hos normotensive patienter. Generelt er ET-1-niveauer imidlertid højere hos hypertensive mennesker med fremskreden sygdom, sandsynligvis på grund af vaskulære komplikationer relateret til hypertension.
Endothelin -receptorer
For at udføre deres handling interagerer endotelin med mindst to forskellige receptorsubtyper:
- ALDER:
- HYPERTENSIV EFFEKT → vasokonstriktion, øget sammentrækningskraft i hjertet og blodkoncentration af aldosteron med deraf følgende natriumretention
- høj affinitet for ET-1 og i mindre grad for ET-2
- udtrykt hovedsageligt på niveauet af vaskulær glat muskel
- ET-B:
- HYPOTENSIV EFFEKT → stimulering af disse receptorer - sekundært til stigningen i produktionen af nitrogenoxid - fremkalder vasodilatation med det formål at modulere (dæmpe) de vasokonstriktive og mitogene virkninger af endotelin
- lige affinitet for de tre isoformer
- udtrykkes hovedsageligt i endotel- og glatte muskelceller
Eksistensen af en tredje type receptor er også blevet foreslået
- ETC:
- HYPOTENSIV EFFEKT
- høj affinitet for ET-3
- hovedsageligt udtrykt i nervesystemet
Endothelin og antihypertensive lægemidler
Efter at have klarlagt, i det mindste bredt, endothelins biologiske rolle, fokuserede forskernes indsats på syntese af lægemidler, der er i stand til at blokere deres binding til ET-A-receptoren eller reducere deres syntese ved at blokere aktiviteten af enzymet ECE-1 (Endothelin -konverterende enzym); i begge tilfælde var lægemidlets formål at annullere vasokonstriktor, og derfor hypertensiv, effekt af endotelin og dermed opnå meget nyttige lægemidler til behandling af hypertension og til forebyggelse af dets komplikationer, især i nyrerne.
Et lægemiddel, der for nylig er gået i terapi, er bosentan, en dobbelt antagonist af ETa og ETB -receptoren, taget oralt og brugt til behandling af pulmonal arteriel hypertension. Andre lægemidler, såsom ambrisentan og sitaxentan, fungerer som selektive receptorantagonister Alder.
