Aktive ingredienser: Temozolomide
Temodal 5 mg hårde kapsler
Temodal 20 mg hårde kapsler
Temodal 100 mg hårde kapsler
Temodal 140 mg hårde kapsler
Temodal 180 mg hårde kapsler
Temodal 250 mg hårde kapsler
Hvorfor bruges Temodal? Hvad er det for?
Temodal indeholder et lægemiddel kaldet temozolomid. Denne medicin er et lægemiddel mod kræft.
Temodal bruges til behandling af specifikke former for hjernetumor:
- hos voksne med første diagnosticerede glioblastoma multiforme. Temodal bruges oprindeligt i kombination med strålebehandling (samtidig behandlingsfase) og efterfølgende alene (monoterapibehandlingsfase).
- hos børn på 3 år og ældre og hos voksne patienter med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytom. Temodal bruges i disse kræftformer, der tilbagefald eller udvikler sig efter standardterapi.
Kontraindikationer Når Temodal ikke bør bruges
Tag ikke Temodal
- hvis du er allergisk over for temozolomid eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
- hvis du tidligere har haft en allergisk reaktion over for dacarbazin (et lægemiddel mod kræft, undertiden kaldet DTIC). Tegn på en allergisk reaktion omfatter kløe, åndenød eller hvæsen, hævelse af ansigt, læber, tunge eller hals.
- hvis antallet af visse typer blodlegemer er stærkt reduceret (myelosuppression), såsom antallet af hvide blodlegemer og blodplader. Disse blodlegemer er vigtige for at bekæmpe infektioner og for korrekt blodpropper. Din læge vil få foretaget blodprøver for at sikre, at der er nok celler til at starte behandlingen.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Temodal
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du tager Temodal,
- da det nøje skal observeres for udviklingen af en alvorlig form for brystinfektion kaldet Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP). Hvis du er en første gang diagnosticeret patient (glioblastoma multiforme) kan du få Temodal i 42 dage i kombination med strålebehandling. I dette tilfælde vil din læge også ordinere medicin, der hjælper dig med at forhindre denne type lungebetændelse (PCP).
- hvis du nogensinde har haft eller muligvis har en hepatitis B. infektion. Dette skyldes, at Temodal kan få hepatitis B til at blive genaktiveret, hvilket i nogle tilfælde kan være dødeligt. Inden behandlingen påbegyndes, bliver patienterne omhyggeligt tjekket af deres læge for at kontrollere, om der er tegn på denne infektion.
- hvis du har et lavt antal røde blodlegemer (anæmi), hvide blodlegemer og blodplader eller problemer med blodpropper, før du starter behandlingen, eller hvis du udvikler dem under behandlingen.Lægen kan beslutte at reducere din dosis, stoppe, stoppe eller ændre din behandling. Du kan også få brug for andre behandlinger. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at stoppe med at tage Temodal.Prøver af dit blod vil blive testet ofte under behandlingen for at kontrollere, om der er bivirkninger af Temodal på dine blodlegemer.
- da du kan have en lav risiko for at udvikle andre blodlegemer, herunder leukæmi.
- hvis du har kvalme (ondt i maven) og / eller opkastning, som er meget almindelige bivirkninger af Temodal (se afsnit 4), kan din læge ordinere et lægemiddel (et antimetika) for at forhindre opkastning. Hvis du ofte kaster op før eller under behandlingen, skal du spørge din læge om det bedste tidspunkt at tage Temodal, indtil opkastningen er under kontrol. Hvis du kaster op efter at have taget en dosis, må du ikke tage en anden samme dag.
- hvis du får feber eller symptomer på en infektion, skal du straks kontakte din læge.
- hvis du er over 70, kan du være mere tilbøjelig til infektioner, blå mærker eller blødning.
- hvis du har lever- eller nyreproblemer, skal din dosis Temodal muligvis justeres.
Børn og unge
Giv ikke denne medicin til børn under 3 år, da den ikke er undersøgt. Der er begrænset information om patienter over 3 år, der har taget Temodal.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Temodal
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet, amning og fertilitet
Hvis du er gravid, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin. Det skyldes, at det ikke bør behandles med Temodal under graviditet, medmindre det er klart angivet af din læge.
Både mandlige og kvindelige patienter, der tager Temodal, bør tage effektive præventionsforanstaltninger (se også "Mandlig fertilitet" nedenfor).
Du skal stoppe med at amme, hvis du behandles med Temodal.
Mandlig fertilitet
Temodal kan forårsage permanent infertilitet. Mandlige patienter bør anvende effektive præventionsmetoder og ikke forsøge at få et barn i 6 måneder efter behandlingens ophør.Det anbefales at forhøre sig om opbevaring af sæd, før behandlingen påbegyndes.
Kørsel og brug af maskiner
Temodal kan få dig til at føle dig træt eller søvnig. I dette tilfælde må du ikke køre bil eller bruge værktøj eller maskiner eller cykler, før du ser virkningerne af dette lægemiddel på dig (se afsnit 4).
Temodal indeholder lactose
Temodal indeholder lactose (en sukkertype). Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter, skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin.
Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Temodal: Dosering
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Dosering og behandlingsvarighed
Din læge vil bestemme din dosis Temodal. Det afhænger af din størrelse (højde og vægt) og, hvis du har en tilbagevendende tumor, af enhver tidligere kemoterapibehandling.
Andre lægemidler (antiemetika) kan ordineres til at tages før og / eller efter at have taget Temodal for at forhindre eller kontrollere kvalme og opkastning.
Patienter med glioblastoma multiforme første gang diagnosticeret:
Hvis du er en patient, der for første gang er blevet diagnosticeret med kræft, finder behandlingen sted i to faser:
- Temodal er i første omgang forbundet med strålebehandling (samtidig fase)
- Derefter gives Temodal alene (monoterapifase).
I den samtidige fase starter din læge Temodal med en dosis på 75 mg / m2 (sædvanlig dosis). Du vil tage denne dosis hver dag i 42 dage (op til maksimalt 49 dage) i kombination med strålebehandling. Din dosis Temodal kan blive forsinket eller stoppet baseret på antallet af dine blodlegemer og hvordan du håndterer medicinen i den samtidige fase.
Når strålebehandlingen er afsluttet, stopper du behandlingen i 4 uger. Dette vil give din krop en chance for at komme sig.
Derefter starter hun monoterapi.
I løbet af monoterapifasen vil dosis og den måde, du tager Temodal, være anderledes. Din læge vil finde ud af din korrekte dosis. Der kan være op til 6 behandlingsperioder (cyklusser). Hver varer 28 dage. Du vil tage din nye dosis Temodal alene en gang om dagen i de første 5 dage ("terapidage") i hver cyklus. Den første dosis vil være 150 mg / m 2. Derefter følger 23 dage uden Temodal. Dermed er de 28 dage i behandlingscyklussen nået.
Efter dag 28 begynder den næste cyklus. Du vil igen tage Temodal en gang om dagen i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden Temodal. Dosen Temodal kan justeres, forsinkes eller stoppes baseret på dit blodtal og hvordan du håndterer medicinen under hver behandlingscyklus.
Patienter med tumorer, der er kommet tilbage eller er blevet værre (maligne gliomer, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytom) behandlet med Temodal alene:
Et behandlingsforløb med Temodal varer 28 dage. Du vil tage Temodal alene en gang om dagen i de første 5 dage. Denne daglige dosis afhænger af tidligere kemoterapibehandlinger.
Hvis du ikke tidligere er blevet behandlet med kemoterapi, vil din første dosis Temodal være 200 mg / m2 en gang dagligt i de første 5 dage. Hvis du tidligere er blevet behandlet med kemoterapi, vil din første dosis Temodal være 150 mg / m 2 en gang dagligt i de første 5 dage.
I de næste 23 dage modtager du ikke længere Temodal. Dette vil fuldføre 28 dages cyklus.
Efter dag 28 begynder den næste cyklus. Du vil igen tage Temodal en gang om dagen i fem dage efterfulgt af 23 dage uden Temodal.
Inden hver ny cyklus får du blodprøver for at se, om Temodal -dosis skal ændres. Baseret på resultaterne af dine blodprøver kan din læge ændre din dosis til den næste cyklus.
Sådan skal du tage Temodal
Tag din foreskrevne dosis Temodal en gang dagligt, helst på samme tid hver dag.
Tag kapslerne på tom mave; for eksempel mindst en time før morgenmaden.
Sluk kapslen (e) hel med et glas vand. Kapslerne må ikke åbnes, knuses eller tygges. Hvis kapslen er beskadiget, skal du undgå kontakt med pulveret med hud, øjne eller næse. Noget pulver bør komme i kontakt med din øjne eller næse, skyl det berørte område med vand.
Afhængigt af den foreskrevne dosis kan det være nødvendigt at tage mere end en kapsel på samme tid, muligvis med forskellige styrker (indhold af det aktive stof i mg). Farven på kapselskallen er forskellig for hver styrke (se tabellen nedenfor).
Du skal sørge for at forstå og huske følgende:
- hvor mange kapsler du skal tage til din daglige dosis. Bed din læge eller apotek om at skrive det ned (inklusive farven).
- hvad er dagene for at tage behandlingen.
Gennemgå dosis med din læge, hver gang du skal starte en ny cyklus, da den kan være anderledes end den forrige cyklus.
Tag altid Temodal nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek. Fejl i at tage denne medicin kan forårsage alvorlig sundhedsskade.
Hvis du har glemt at tage Temodal
Tag den glemte dosis så hurtigt som muligt på samme dag. Kontakt en læge, hvis der er gået en hel dag. Tag ikke en dobbeltdosis for at kompensere for en glemt dosis, medmindre din læge fortæller dig det.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Temodal
Hvis du ved et uheld tager flere kapsler end foreskrevet, skal du straks kontakte din læge, apotek eller sygeplejerske.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Temodal
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Kontakt straks din læge, hvis du oplever:
- en alvorlig allergisk (overfølsomhedsreaktion) (nældefeber, hvæsen eller andre vejrtrækningsbesvær),
- ukontrolleret blødning,
- anfald (kramper),
- feber,
- alvorlig hovedpine, der ikke forsvinder.
Behandling med Temodal kan forårsage en reduktion i visse typer blodlegemer. Dette kan føre til øget blå mærker eller blødning, anæmi (reduceret antal røde blodlegemer), feber og reduceret resistens over for infektion. Reduktionen i antallet af blodlegemer er normalt kortvarig. I nogle tilfælde kan det forlænges og kan føre til en meget alvorlig form for anæmi (aplastisk anæmi). Din læge vil kontrollere dit blod regelmæssigt og afgøre, om der er behov for specifik behandling. I nogle tilfælde reduceres dosis Temodal, eller behandlingen afsluttes.
Bivirkninger fra kliniske undersøgelser:
Temodal i kombinationsbehandling med strålebehandling ved nydiagnosticeret glioblastom
Patienter, der får Temodal i kombination med strålebehandling, kan opleve andre bivirkninger end dem, der rapporteres af patienter, der får Temodal alene. Følgende bivirkninger kan forekomme og kan kræve lægehjælp.
Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):
appetitløshed, hovedpine, forstoppelse (vanskeligheder med at passere afføring), kvalme (kvalme i maven), opkastning, udslæt, hårtab, træthed.
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
mundinfektioner, sårinfektioner, reducerede antal blodlegemer (neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni, leukopeni), forhøjet blodsukker, vægttab, ændringer i mental status eller årvågenhed, angst / depression, søvnighed, problemer med at tale, problemer med balance, svimmelhed, forvirring , hukommelsestab, koncentrationsbesvær, manglende evne til at falde i søvn eller blive i søvn, prikkende fornemmelse, blå mærker, rysten, unormalt eller forvirret syn, dobbeltsyn, nedsat hørelse, åndenød, hoste, blodpropper i benene, væskeretention, hævede ben diarré, mave- eller mavesmerter, halsbrand, mavebesvær, synkebesvær, mundtørhed, hudirritation eller rødme, tør hud, kløe, svaghed muskelsmerter, ledsmerter, muskelsmerter og smerter, ofte vandladning, svært ved at holde urin, allergisk reaktion , feber, radiohjulskade pia, hævelse i ansigtet, smerter, ændring i smag, unormale leverfunktionstest.
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
influenzasymptomer, subkutane røde pletter, lavt kaliumindhold i blodet, vægtforøgelse, humørsvingninger, hallucinationer og hukommelsesforstyrrelser, delvis lammelse, koordinationsforstyrrelser, sanseforstyrrelser, delvis synstab, tørre eller smertefulde øjne, døvhed, mellemørebetændelse, ringe i ører, ørepine, hjertebanken (når du kan høre dit hjerteslag), blodpropper i lungen, forhøjet blodtryk, lungebetændelse, betændelse i næsepassagerne, bronkitis, forkølelse eller influenza, oppustethed i maven, svært ved at kontrollere afføring, hæmorider, hudafskalning , øget hudfølsomhed over for sollys, ændringer i hudfarve, øget svedtendens, muskelskade, rygsmerter, vandladningsbesvær, vaginal blødning, seksuel impotens, fraværende eller kraftig menstruation, vaginal irritation, brystsmerter, hedeture, kulderystelser i, misfarvning af tungen, ændring i opfattelsen af lugt, tørst, tandlidelser.
Temodal alene i gliom, der er kommet tilbage eller er blevet værre
Følgende bivirkninger kan forekomme og kan kræve lægehjælp.
Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):
nedsat antal blodlegemer (neutropeni eller lymfopeni, trombocytopeni), appetitløshed, hovedpine, opkastning, kvalme (kvalme i maven), forstoppelse (vanskeligheder med at passere afføring), træthed.
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
vægttab, søvnighed, svimmelhed, prikkende fornemmelse, åndenød, diarré, mavesmerter, mavebesvær, udslæt, kløe, hårtab, feber, svaghed, kuldegysninger, utilpashed, smerter, ændring i smag.
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
reduktion i antallet af blodlegemer (pancytopeni, anæmi, leukopeni).
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):
hoste, infektioner inklusive lungebetændelse.
Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker):
rødme i huden, nældefeber (udslæt), udslæt, allergiske reaktioner.
Andre bivirkninger:
Tilfælde af forhøjelse af leverenzym er almindeligt blevet rapporteret. Tilfælde af forhøjet bilirubin, problemer med strømmen af galde (kolestase), hepatitis og leverskade, herunder leversvigt med dødsfald, er blevet rapporteret ualmindeligt.
Meget sjældne tilfælde af alvorligt udslæt med hævelse af huden, herunder på håndfladerne og fodsålerne eller smertefuld rødme i huden og / eller vabler på kroppen eller i munden er blevet observeret. Fortæl det straks til din læge, hvis disse tilfælde opstår.
Meget sjældne tilfælde af lungebivirkninger er blevet observeret med Temodal. Patienter opstår normalt med åndenød og hoste. Fortæl det til din læge, hvis du bemærker nogle af disse symptomer.
I meget sjældne tilfælde kan patienter, der tager Temodal og lignende medicin, have en lille risiko for at udvikle sekundær kræft, herunder leukæmi.
Nye eller reaktiverede (tilbagevendende) cytomegalovirusinfektioner og reaktiverede hepatitis B -virusinfektioner er blevet rapporteret ualmindeligt.
Tilfælde af diabetes insipidus er ualmindeligt blevet rapporteret. Symptomer på diabetes insipidus omfatter udskillelse af en stor mængde urin og tørst.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan forårsage død for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten og kartonen. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Flaske præsentation
Må ikke opbevares over 30 ° C.
Opbevar kapslerne i den originale flaske for at beskytte dem mod fugt.
Hold flasken tæt lukket.
Præsentation i pose
Må ikke opbevares over 30 ° C.
Fortæl det til din apotek, hvis du bemærker ændringer i kapslernes udseende.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre oplysninger
Temodal indeholder
- Det aktive stof er temozolomid.
- Temodal 5 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 5 mg temozolomid.
- Temodal 20 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 20 mg temozolomid.
- Temodal 100 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 100 mg temozolomid.
- Temodal 140 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 140 mg temozolomid.
- Temodal 180 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 180 mg temozolomid.
- Temodal 250 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 250 mg temozolomid.
Øvrige indholdsstoffer er:
- kapselindhold: vandfri lactose, vandfri kolloid silica, natriumstivelsesglycolat type A, vinsyre, stearinsyre (se afsnit 2 "Temodal indeholder lactose").
- kapselskal:
- Temodal 5 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, gult jernoxid (E 172), indigokarmin (E 132),
- Temodal 20 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, gult jernoxid (E 172),
- Temodal 100 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, rødt jernoxid (E 172),
- Temodal 140 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, indigokarmin (E 132),
- Temodal 180 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, gult jernoxid (E 172) og rødt jernoxid (E 172),
- Temodal 250 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat. trykfarve: shellak, propylenglycol, renset vand, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid og sort jernoxid (E 172).
Beskrivelse af hvordan Temodal ser ud og pakningens indhold
- Temodal 5 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid krop, en uigennemsigtig grøn hætte og er præget med sort blæk.
- Temodal 20 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid krop, en uigennemsigtig gul hætte og er præget med sort blæk.
- Temodal 100 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid krop, en uigennemsigtig lyserød hætte og er præget med sort blæk.
- Temodal 140 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid krop, blå hætte og er præget med sort blæk.
- Temodal 180 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid krop, en uigennemsigtig orange hætte og er præget med sort blæk.
- Temodal 250 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid krop og hætte og er præget med sort blæk.
Flaske præsentation
De hårde kapsler til oral brug fås i ravfarvede glasflasker indeholdende 5 eller 20 kapsler.
Æsken indeholder en flaske.
Præsentation i pose
De hårde kapsler til oral brug fås i kartoner indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler, som er forseglet individuelt i breve.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
TEMODAL 100 MG Hårde kapsler
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver hård kapsel indeholder 100 mg temozolomid.
Hjælpestof med kendte effekter:
Hver hård kapsel indeholder 175,7 mg vandfri lactose.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Hård kapsel (kapsel).
De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid krop, en uigennemsigtig lyserød hætte og er præget med sort blæk.
"Temodal" er trykt på skallen. "100 mg", Schering-Plough-logoet og to striber er trykt på kroppen.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Temodal er indiceret til behandling af:
• voksne patienter med først diagnosticeret glioblastoma multiforme i kombination med strålebehandling (RT) og senere som monoterapi.
• pædiatriske patienter ≥ 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytom, som oplever tilbagefald eller progression efter standardterapi.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.
Antiemetisk terapi kan gives (se pkt. 4.4).
Dosering
Voksne patienter med første diagnosticerede glioblastoma multiforme
Temodal gives i kombination med fokal strålebehandling (samtidig fase) og efterfølgende som monoterapi i op til 6 temozolomid (TMZ) cyklusser (monoterapifase).
Samtidig fase
TMZ administreres oralt i en daglig dosis på 75 mg / m2 i 42 dage i kombination med fokal strålebehandling (60 Gy administreret i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at reducere dosis, men baseret på hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier vil ugentlige beslutninger blive truffet om at forsinke eller afbryde administrationen af TMZ. TMZ-administration kan fortsættes i den samtidige periode på 42 dage (op til maksimalt 49 dage), hvis alle følgende betingelser er opfyldt:
• absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109 / l
• trombocytantal ≥ 100 x 109 / l
• Fælles toksicitetskriterier (CTC) for ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning).
Et fuldstændigt blodtal skal udføres ugentligt under behandlingen. TMZ-behandlingen bør afbrydes midlertidigt eller permanent i den samtidige fase baseret på de hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i tabel 1.
a: Samtidig TMZ -behandling kan fortsættes, når alle følgende betingelser er opfyldt: absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109 / L; trombocytisk antal ≥ 100 x 109 / L; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ grad 1 (undtagen alopeci, kvalme, opkastning).
Monoterapifase
Fire uger efter afslutningen af den samtidige TMZ + RT -fase administreres TMZ i op til 6 cykler som monoterapi. Dosis af cyklus 1 (monoterapi) er 150 mg / m2 én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. I starten af cyklus 2 øges doseringen til 200 mg / m2, hvis CTC for ikke-hæmatologisk toksicitet for cyklus 1 er grad ≤ 2 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning), absolut neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x 109 / l og trombocyttallet er ≥ 100 x 109 / l. Hvis dosis ikke øges til cyklus 2, kan der ikke foretages dosisforøgelser i efterfølgende cyklusser. Når den er øget, forbliver dosen på 200 mg / m2 pr. dag i de første 5 dage af hver efterfølgende cyklus, medmindre der opstår toksicitet Dosisreduktioner og behandlingsafbrydelser under monoterapifasen bør udføres i overensstemmelse med tabel 2 og 3.
Et fuldstændigt blodtal bør udføres på dag 22 (21 dage efter den første dosis TMZ) under behandlingen. Doseringen bør reduceres eller administrationen afbrydes i henhold til tabel 3.
Tabel 2. Doseringsniveauer for TMZ monoterapi
Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi
a: TMZ -dosisniveauer er angivet i tabel 2.
b: TMZ skal afbrydes, hvis:
• dosisniveau -1 (100 mg / m2) forårsager stadig uacceptabel toksicitet
• samme grad 3 ikke-hæmatologiske toksicitet forekommer stadig efter dosisreduktion (undtagen alopeci, kvalme, opkastning).
Voksne og pædiatriske patienter mindst 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:
Terapi involverer et 28-dages behandlingsforløb. Hos patienter, der ikke tidligere har været i kemoterapi, administreres TMZ oralt i en dosis på 200 mg / m2 én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-dages 'afbrydelse af behandlingen i i alt 28 dage'. dosis er 150 mg / m2 én gang dagligt, forøges i anden cyklus til 200 mg / m2 én gang dagligt i 5 dage uden hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).
Særlige populationer
Pædiatrisk population
Hos patienter på 3 år eller ældre bør TMZ kun bruges ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom. Erfaring med disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). Sikkerheden og effekten af TMZ hos børn under 3 år er ikke fastslået. Ingen data er tilgængelige.
Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion
Farmakokinetikken for TMZ hos patienter med normal leverfunktion er sammenlignelig med patienter med moderat eller moderat nedsat leverfunktion. Der er ingen data tilgængelige om administration af TMZ til patienter med svært nedsat leverfunktion (børns klasse C) eller nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZs farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at en dosisreduktion er påkrævet hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion eller nogen grad af nedsat nyrefunktion. TMZ bør dog administreres med forsigtighed til disse patienter.
Ældre patienter
Befolkningsfarmakokinetisk analyse af patienter i alderen 19 til 78 viste, at TMZ -clearance ikke påvirkes af alder. Hos ældre patienter (i alderen> 70 år) ser der imidlertid ud til at være en øget risiko for neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).
Indgivelsesmåde
Temodal hårde kapsler skal tages på tom mave.
Kapslerne skal synkes hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.
Hvis der opstår opkastning efter administration af dosis, kan en anden dosis ikke gives samme dag.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
Overfølsomhed over for dacarbazin (DTIC).
Alvorlig myelosuppression (se pkt. 4.4).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Opportunistiske infektioner og genaktivering af infektioner
Opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii pneumoni) og reaktivering af infektioner (såsom HBV, CMV) er blevet observeret under behandling med TMZ (se pkt.4.8).
Lungebetændelse fra Pneumocystis jirovecii
Patienter, der modtog TMZ i kombination med RT i et pilotstudie efter det 42-dages forlængede behandlingsprogram, viste sig at have særlig risiko for at udvikle lungebetændelse Pneumocystis jirovecii (PCP). Derfor er PCP-profylakse påkrævet for alle patienter, der modtager TMZ og RT samtidigt for et 42-dages regime (med maksimalt 49 dage), uanset lymfocyttal. Hvis der opstår lymfopeni, skal patienterne fortsætte profylakse, indtil lymfopeni er faldet til grad ≤ 1.
En større tilbagefald af PCP kan ses, når TMZ administreres på et længere dosisregime. Alle patienter, der behandles med TMZ, især dem, der tager steroider, bør imidlertid overvåges nøje for udviklingen af PCP uanset doseringsregime. Der er rapporteret tilfælde af dødelig respirationssvigt hos patienter, der får TMZ, især i kombination med dexamethason eller andre steroider.
HBV
Hepatitis på grund af reaktivering af hepatitis B -virus (HBV), i nogle tilfælde med dødelig udgang, er blevet rapporteret. Leversygdomseksperter bør konsulteres, før behandling påbegyndes hos patienter med positiv hepatitis B -serologi (herunder dem med aktiv sygdom). Patienter bør overvåges og administreres korrekt under behandlingen.
Levertoksicitet
Leverskade, herunder dødelig leversvigt, er blevet rapporteret hos patienter behandlet med TMZ (se pkt.4.8). Leverfunktionstest ved baseline bør udføres, før behandlingen påbegyndes. Hvis resultaterne er unormale, bør læger vurdere fordelen / risikoen, herunder muligheden for dødelig leversvigt, inden TMZ startes. For patienter på et 42-dages behandlingsforløb skal leverfunktionstest gentages midtvejs i forløbet. For alle patienter bør der udføres leverfunktionstest efter hvert behandlingsforløb. For patienter med betydelig nedsat leverfunktion bør læger afveje fordelen / risikoen ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller mere efter den sidste behandling med temozolomid.
Neoplasmer
Tilfælde af myelodysplastisk syndrom og sekundære maligniteter, herunder myeloid leukæmi, er også blevet rapporteret meget sjældent (se pkt. 4.8).
Antiemetisk terapi
Kvalme og opkastning er meget almindelig med TMZ.
Før eller efter administration af TMZ kan antiemetisk behandling være indiceret.
Voksne patienter med første diagnosticerede glioblastoma multiforme
Antiemetisk profylakse anbefales før den indledende dosis af den samtidige fase, mens det stærkt anbefales under monoterapifasen.
Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom
Hos patienter, der har oplevet alvorlig (grad 3 eller 4) opkastning i tidligere behandlingscyklusser, kan det være nødvendigt med anti-emetisk behandling.
Laboratorieparametre
Myelosuppression, herunder forlænget pancytopeni, kan forekomme hos patienter behandlet med TMZ, hvilket kan føre til aplastisk anæmi, hvilket i nogle tilfælde kan føre til dødelig udgang. I nogle tilfælde komplicerer vurderingen eksponering for samtidige lægemidler, der er forbundet med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin og sulfamethoxazol / trimethoprim: Følgende laboratorieparametre bør evalueres før administration: ANC ≥ 1,5 x 109 / l og trombocyttal ≥ 100 x 109 / L. Et fuldstændigt og ugentligt blodtal bør udføres på dag 22 (21 dage efter første administration) eller inden for 48 timer, indtil ANC er> 1,5 x 109 / l, og antallet af blodplader er> 100 x 109 / L. Hvis ANC reduceres til blodplader er det 2, 150 mg / m2 og 200 mg / m2. Den laveste anbefalede dosis er 100 mg / m2.
Pædiatrisk population
Der er ingen klinisk erfaring med brug af TMZ til børn under 3 år. Klinisk erfaring med ældre børn og unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).
Ældre patienter (> 70 år)
Ældre patienter ser ud til at have større risiko for neutropeni og trombocytopeni end yngre. Derfor bør TMZ administreres med særlig pleje til ældre patienter.
Mandlige patienter
Mænd, der behandles med TMZ, bør rådes til ikke at formere sig før 6 måneder efter den sidste dosis og spørge om kryokonservering af sædceller, før behandlingen påbegyndes (se afsnit 4.6).
Laktose
Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
I en separat fase I -undersøgelse ændrede administration af TMZ med ranitidin ikke absorptionen af temozolomid eller eksponeringen for dets aktive metabolit monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).
Administration af TMZ med mad resulterer i et fald på 33% i Cmax og et fald på 9% i området under kurven (AUC).
Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i Cmax er af klinisk betydning, bør Temodal administreres uden mad.
Befolkningens farmakokinetiske evaluering af fase II-undersøgelser viste, at samtidig administration af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptorantagonister eller phenobarbital ikke ændrede clearance af TMZ. Samtidig administration af valproinsyre er forbundet med et let, men statistisk signifikant fald i TMZ -clearance.
Der er ikke udført undersøgelser for at bestemme virkningen af TMZ på metabolisme eller eliminering af andre lægemidler, da TMZ imidlertid ikke gennemgår levermetabolisme og er karakteriseret ved lav proteinbinding, er det usandsynligt, at det påvirker farmakokinetikken af andre lægemidler ( se afsnit 5.2).
Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppressive midler kan øge muligheden for myelosuppression.
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser er kun blevet udført hos voksne.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er ingen data om gravide kvinder. Teratogen og / eller fostertoksicitet blev påvist i prækliniske undersøgelser hos rotter og kaniner behandlet med 150 mg / m2 TMZ (se pkt. 5.3). Temodal bør ikke gives til gravide. Hvis der overvejes brug under graviditet, bør patienten informeres om den potentielle risiko for fosteret.
Fodringstid
Det vides ikke, om TMZ udskilles i modermælk; derfor bør amning afbrydes under TMZ -behandling.
Kvinder i den fødedygtige alder
Kvinder i den fertile alder bør rådes til at bruge effektive præventionsmetoder for at undgå graviditet, mens de behandles med TMZ.
Mandlig fertilitet
TMZ kan have genotoksiske virkninger.Derfor bør mænd, der bliver behandlet med TMZ, rådes til ikke at formere sig før 6 måneder efter den sidste dosis og forhøre sig om kryokonservering af sædceller før behandling påbegyndes på grund af mulig, irreversibel infertilitet forbundet med TMZ -terapi.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
TMZ har minimal indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner på grund af træthed og søvnighed (se pkt. 4.8).
04.8 Bivirkninger
Erfaring fra kliniske forsøg
Hos patienter behandlet med TMZ, enten ved samtidig behandling med RT eller som monoterapi efter RT for nydiagnosticeret glioblastoma multiforme, eller som monoterapi hos patienter med recidiverende eller progressivt gliom, er de meget almindelige rapporterede bivirkninger ens og er: kvalme, opkastning, forstoppelse , anoreksi, hovedpine og træthed. Krampeanfald blev meget almindeligt rapporteret hos patienter med første diagnosticeret glioblastoma multiforme, der modtog monoterapi, og udslæt blev meget almindeligt rapporteret hos patienter med første diagnosticerede glioblastoma multiforme, der tog TMZ samtidig med RT og også som monoterapi og almindeligvis ved tilbagevendende gliom. De fleste hæmatologiske bivirkninger rapporteres som almindelige eller meget almindelige i begge indikationer (tabel 4 og 5); hyppigheden af klasse 3-4 af laboratorieværdier er angivet efter hver tabel.
I tabellerne er uønskede virkninger klassificeret i henhold til systemorganklassen og hyppigheden. Frekvensklasserne er defineret i henhold til følgende konventioner: Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100,
Tidlig diagnose af glioblastoma multiforme
Tabel 4 viser de uønskede virkninger, der opstod under behandling hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme i de samtidige og monoterapibehandlingsfaser.
* En patient, der blev randomiseret til kun RT-armen, modtog TMZ + RT.
Laboratorieresultater
Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er kendt dosisbegrænsende toksicitet for de fleste cytotoksiske midler, herunder TMZ, er blevet observeret. Når laboratorieabnormiteter øger bivirkningerne i den samtidige fase og monoterapifasen, observeredes grad 3 eller 4 neutrofile abnormiteter inklusive neutropeniske hændelser hos 8% af patienterne. Grad 3 eller 4 trombocytiske ændringer, herunder trombocytopeniske hændelser, blev observeret hos 14% af patienterne, der fik TMZ.
Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom
I kliniske undersøgelser var de hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger gastrointestinale lidelser, nemlig kvalme (43%) og opkastning (36%). Disse hændelser var sædvanligvis grad 1 eller 2 (0-5 opkastningsepisoder på 24 timer), selvbegrænsende eller hurtigt kontrolleret ved konventionel antiemetisk behandling. Forekomsten af alvorlig kvalme og opkastning var 4%.
Tabel 5 viser de bivirkninger, der blev fundet under kliniske forsøg med tilbagefald eller progressivt malignt gliom og efter markedsføring af Temodal.
Laboratorieresultater
Grad 3 eller 4 trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19% og 17% af patienterne, der blev behandlet for malignt gliom. Dette resulterede i hospitalsindlæggelse og / eller afbrydelse af TMZ -behandling hos henholdsvis 8% og 4% af patienterne. Myelosuppression var forudsigelig (normalt inden for de første par cyklusser, med nadir mellem dag 21 og dag 28), og restitutionen var hurtig normalt inden for 1 -2 uger Der blev ikke observeret tegn på kumulativ myelosuppression Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risikoen for blødning og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni for infektioner.
Køn
I en populationsfarmakokinetisk analyse fra kliniske forsøg var der 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvilke der var tilgængelige nadirneutrofiltal og 110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvilke der var tilgængelige blodpladetal. Højere frekvenser af neutropeni i grad 4 (ANC vs 5% og trombocytopeni (vs 3%, hos kvinder versus mænd, i den første behandlingscyklus). I et datasæt med 400 personer med tilbagevendende gliom forekom grad 4 neutropeni hos 8% af kvindelige forsøgspersoner vs. 4% af mændene og grad 4 trombocytopeni hos 8% af hunnerne vs. 3% af mændene i den første behandlingscyklus. I en undersøgelse af 288 forsøgspersoner med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme forekom grad 4 neutropeni hos 3% af kvindelige forsøgspersoner vs. 0% af mændene og grad 4 trombocytopeni hos 1% af hunnerne vs. 0% af mændene i den første behandlingscyklus.
Pædiatrisk population
Oral TMZ er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3 til 18 år) med tilbagevendende hjernestamgliom eller tilbagevendende højkvalitets astrocytom, på en daglig dosering i 5 dage hver 28. dag. Selvom data er begrænsede, forventes tolerance hos børn at være den samme som hos voksne. Sikkerheden ved TMZ hos børn under 3 år er ikke fastslået.
Efter markedsføring erfaring
Følgende yderligere alvorlige bivirkninger blev identificeret under eksponering efter markedsføring:
† Inklusive tilfælde med dødelig udgang
* Estimerede hyppigheder baseret på relevante kliniske undersøgelser.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets nytte / risiko -forhold.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det italienske lægemiddelagentur. , websted: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg / m2 (total dosis pr. Cyklus over 5 dage) er blevet evalueret klinisk hos patienter. Hæmatologisk toksicitet var dosisbegrænsende og rapporteret ved hver dosis, men forventes at være mere alvorlig ved højere doser. En patient modtog en overdosis på 10.000 mg (total enkeltcyklusdosis, over 5 dage) og rapporterede bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multifunktionel svigt og død. Der har været rapporter om patienter, der tog den anbefalede dosis i mere end 5 dage (op til 64 dage), der rapporterede bivirkninger, herunder knoglemarvsablation, med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og med døden til følge. I tilfælde af overdosering er hæmatologisk vurdering påkrævet. Støtteforanstaltninger bør indføres efter behov.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkyleringsmidler, ATC -kode: L01A X03.
Handlingsmekanisme
Temozolomid er en triazen, der under fysiologisk pH -værdi undergår en hurtig kemisk omdannelse til den aktive forbindelse monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). Cytotoksiciteten af MTIC menes hovedsageligt at skyldes alkylering ved O6 7 -stillingen af guanin med en yderligere alkylering i N -positionen. Cytotoksiske læsioner, der efterfølgende udvikles, menes at indebære afvigende reparation af methyladduktet.
Klinisk effekt og sikkerhed
Tidlig diagnose af glioblastoma multiforme
I alt 573 patienter blev randomiseret til at modtage enten TMZ + RT (n = 287) eller RT alene (n = 286). Patienter i TMZ + RT -armen modtog samtidig TMZ (75 mg / m2) en gang dagligt, startende på den første RT -dag til den sidste RT -dag i 42 dage (med maksimalt 49 dage). Fasen blev efterfulgt af administration TMZ monoterapi (150 - 200 mg / m) på dag 1 - 5 i hver 28 -dages cyklus, op til maksimalt 6 cyklusser, startende 4 uger efter afslutningen af RT. kontrolarmen modtog kun RT. Profylakse mod lungebetændelse var påkrævet under RT og kombineret behandling med TMZ. Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ blev administreret som redningsterapi i opfølgningsfasen hos 161 patienter af de 282 (57%) i RT alene-armen og hos 62 patienter af de 277 (22%) i TMZ + RT-armen.
L"fareforhold (HR) for total overlevelse var 1,59 (95% CI for HR = 1,33 - 1,91) med en log -rank p vs 10%) er højere i RT + TMZ -armen. Tilføjelsen af samtidig TMZ til RT, efterfulgt af TMZ alene, i behandlingen af patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme, viste en statistisk signifikant stigning i total overlevelse (OS) sammenlignet med RT alene.
Undersøgelsesresultaterne var ikke konsistente i undergruppen af patienter med lav præstationsstatus (WHO PS = 2, n = 70), hvor den samlede overlevelse og tid til progression var ens i begge arme. Et uacceptabelt risikoniveau synes imidlertid ikke at være til stede i denne patientgruppe.
Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom
Kliniske effektdata om patienter med progressivt eller tilbagefald af glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70) efter operation og RT blev opnået i to kliniske forsøg med oral TMZ. Den ene udført på 138 patienter (hvoraf 29% tidligere havde modtaget kemoterapi) var ikke-sammenlignende, og den anden blev udført med TMZ vs. procarbazin hos 225 patienter (hvoraf 67% tidligere havde gennemgået nitrosourea-baseret kemoterapi) blev randomiseret til aktiv kontrol. I begge undersøgelser var det primære endepunkt MR-defineret progressionsfri overlevelse (PFS) eller neurologisk forværring. I den ikke-sammenlignende undersøgelse var 6-måneders PFS 19%, median progressionsfri overlevelse var 2,1 måneder og medianen samlet overlevelsen var 5,4 måneder. Incidensen af objektiv respons (ORR) baseret på MR var 8%.
I det randomiserede, aktivt kontrollerede studie var 6-måneders PFS signifikant større for TMZ end for procarbazin (henholdsvis 21% vs 8%-chi-kvadrat p = 0,008) med en median PFS på henholdsvis 2,89 og 1,88. Måneder ( log rank test p = 0,0063). Median overlevelse for TMZ og procarbazin var henholdsvis 7,34 og 5,66 måneder (log rank test p = 0,33). Efter 6 måneder var procentdelen af overlevende patienter signifikant højere i TMZ-armen (60%) end i procarbazin-armen (44%) (chi-kvadrat p = 0,019). En fordel blev set hos tidligere underkastede kemoterapipatienter med KPS ≥ 80.
Data om tid til forværring af neurologisk status var gunstige for TMZ sammenlignet med procarbazin samt data om tid til forværring af præstationsstatus (KPS -fald ved
Tilbagevendende anaplastisk astrocytom
I et multicenter, prospektiv fase II-studie, der evaluerede sikkerheden og effekten af oral TMZ ved behandling af patienter med anaplastisk astrocytom ved første tilbagefald, var 6-måneders PFS 46%. Median PFS var 5., 4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder. Svarprocent, baseret på central reviewer-vurdering, var 35% (13 CR og 43 PR) for intention-to-treat-befolkningen (ITT) n = 162 Stabil sygdom blev rapporteret for 43 patienter. 6 måneders hændelses- fri overlevelse for ITT-befolkningen var 44% med en median hændelsesfri overlevelse på 4,6 måneder; disse resultater svarer til dem for progressionsfri overlevelse. For befolkningen, der var berettiget til histologi, var effektresultater ens. Opnåelse af en objektiv radiologisk reaktion eller vedligeholdelse af progressionsfri var stærkt forbundet med vedligeholdelse eller forbedring af livskvaliteten.
Pædiatrisk population
Oral TMZ er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3 til 18 år) med tilbagevendende hjernestamgliom eller tilbagevendende højkvalitets astrocytom, på en daglig dosering i 5 dage hver 28. dag. Tolerance over for TMZ var ens hos voksne.
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært i den aktive form, 3-methyl- (triazen-1-yl) imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nukleinsyrebiosyntese, og til methylhydrazin, som menes at være den aktive alkyleringsform. MTIC skyldes primært alkylering af DNA hovedsageligt i O6 7 og N positionerne i guanin. Med hensyn til AUC for TMZ er eksponeringen for MTIC og AIC henholdsvis 2,4% og 23%. In vivo, t1 / 2 af MTIC svarede til TMZ og var 1,8 timer.
Absorption
Efter oral administration hos voksne patienter absorberes TMZ hurtigt med maksimal koncentration nået så tidligt som 20 minutter efter dosis (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 timer). Efter oral administration af 1414C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af C i løbet af 7 dage efter dosis 0,8%, hvilket viste fuldstændig absorption.
Fordeling
TMZ er kendetegnet ved en lav tendens til at binde til proteiner (10% til 20%) og forventes derfor ikke at interagere med midler, der binder stærkt til proteiner.
PET-undersøgelser hos mennesker og prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt krydser blod-hjerne-barrieren og er til stede i CSF. CSF-penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-eksponering beregnet baseret på AUC. For TMZ var cirka 30% af plasma, i overensstemmelse med dyredataene.
Eliminering
Halveringstiden (t1 / 2) i plasma er cirka 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for 14C er via nyrerne. Efter oral administration genvindes ca. 5% - 10% af dosis uændret i urinen på 24 timer. timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller som uidentificerede polære metabolitter.
Plasmakoncentrationer stiger på en dosisrelateret måde. Plasmaclearance, distributionsvolumen og halveringstid er uafhængige af dosis.
Særlige populationer
Befolkningsfarmakokinetisk analyse viste, at plasmaclearance af TMZ var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksbrug.I en separat farmakokinetisk undersøgelse lignede plasma -farmakokinetiske profiler hos patienter med let nedsat leverfunktion til moderat dem, der blev set hos patienter med normal leverfunktion.
Pædiatriske patienter havde en højere AUC end voksne patienter; den maksimalt tolererede dosis (MDT) var dog 1.000 mg / m2 pr. cyklus hos både børn og voksne.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Enkeltcyklus toksicitetsundersøgelser (5 dages behandling og 23 dage uden behandling), 3 og 6 cyklusser hos rotter og hunde blev udført. Primære toksicitetsmål omfattede knoglemarv, lymforetisk system, testikler og mave -tarmkanaler, og ved højere doser, som var dødelige hos 60% -100% af de testede rotter og hunde, forekom nethindegeneration. De fleste af de toksiske virkninger var reversible, bortset fra bivirkninger, der påvirkede det mandlige reproduktive system og nethindegeneration. Da doserne, der fører til nethindegeneration, ligger i det dødelige dosisinterval, og der ikke er observeret sammenlignelige virkninger i kliniske forsøg, er der imidlertid ikke blevet tilskrevet klinisk relevans til dette fund.
TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkyleringsmiddel. TMZ er mere toksisk hos rotter og hunde end hos mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den laveste dødelige dosis for rotter og hunde. Den dosisrelaterede reduktion i leukocytter og blodplader ser ud til at være en signifikant indikator for toksicitet. I undersøgelsen med 6 undersøgelser I rottecyklusser blev forskellige neoplasmer observeret, herunder brystkarcinom, keratoacanthom i huden, basalcelle-adenom, mens der i hundestudierne hverken blev observeret tumorer eller præneoplastiske ændringer. Rotter synes at være særligt følsomme over for de onkogene virkninger af TMZ. første tumorer forekommer inden for 3 måneder fra starten af administrationen. Denne latensperiode er også meget kort for et alkyleringsmiddel.
Resultaterne af Ames / Salmonella -testen og Human Peripheral Blood Lymphocyt Chromosome Aberration Test (HPBL) viste et positivt mutagenicitetsrespons.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kapselindhold:
vandfri lactose,
vandfri kolloid silica,
natriumstivelsesglycolat type A,
vinsyre,
stearinsyre.
Kapselskal:
gele,
titandioxid (E 171),
natriumlaurylsulfat,
rødt jernoxid (E 172)
Trykfarve:
shellak,
propylenglycol,
demineraliseret vand,
ammoniumhydroxid,
kaliumhydroxid,
sort jernoxid (E 172).
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Flaske præsentation
Må ikke opbevares over 30 ° C.
Opbevar kapslerne i den originale flaske for at beskytte dem mod fugt.
Hold flasken tæt lukket.
Præsentation i pose
Må ikke opbevares over 30 ° C.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Flaske præsentation
Type I ravglassflasker med børnesikrede polypropylenlukninger indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.
Æsken indeholder en flaske.
Præsentation i pose
Poserne består af lineær lavdensitetspolyethylen (inderste lag), aluminium eller polyethylenterephthalat.
Hver pose indeholder 1 hård kapsel og leveres i en papkasse.
Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler i individuelt forseglede breve.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Åbn ikke kapslerne. Hvis en kapsel er beskadiget, skal du undgå kontakt mellem pulveret og huden eller slimhinderne. Hvis der er kontakt med huden eller slimhinderne, skal det berørte område straks og grundigt vaskes med sæbe og vand.
Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødelig for børn.
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/98/096/005
EU/1/98/096/006
EU/1/98/096/015
EU/1/98/096/016
034527059
034527061
034527150
034527162
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 26. januar 1999
Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
27. maj 2015
