Almindelighed
Alkyleringsmidler er en klasse af lægemidler, der bruges til behandling af kræft. Disse molekyler virker ved at interkalere (dvs. indsætte) alkylgrupper mellem de to tråde, der udgør den dobbelte helix af DNA.
I raske celler er der forsvarsmekanismer til at reparere den skade, der kan opstå på DNA'et. I kræftceller er disse mekanismer på den anden side meget mindre effektive, og derfor er syge celler særligt følsomme over for skader forårsaget af alkyleringsmidler. Disse forbindelser viser imidlertid også en vis toksicitet over for raske celler, især på niveau med de væv, der er kendetegnet ved hurtig celleomsætning, som f.eks. Forekommer i slimhinderne i mave-tarmkanalen, i knoglemarven eller på huden. hovedbund.
DNA består af to tråde, der er forbundet om hinanden for at danne en dobbelt helix.
DNA består af mange monomerer, kaldet nukleotider. Der er 4 typer nukleotider: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) og thymin (T), der kombineres med unikke AT (adenin-thymin) og CG (cytosin-guanin) par holdt sammen af hydrogenbindinger .
Basenes sekvens langs DNA -molekylet bærer den genetiske information.
Alkyleringsmidler er dosisafhængige, dvs. mængden af kræftceller, der dør, er direkte proportional med mængden af anvendt lægemiddel.
De kan administreres alene eller i kombination med andre lægemidler og / eller andre terapeutiske strategier.
For nylig blev det opdaget, at "hypertermi, i kombination med terapi med alkyleringsmidler, er i stand til at forstærke dens virkninger.
Historie
Før deres anvendelse som antineoplastisk kemoterapi var alkyleringsmidler bedre kendt som "svovl sennep". Svovelsennep er guder blærende gas (dvs. de skaber blærer på huden), der blev brugt som kemiske våben under første verdenskrig.
To farmakologer - Louis Goodman og Alfred Gilman - begyndte at studere disse forbindelser i 1942 efter anmodning fra det amerikanske forsvarsministerium. De to farmakologer observerede, at svovelsennep var for flygtige stoffer til at kunne bruges i laboratorieundersøgelser, så de erstattede svovlsenneps svovlatom (S) med et nitrogenatom (N). kvælstofholdige sennep, kendetegnet ved lavere volatilitet og større stabilitet.
Nitrogensennep var de første alkyleringsmidler, der blev undersøgt for mulig brug til behandling af tumorer.
Typer af alkyleringsmidler
De alkyleringsmidler, der anvendes til behandling af kræft, kan opdeles i tre kategorier alt efter den måde, de udfører deres handling på.
Klassiske alkyleringsmidler
De klassiske alkyleringsmidler er defineret som sådan, fordi de i deres struktur præsenterer reelle alkyleringsgrupper, der indsættes inde i dobbeltstrengen i DNA. Alkyleringsgruppen er bundet til et nitrogenatom til stede i guaninstrukturen (et af de fire nukleotider, der danne DNA).
Denne kategori omfatter:
- Det kvælstofholdige sennep, blandt hvilke skiller sig ud mechlorethamin, melfalan, chlorambucil, estramustin, cyclophosphamid, ifosfamid Og uramustin.
- Det nitrosoureas, som de er en del af carmustine, lomustine Og streptozocin.
- Det alkylsulfonater, blandt hvilke vi finder busulfan.
- Det aziridin, blandt hvilke vi finder thiotepa (eller tio-TEPA) og dets derivater. Disse lægemidler betragtes normalt som klassiske alkyleringsmidler, men kan undertiden betragtes som ukonventionelle alkyleringsmidler.
Forbindelser, der virker som alkyleringsmidler
Disse forbindelser interkalerer ikke en sand alkylgruppe i dobbeltstrengen i DNA, men de binder til den på samme måde som klassiske alkyleringsmidler gør.
Denne kategori omfatter i platinorgankomplekser. Blandt disse finder vi cisplatin, carboplatin, oxalylplatin Og satraplatin.
Utraditionelle alkyleringsmidler
Disse midler interkalerer en alkylgruppe i DNA -dobbeltspiralen, men - i modsætning til de klassiske alkyleringsmidler - er gruppen bundet til et oxygenatom, der er til stede i guaninstrukturen. Denne kategori omfatter procarbazin og jeg triazeni (inklusive decarbazin, mitozolomid Og temozolomid).
Ansøgninger
Alkyleringsmidler anvendes i vid udstrækning til behandling af talrige kræftformer, herunder leukæmier, lymfomer, carcinomer og sarkomer. Nogle typer alkyleringsmidler synes at være selektive for specifikke tumorer. Her er nogle eksempler:
- Det nitrosoureas de bruges hovedsageligt til behandling af hjernetumorer;
- Det melfalan det bruges i myelomatose;
- Det alkylsulfonater de bruges til behandling af kronisk myeloid leukæmi;
- Der thiotepa det bruges til behandling af bryst- og æggestokkræft og til papillær blærekræft.
