Aktive ingredienser: Denosumab
XGEVA 120 mg injektionsvæske, opløsning
Indikationer Hvorfor bruges Xgeva? Hvad er det for?
XGEVA indeholder denosumab, et protein (monoklonalt antistof), der virker til at reducere knogledestruktion forårsaget af kræftspredning til knoglen (knoglemetastaser) eller kæmpecellekræft i knogler.
XGEVA bruges til voksne med kræft for at forhindre alvorlige komplikationer forårsaget af knoglemetastaser (f.eks. Brud, tryk på knoglemarven eller behovet for strålebehandling eller kirurgi). XGEVA bruges også til behandling af kæmpecellekræft i knogler, som ikke kan behandles ved kirurgi, eller hvor kirurgi ikke er den bedste løsning, hos voksne og unge, hvis knogler er holdt op med at vokse.
Kontraindikationer Når Xgeva ikke bør bruges
Brug ikke XGEVA
- hvis du er allergisk over for denosumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i XGEVA.
Din læge vil ikke give dig XGEVA, hvis du har et meget lavt calciumindhold i dit blod, som ikke er blevet behandlet.
Din læge vil ikke give dig XGEVA, hvis du har sår, der ikke er helet fra tand- eller oral kirurgi.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Xgeva
Calcium og D -vitamin supplement
Du skal tage calcium- og D -vitamintilskud, mens du bliver behandlet med XGEVA, medmindre dit kalciumindhold i blodet er højt. Din læge vil diskutere dette med dig. Hvis dit calciumindhold i blodet er lavt, kan din læge beslutte at give dig calciumtilskud, inden du starter behandling med XGEVA.
Lavt indhold af calcium i blodet
Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever muskelspasmer, ryk eller kramper og / eller følelsesløshed eller prikken i fingre og tæer eller omkring munden og / eller anfald, forvirring eller tab af bevidsthed, mens du tager XGEVA. Du har muligvis et lavt calciumindhold i blodet.
Fortæl det til din læge, hvis du har eller nogensinde har haft alvorlige nyreproblemer, nedsat nyre, eller hvis du har været i dialyse, da det kan øge risikoen for lavt calciumindhold i blodet, især hvis du ikke tager calciumtilskud.
Problemer med din mund, tænder eller kæbe
En bivirkning kaldet osteonekrose i kæben (alvorlig knogledegeneration af kæben) er almindeligt blevet rapporteret (kan ramme op til 1 ud af 10 personer) hos patienter, der får XGEVA-injektioner til kræftrelaterede tilstande.
Osteonekrose i kæben kan også forekomme efter behandlingens ophør.
Det er vigtigt at forsøge at forhindre udvikling af osteonekrose i kæben, da det er en smertefuld tilstand, som kan være vanskelig at behandle.For at reducere risikoen for at udvikle osteonekrose i kæben skal du tage visse forholdsregler.
Inden du modtager behandling, skal du fortælle det til din læge / sygeplejerske (sundhedspersonale), hvis du har problemer med munden eller tænderne. Din læge bør udsætte behandlingsstart, hvis du har sår i munden, der ikke er helet fra tandbehandlinger eller oral kirurgi. Din læge kan bede dig om at få foretaget en tandundersøgelse, inden du starter behandling med XGEVA.
Under behandlingen er det nødvendigt at opretholde god mundhygiejne og regelmæssigt foretage tandkontrol. Hvis du bærer proteser, skal du sørge for, at de er indsat korrekt.
Hvis du er under tandbehandling eller planlægger at blive opereret (f.eks. Tandekstraktion), bedes du informere din tandlæge og informere din tandlæge om, at du er i behandling med XGEVA.
Kontakt din læge og tandlæge med det samme, hvis du bemærker problemer med munden eller tænderne, såsom svingning af tænder, smerter eller hævelse, eller hvis mundsår eller udflåd ikke heler, da disse kan være tegn på osteonekrose af underkæben / maxilla .
Patienter, der gennemgår kemoterapi og / eller strålebehandling, tager steroider eller antiangiogene lægemidler (bruges til behandling af kræft), som gennemgår tandkirurgi, ikke får rutinemæssig tandpleje eller lider af tandkød, er rygere, kan have en højere risiko for at udvikle knogleskørhed .
Usædvanlige brud på lårbenet
Nogle mennesker har udviklet usædvanlige brud på lårbenet, mens de blev behandlet med XGEVA. Kontakt din læge, hvis du oplever nye eller usædvanlige smerter i din hofte, lyske eller lår.
Børn og unge
XGEVA anbefales ikke til børn og unge under 18 år undtagen unge med kæmpe celletumor af knogler, hvis knogler er holdt op med at vokse.Brug af XGEVA til børn og unge med andre tumorer, der har invaderet knoglen, er ikke undersøgt.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Xgeva
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager eller for nylig har taget eller måske tager anden medicin, herunder medicin, der er købt uden recept. Især er det vigtigt, at du fortæller din læge, hvis du tager
- anden medicin indeholdende denosumab
- et bisphosphonat.
Du bør ikke tage XGEVA sammen med andre lægemidler, der indeholder denosumab eller bisphosphonat
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
XGEVA er ikke undersøgt hos gravide. Det er vigtigt, at du fortæller din læge, hvis du er gravid, har mistanke om eller planlægger at blive gravid. Brug af XGEVA frarådes, hvis du er gravid. Kvinder i den fertile alder bør anvende effektiv prævention, mens de tager XGEVA og i mindst 5 måneder efter ophør af behandling med XGEVA.
Hvis du bliver gravid under behandling med XGEVA eller mindre end 5 måneder efter, at du har stoppet behandlingen med XGEVA, skal du informere din læge. Hun opfordres til at tilmelde sig Amgens graviditetsovervågningsprogram. Oplysninger om den lokale Amgen -repræsentant findes i afsnit 6 i denne indlægsseddel.
Det vides ikke, om XGEVA udskilles i modermælk. Det er vigtigt, at du fortæller din læge, om du ammer eller planlægger at amme. Din læge hjælper dig derefter med at beslutte, om du vil stoppe med at amme eller stoppe med at tage XGEVA, under hensyntagen til fordelene ved amning for barnet og fordelen ved at tage XGEVA til moderen.
Fortæl det til din læge, hvis du ammer, mens du tager XGEVA. Hun opfordres til at tilmelde sig Amgens laktationsovervågningsprogram.Oplysninger om den lokale Amgen -repræsentant findes i afsnit 6 i denne indlægsseddel.
Spørg din læge eller apotek til råds, før du bruger denne medicin.
Kørsel og brug af maskiner
XGEVA har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
XGEVA indeholder sorbitol
Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin, da den indeholder sorbitol (E420).
XGEVA indeholder natrium
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 120 mg, dvs. i det væsentlige "natriumfrit".
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Xgeva: Dosering
Den anbefalede dosis XGEVA er 120 mg administreret en gang hver 4. uge som en enkelt injektion under huden (subkutan). XGEVA injiceres i låret, maven eller overarmen. Hvis du behandles for kæmpecellekræft i knogler, får du en ekstra dosis 1 uge og 2 uger efter den første dosis.
XGEVA skal administreres under ansvar af en sundhedsperson.
Ryst ikke overdrevent.
Du bør også tage calcium- og vitamin D -tilskud, mens du bliver behandlet med XGEVA. Din læge vil diskutere dette med dig.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Xgeva
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Fortæl det straks til din læge, hvis du bemærker nogle af disse symptomer, mens du tager XGEVA:
- rykninger, rykninger, muskelkramper, følelsesløshed eller prikken i fingre og tæer eller omkring munden og / eller anfald, forvirring eller bevidsthedstab. Disse tegn kan indikere et lavt calciumindhold i blodet. Lavt calciumindhold i blodet kan også føre til en ændring i hjerterytmen kaldet QT -forlængelse, som ses på elektrokardiografi (EKG).
Fortæl det straks til din læge og tandlæge, hvis du oplever et af disse symptomer under behandling med XGEVA eller efter stop med behandling med XGEVA:
- smerter i munden og / eller kæben, hævelse eller ikke-helbredende sår i munden eller kæben, udflåd, følelsesløshed eller en følelse af tyngde i kæben eller en vingesvingning, da disse tegn kan indikere alvorlig knogledegeneration af kæben ( osteonekrose).
Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):
- smerter i knogler, led og / eller muskler undertiden svære,
- hvæsen (dyspnø),
- diarré.
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
- lave niveauer af calcium i blodet (hypocalcæmi),
- lave niveauer af fosfat i blodet (hypophosphatæmi),
- vedvarende smerter og / eller ikke-helbredelse af sår i munden eller kæben (osteonekrose i kæben),
- ekstraktion af tænder,
- overdreven svedtendens.
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):
- allergiske reaktioner (f.eks. hvæsen eller vejrtrækningsbesvær; hævelse af ansigt, læber, tunge, hals eller andre dele af kroppen; udslæt, kløe eller nældefeber på huden). I sjældne tilfælde kan allergiske reaktioner være alvorlige.
- en ny eller usædvanlig smerte i hoften, lysken eller låret (dette kan være et tidligt tegn på en mulig lårbenbrud).
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten og kartonen efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C).
Må ikke fryses.
Opbevares i den originale emballage for at beskytte medicinen mod lys.
Hætteglasset kan efterlades fra køleskabet for at nå stuetemperatur (op til 25 ° C) før injektion, hvilket vil gøre injektionen mere behagelig. Når hætteglasset har nået stuetemperatur (op til 25 ° C), skal det bruges inden for 30 dage.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Deadline "> Andre oplysninger
XGEVA indeholder
- Den aktive ingrediens er denosumab. Hvert hætteglas indeholder 120 mg i 1,7 ml opløsning (svarende til 70 mg / ml).
- Øvrige indholdsstoffer er iseddike, natriumhydroxid, sorbitol (E420) og vand til injektionsvæsker.
Beskrivelse af hvordan XGEVA ser ud og pakningens indhold
XGEVA er en injektionsvæske, opløsning i et hætteglas.
Hver pakning indeholder et, tre eller fire hætteglas.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
XGEVA er en klar, farveløs til let gul opløsning. Det kan indeholde spor af klare til hvide partikler.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN -
XGEVA 120 MG INJEKTIONSLØSNING
▼ Lægemiddel underlagt yderligere overvågning. Dette vil muliggøre hurtig identifikation af nye sikkerhedsoplysninger. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger. Se afsnit 4.8 for information om, hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING -
Hvert hætteglas indeholder 120 mg denosumab i 1,7 ml opløsning (70 mg / ml).
Denosumab er et humant monoklonalt antistof af IgG2-type produceret i en pattedyrscellelinie (CHO) ved rekombinant DNA-teknologi.
Hjælpestof (er) med kendt virkning
Hver 1,7 ml opløsning indeholder 78 mg sorbitol (E420).
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM -
Injektionsvæske, opløsning (injektion).
Klar, farveløs til let gul opløsning, som kan indeholde spor af gennemskinnelige til hvide proteinpartikler.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER -
04.1 Terapeutiske indikationer -
Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (patologiske brud, strålebehandling af knogler, rygmarvskomprimering eller knoglekirurgi) hos voksne med knoglemetastaser fra solide tumorer.
Behandling af skeletmodne voksne og unge med ikke -resekterbar gigantcelletumor i knogler, eller for hvem kirurgisk resektion kan forårsage alvorlig sygdom.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde -
XGEVA skal administreres under ansvar af en sundhedsperson.
Dosering
Tilskud af mindst 500 mg calcium og 400 IE D -vitamin om dagen er påkrævet hos alle patienter undtagen hypercalcæmi (se pkt. 4.4).
Patienter, der behandles med XGEVA, skal have indlægssedlen og patientpåmindelseskortet.
Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos voksne med knoglemetastaser fra solide tumorer
Den anbefalede dosis er 120 mg administreret som en enkelt subkutan injektion en gang hver 4. uge i låret, maven eller overarmen.
Kæmpe celletumor af knogle
Den anbefalede dosis XGEVA er 120 mg, givet som en enkelt subkutan injektion, en gang hver 4. uge i låret, maven eller overarmen, med yderligere doser på 120 mg på dag 8 og 15 i behandlingen i den første behandlingsmåned.
Patienter i fase II -undersøgelsen, der gennemgik en fuldstændig resektion af gigantcelletumor af knogler, modtog yderligere 6 måneders behandling efter operationen i henhold til undersøgelsesprotokollen.
Patienter med gigantcellekræft i knoglerne bør evalueres med jævne mellemrum for at afgøre, om de fortsat kan drage fordel af behandlingen.Patienter, hvis sygdom kontrolleres af XGEVA, er effekten af at stoppe eller stoppe behandlingen ikke blevet evalueret, dog begrænsede data i disse patienter angiver ikke en rebound -effekt ved afbrydelse af behandlingen.
Patienter med nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 for anbefalinger om overvågning af calciumniveauer, 4.8 og 5.2).
Patienter med nedsat leverfunktion
Denosumabs sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).
Ældre patienter (alder ≥ 65 år)
Ingen dosisjustering er nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Sikkerheden og effekten af XGEVA er ikke fastslået hos pædiatriske patienter (alder
XGEVA anbefales ikke til pædiatriske patienter (alder
Behandling af skeletmodne unge med ikke -resekterbar gigantcelletumor i knogler, eller hvor kirurgisk resektion kan forårsage alvorlig sygdom: doseringen er den samme som for voksne.
I dyreforsøg har hæmning af RANK / RANK -ligand (RANKL) været forbundet med hæmning af knoglevækst og manglende udbrud, og disse ændringer var delvist reversible efter seponering af RANKL -hæmning (se afsnit 5.3).
Indgivelsesmåde
Til subkutan brug.
For instruktioner om brug, håndtering og bortskaffelse, se afsnit 6.6.
04.3 Kontraindikationer -
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
Alvorlig, ubehandlet hypokalcæmi (se pkt. 4.4).
Skader, der ikke er helet ved tand- eller mundkirurgi.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug -
Calcium og D -vitamin supplement
Det er vigtigt, at alle patienter får et tilstrækkeligt indtag af calcium og D -vitamin, undtagen i tilfælde af hypercalcæmi (se pkt.4.2).
Hypokalcæmi
Eksisterende hypokalcæmi bør korrigeres før behandling med XGEVA påbegyndes.
Hypokalcæmi kan forekomme når som helst under behandlingen med XGEVA. Monitorering af calciumniveauer bør foretages inden den initiale dosis XGEVA, inden for to uger efter startdosis, i tilfælde af mistanke om symptomer på hypocalcæmi (se pkt.4.8 for en liste over symptomer) . Yderligere overvågning af calciumniveauer bør overvejes under behandling hos patienter med risikofaktorer for hypokalcæmi eller som på anden måde angivet baseret på patientens kliniske tilstand.
Patienter bør opfordres til at rapportere symptomer, der tyder på hypokalcæmi. Hvis hypokalcæmi udvikler sig under administration af XGEVA, kræves yderligere calciumtilskud og yderligere overvågning.
Under markedsføring er der rapporteret om alvorlig symptomatisk hypokalcæmi (inklusive dødelige tilfælde) (se pkt. 4.8), hvor de fleste tilfælde forekommer inden for de første uger efter behandlingsstart, men kan forekomme senere.
Nedsat nyrefunktion
Patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance dialyse har en øget risiko for at udvikle hypocalcæmi. Risikoen for at udvikle hypocalcæmi og deraf følgende stigninger i parathyroidhormonniveauer stiger med stigende grad af nyreinsufficiens. Regelmæssig overvågning af niveauer af nyresygdom. Calcium er især vigtigt i disse patienter.
Osteonekrose i kæben (ONJ)
ONJ er almindeligt blevet rapporteret hos patienter, der får XGEVA (se pkt. 4.8).
Behandlingsstart / ny behandling bør udskydes hos patienter med uhelede, åbne bløddelslæsioner i munden. En tandundersøgelse med tandprofylakse og en individuel fordel / risiko -vurdering anbefales inden behandling med XGEVA.
Følgende risikofaktorer skal overvejes, når en patient vurderer risikoen for at udvikle ONJ:
• styrken af det lægemiddel, der hæmmer knogleresorption (risikoen er højere med mere potente lægemidler), indgivelsesvej (risikoen er højere ved parenteral administration) og den kumulative dosis af knogleresorptionsterapi.
• tumor, co-morbide tilstande (f.eks. Anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.
• samtidige behandlinger: kortikosteroider, kemoterapi, angiogenesehæmmere, strålebehandling af hoved- og nakkeområdet.
• dårlig mundhygiejne, periodontal sygdom, forkert indsatte tandproteser, allerede eksisterende tandsygdom, invasive tandbehandlinger (f.eks. Tandudtrækning).
Alle patienter bør tilskyndes til at opretholde god mundhygiejne, have periodisk tandkontrol og straks rapportere eventuelle orale symptomer såsom tandmobilitet, smerter eller hævelse eller ikke-helbredelse af munnsår eller tilstedeværelsen af sekret under behandling. Behandling med XGEVA . Under behandlingen bør invasive tandbehandlinger kun udføres efter omhyggelig overvejelse og bør undgås i nærheden af administration af XGEVA.
Håndtering af patienter, der udvikler ONJ, bør udføres i tæt samarbejde mellem den behandlende læge og en tandlæge eller maxillofacial kirurg med erfaring i behandlingen af ONJ. Midlertidig afbrydelse af behandlingen med XGEVA bør overvejes, indtil tilstanden er løst og, hvor det er muligt, at afbøde de risikofaktorer, der bidrog til dets begyndelse.
Atypiske brud på lårbenet
Tilfælde af atypiske lårbenbrud er blevet rapporteret hos patienter behandlet med XGEVA (se pkt. 4.8). Atypiske lårbenbrud kan forekomme med minimalt eller intet traume i lårbens subtrochanteriske og diafyseale områder. Disse begivenheder er kendetegnet ved specifikke radiografiske fund. Atypiske lårbenbrud er også blevet rapporteret hos patienter med nogle komorbide tilstande (f.eks. D -vitaminmangel, leddegigt, hypophosphatasi) og ved brug af visse lægemidler (f.eks. Bisfosfonater, glukokortikoider, protonpumpehæmmere). Disse hændelser forekom også i fravær af antiresorptiv terapi. Lignende brud, der er rapporteret i forbindelse med anvendelse af bisphosphonat, er ofte bilaterale; derfor bør den kontralaterale lårben evalueres hos denosumabbehandlede patienter, der har pådraget sig en lårbensskaktbrud. XGEVA, afventende evaluering af patienten baseret på en individuel fordel / risikoanalyse Under behandling med XGEVA bør patienter rådes til at rapportere nye eller usædvanlige smerter i låret, hoften eller i lysken. Patienter, der viser sådanne symptomer, bør vurderes for en ufuldstændig lårbenbrud.
Patienter med et voksende skeletsystem
XGEVA anbefales ikke til patienter med voksende skeletsystemer (se pkt.4.2). Klinisk signifikant hypercalcæmi er blevet rapporteret hos patienter med voksende skeletsystemer behandlet med XGEVA efter uger til måneders standsning af behandlingen.
Andre
Patienter, der behandles med XGEVA, bør ikke behandles samtidigt med andre lægemidler, der indeholder denosumab (til indikationer af osteoporose).
Patienter, der behandles med XGEVA, bør ikke behandles samtidigt med bisphosphonater.
Giant celletumorer degeneration af knogle til ondartet sygdom eller metastatisk progression af sygdommen er sjældne hændelser og repræsenterer en kendt risiko hos patienter med kæmpe celletumor af knogler. Patienter bør overvåges for radiologiske tegn på malignitet, ny strålingsfrekvens eller osteolyse. Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en øget risiko for malignitet hos patienter med gigantcelletumor i knogler behandlet med XGEVA.
Advarsler for hjælpestoffer
XGEVA indeholder sorbitol. Patienter med sjældne arvelige tilstande med fructoseintolerance bør ikke tage XGEVA.
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 120 mg, dvs. i det væsentlige "natriumfrit".
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion -
Der er ikke udført interaktionsundersøgelser.
I kliniske undersøgelser blev XGEVA administreret i kombination med standard antitumorbehandlinger og til patienter, der tidligere blev behandlet med bisphosphonater. Der var ingen klinisk relevante ændringer i serumkoncentrationen i serum og farmakodynamik af denosumab (kreatinin-justeret N-telopeptid i urinen, uNTx / Cr) på grund af hormonbehandling og / eller samtidig kemoterapi eller tidligere intravenøs administration af bisphosphonater.
04.6 Graviditet og amning -
Graviditet
Der foreligger ikke tilstrækkelige data vedrørende brugen af XGEVA til gravide.Reproduktionstoksicitet blev påvist i et studie med cynomolgusaber med administration af denosumab under graviditet med AUC 12 gange den humane dosis (se pkt. 5.3.).
Brug af XGEVA anbefales ikke til gravide og til fertile kvinder, der ikke anvender yderst effektive præventionsmidler. Kvinder bør rådes til at undgå at blive gravid under behandling med XGEVA og i mindst 5 måneder efter behandling. Behandling. Eventuelle effekter af XGEVA vil sandsynligvis være størst i anden og tredje trimester af graviditeten, da monoklonale antistoffer transporteres tværs over moderkagen lineært, efterhånden som graviditeten skrider frem, med den største mængde overført i tredje trimester af graviditeten.
Fodringstid
Det vides ikke, om denosumab udskilles i human modermælk. Undersøgelser med knockout -mus tyder på, at fravær af RANKL under graviditeten kan forstyrre modningen af brystkirtlen, hvilket kan føre til nedsat amning efter fødslen (se pkt. 5.3). Der skal træffes en beslutning om, hvorvidt man skal afstå fra amning eller fra XGEVA-behandling, under hensyntagen til fordelen ved amning for det nyfødte / spædbarn og fordelen ved XGEVA-terapi for kvinden.
Fertilitet
Der er ingen data om virkningen af denosumab på menneskelig fertilitet. Dyreforsøg indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på fertiliteten (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner -
XGEVA har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Resumé af sikkerhedsprofilen
Den overordnede sikkerhedsprofil er konsistent på tværs af alle godkendte indikationer.
Hypokalcæmi blev almindeligvis rapporteret efter administration af XGEVA for det meste inden for de første 2 uger. Hypokalcæmi kan være alvorlig og symptomatisk (se pkt. 4.8 - beskrivelse af udvalgte bivirkninger). Fald i serumkalciumkoncentrationer håndteres normalt passende med calcium og vitamin D. De mest almindelige bivirkninger ved XGEVA er muskuloskeletale smerter.
Sikkerheden ved XGEVA er blevet evalueret på:
• 5.931 patienter med avanceret kræft, der involverede knogler i aktive kontrollerede kliniske forsøg, der evaluerede effekten og sikkerheden af XGEVA versus zoledronsyre til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser.
• 523 patienter med gigantcelletumor i knogler i et enkeltarms klinisk forsøg for at evaluere effekten og sikkerheden af XGEVA.
Bivirkninger identificeret i disse kliniske forsøg og efter markedsføringen er vist i tabel 1.
Tabel over bivirkninger
Til klassificering af bivirkninger baseret på forekomsten i tre fase III og to fase II kliniske undersøgelser blev følgende konvention anvendt (se tabel 1): meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100,
Tabel 1: Bivirkninger rapporteret hos patienter med fremskreden kræft, der involverer knogle- eller kæmpecellekræft i knogler
Se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
² Se afsnit Andre særlige populationer
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Hypokalcæmi
I tre fase III aktivt kontrollerede kliniske forsøg med patienter med fremskreden cancer, der involverede knogler, blev der rapporteret hypokalcæmi hos 9,6% af patienterne behandlet med XGEVA og 5,0% af patienterne behandlet med zoledronsyre.
Et fald 3 i serumkalciumniveauer blev påvist hos 2,5% af patienterne, der blev behandlet med XGEVA og hos 1,2% af patienterne, der blev behandlet med zoledronsyre. af patienter behandlet med zoledronsyre (se pkt. 4.4).
I to enkeltarmede fase II kliniske forsøg med patienter med kæmpe celletumor i knogler blev der rapporteret hypokalcæmi hos 5,7% af patienterne. Ingen af bivirkningerne blev anset for alvorlige.
Under brug efter markedsføring er der rapporteret om alvorlig symptomatisk hypokalcæmi (inklusive dødelige tilfælde), hvor de fleste tilfælde forekommer inden for de første uger efter behandlingsstart. Eksempler på kliniske manifestationer af alvorlig symptomatisk hypokalcæmi omfattede forlængelse af QT -intervallet, tetany, anfald og ændret mental status (inklusive koma) (se pkt. 4.4) Symptomer på hypocalcæmi i kliniske forsøg omfattede paræstesi eller muskelstivhed, rykninger, muskelspasmer og kramper.
Osteonekrose i kæben (ONJ)
I kliniske forsøg var forekomsten af ONJ højere med en længere eksponeringsvarighed; ONJ blev også diagnosticeret efter afslutningen af behandlingen med XGEVA, hvor de fleste tilfælde forekom inden for 5 måneder efter den sidste dosis. Patienter med en historie med ONJ eller osteomyelitis i underkæben / maxilla, med aktiv tandbetændelse eller underkød / maxillær betændelse, der kræver kirurgi, et resultat af uløst tand / oral kirurgi eller patienter, for hvem der var planlagt invasive tandbehandlinger, blev ekskluderet fra kliniske forsøg.
I de primære behandlingsfaser af tre fase III aktivt kontrollerede kliniske forsøg med patienter med fremskreden kræft, der involverede knogler, blev ONJ bekræftet hos 1,8% af patienterne behandlet med XGEVA (median eksponering på 12, 0 måneder; interval 0,1 - 40,5) og i 1,3 % af patienterne behandlet med zoledronsyre. De kliniske egenskaber ved disse tilfælde var ens mellem behandlingsgrupper. Blandt patienter med bekræftet ONJ havde de fleste (81% i begge behandlingsgrupper) en historie med tandudtrækninger, dårlig mundhygiejne og / eller brug af seler De fleste af forsøgspersonerne modtog eller havde modtaget kemoterapi.
Kliniske undersøgelser af patienter med bryst- eller prostatakræft omfattede en forlængelsesfase af behandlingen med XGEVA (median samlet eksponering på 14,9 måneder; område 0,1 - 67,2). ONJ blev bekræftet hos 6,9% af patienterne med brystkræft og prostatakræft i forlængelsesfasen af behandlingen.
Den samlede bekræftede forekomst af ONJ, justeret for patientår, var 1,1% i løbet af det første behandlingsår, 3,7% i løbet af det andet år og 4,6% i de efterfølgende år. Mediantiden til "ONJ debut var 20,6 måneder (interval: 4 - 53).
I to enkeltarmede fase II kliniske forsøg med patienter med kæmpe celletumor af knogler forekom ONJ hos 2,3% (12 ud af 523) af patienterne behandlet med XGEVA (median samlet eksponering på 20,3 måneder; område: 0-83,4). Incidensen af ONJ, justeret for patientår, var 0,2% i løbet af det første behandlingsår og 1,7% i løbet af det andet år. Mediantiden til begyndelsen af ONJ var 19,4 måneder (interval: 11-40). Baseret på eksponeringens varighed er der utilstrækkelige data for patienter med GCTB til at vurdere risikoen for ONJ ud over 2 år.
I et klinisk fase III-studie med patienter med ikke-metastatisk prostatakræft (en patientpopulation, for hvilken XGEVA ikke er indiceret), med en "længere behandlingseksponering (op til 7 år), bekræftes forekomsten af ONJ, korrigeret pr. Patient- år var 1,1% i det første behandlingsår, 3,0% i det andet år og 7,1% i de efterfølgende år.
Overfølsomhedsreaktioner over for lægemidlet
Overfølsomhedshændelser, herunder sjældne anafylaktiske reaktioner, er blevet rapporteret hos patienter, der fik XGEVA under brug efter markedsføring.
Atypiske brud på lårbenet
I det kliniske udviklingsprogram er der sjældent rapporteret atypiske lårbenbrud hos patienter behandlet med denosumab (se pkt. 4.4).
Muskuloskeletale smerter
Efter markedsføringen blev der rapporteret om muskuloskeletale smerter, herunder alvorlige tilfælde, hos patienter behandlet med XGEVA.I kliniske undersøgelser var muskuloskeletale smerter meget almindelige i både denosumab- og zoledronsyrebehandlingsgrupper Muskuloskeletale smerter, der førte til afbrydelse af behandlingen var ualmindelige.
Pædiatrisk population
XGEVA blev undersøgt i et åbent klinisk studie med 18 skeletmodne unge med gigantcelletumor i knogler.Baseret på disse begrænsede data ser bivirkningsprofilen ud til at ligne den hos voksne.
Andre særlige populationer
Nedsat nyrefunktion
I et klinisk studie med patienter med svært nedsat nyrefunktion (calciumtilskud af kreatininclearance. Risikoen for at udvikle hypokalcæmi under behandling med XGEVA er større, da graden af nyreinsufficiens stiger. I et klinisk studie hos ikke-kræftpatienter. I et fremskredent stadium, 19 % af patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Efterfølgende forhøjelser af parathyreoideahormonniveauer er også blevet observeret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller som modtager dialyse behandlet med XGEVA.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem (Italian Medicines Agency - Websted: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / managers).
04.9 Overdosering -
Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering i kliniske undersøgelser. I kliniske forsøg blev XGEVA administreret i doser på op til 180 mg hver 4. uge og 120 mg om ugen i 3 uger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaber -
Farmakoterapeutisk gruppe: Lægemidler til behandling af knoglesygdomme - Andre lægemidler, der påvirker knoglestruktur og mineralisering, ATC -kode: M05BX04
Handlingsmekanisme
RANKL er et protein og kommer i transmembran eller opløselig form. RANKL er afgørende for dannelse, funktion og overlevelse af osteoklaster, den eneste celletype, der er ansvarlig for knogleresorption. Øget osteoklastisk aktivitet, stimuleret af RANKL, er en vigtig formidler af knogledestruktion ved metastatisk knoglesygdom. Og ved multipelt myelom. Denosumab er et humant monoklonalt antistof (IgG2), der målretter og binder RANKL med høj affinitet og specificitet, hvilket forhindrer forekomsten af RANKL / RANK-interaktionen og reducerer dermed antallet og funktionen af osteoklaster, hvilket resulterer i nedsat knogleresorption og kræftfremkaldt knogledestruktion .
Kæmpe celletumorer i knogler er kendetegnet ved neoplastiske stromaceller, der udtrykker RANK-liganden og osteoklastlignende kæmpeceller, der udtrykker RANK. Hos patienter med kæmpecelleknoglekræft binder denosumab sig til RANK-liganden, reduceres betydeligt eller ved at eliminere osteoklastlignende kæmpe celler. Følgelig reduceres osteolyse, og tumorens proliferative stroma erstattes af ny knogle med en tæt, ikke-proliferativ, differentieret struktur.
Farmakodynamiske virkninger
I kliniske fase II -studier med patienter med avancerede kræftformer, der involverede knogler, resulterede subkutan (sc) administration af XGEVA hver 4. uge eller hver 12. uge i en hurtig reduktion af knogleresorptionsmarkører (uNTx / Cr, Serum CTx) med median fald ca. 80% for uNTx / Cr inden for en uge, uanset tidligere bisphosphonatbehandling eller baseline uNTx / Cr -niveau. I fase III kliniske undersøgelser blev medianreduktionerne på ca. 80% i uNTx / Cr opretholdt efter 3 måneders behandling hos 2.075 patienter med fremskreden kræft behandlet med XGEVA og naiv til IV bisphosphonatbehandling.
Immunogenicitet
I kliniske undersøgelser blev der ikke observeret neutraliserende antistoffer rettet mod XGEVA. Baseret på resultaterne af en sensitiv immunoassay testede mindre end 1% af patienterne behandlet med denosumab i op til 3 år positivt for ikke-neutraliserende antistoffer uden tegn på ændret farmakokinetisk, toksikologisk eller klinisk responsprofil.
Klinisk effekt hos patienter med knoglemetastaser fra solide tumorer
Effekt og sikkerhed af XGEVA 120 mg s.c., givet hver 4. uge eller zoledronsyre 4 mg i.v. (med dosisjustering for nedsat nyrefunktion), administreret hver 4. uge, blev sammenlignet i tre randomiserede, dobbeltblindede, aktivt kontrollerede undersøgelser hos patienter, der var naive til IV-bisphosphonatbehandling og med fremskreden kræft med knogleinddragelse: voksne patienter med brystkræft ( undersøgelse 1), andre solide tumorer eller myelomatose (studie 2) og kastrationsresistent prostatakræft (undersøgelse 3). aktiv dental eller mandibular / maxillary, der kræver oral kirurgi, en uløst dental / oral tilstand efter operationen eller patienter, der er planlagt til invasiv tandbehandling procedurer var ikke berettiget til optagelse i disse undersøgelser. De primære og sekundære endepunkter vurderede forekomsten af en eller flere skeletrelaterede hændelser (SRE). I undersøgelser, der viste XGEVAs overlegenhed over for zoledronsyre, blev patienter tilbudt en forlængelsesfase. Af præspecificeret behandling, åben etiket med XGEVA i 2 år .
XGEVA reducerede risikoen for at udvikle SRE'er og for at udvikle flere (første og efterfølgende) SRE'er hos patienter med knoglemetastaser af solide tumorer (se tabel 2).
Tabel 2: Effektresultater hos patienter med avanceret kræft, der involverer knogler
NR = ikke nået; NA = ikke tilgængelig; HCM = malign hypercalcæmi; SMR = skeletal sygelighed; HR = fareforhold; RRR = relativ risikoreduktion † For undersøgelser 1, 2 og 3 præsenteres justerede p-værdier (slutpunkter: første SRE og første og efterfølgende SRE); * Inkluderer alle skeletbegivenheder over tid; kun hændelser, der opstod ≥ 21 dage efter den foregående hændelse, overvejes.
** Herunder NSCLC, nyrekræft, tyktarmskræft, småcellet lungekræft, blærekræft, kræft i hoved og hals, mave -tarm / genitourinalkræft og andre kræftformer undtagen bryst- og prostatakræft
Sygdomsprogression og samlet overlevelse
Sygdomsprogression var ens mellem XGEVA og zoledronsyre i alle tre undersøgelser og i den kombinerede præspecificerede analyse af alle tre undersøgelser.
I alle tre undersøgelser var den samlede overlevelse mellem XGEVA og zoledronsyre afbalanceret hos patienter med fremskreden kræft, der involverede knogler: brystkræftpatienter (hazard ratio og 95% CI: 0,95 [0,81-1,11]), patienter med prostatakræft (hazard ratio og 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) og patienter med andre solide tumorer eller myelomatose (hazard ratio og 95% CI: 0,95 [0,83-1,08]). I en post-hoc analyse af studie 2 (patienter med andre solide tumorer eller myelomatose) blev den samlede overlevelse undersøgt for de tre tumortyper, der blev brugt til stratificering (ikke-småcellet lungekræft, myelomatose og mere). Samlet overlevelse var højere for XGEVA ved ikke-småcellet lungekræft (hazard ratio [95% CI] på 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), højere for zoledronsyre ved myelomatose (hazard ratio [95% CI] på 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) og lignende for XGEVA og zoledronsyre i andre tumortyper (hazard ratio [95% CI] på 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Prognostiske faktorer og antineoplastiske behandlinger blev ikke verificeret i denne undersøgelse. I en kombineret præspecificeret analyse af undersøgelser 1, 2 og 3 var den samlede overlevelse den samme mellem XGEVA og zoledronsyre (hazard ratio og 95% CI: 0,99 [0,91-1,07]).
Virkninger på smerter
Tiden til smerteforbedring (dvs. 2-punktsreduktion fra baseline, i BPI-SF værste smertescore) var ens for denosumab og zoledronsyre i hver undersøgelse og integrerede analyser. I en "post-hoc-analyse af det kombinerede datasæt blev median tid til forværring af smerter (> 4 point i smerte score af værste intensitet) hos patienter med milde eller ingen smerter ved baseline forsinket for XGEVA sammenlignet med" zoledronsyre (198 vs. . 143 dage) (p = 0,0002).
Klinisk effekt hos skeletmodne voksne og unge med kæmpe celletumor i knogler
Sikkerheden og effekten af XGEVA blev undersøgt i to åbne, enkeltarmede fase II-kliniske forsøg med enkeltarm (undersøgelser 4 og 5), hvor 529 patienter med enten ikke-resekterbar eller ikke-resekterbar knogletumor i knoglen blev indskrevet. Hvilken operation ville have udgjort alvorlig sygelighed.
Undersøgelse 4 indskrev 37 voksne patienter med histologisk bekræftet ikke -resekterbar kæmpecelletumor af knogle eller tilbagevendende gigantcelletumor af knogle. Svarskriterierne omfattede eliminering af kæmpeceller på et histopatologisk grundlag eller fravær af progression på radiografisk basis.
Af de 35 patienter, der var inkluderet i effektanalysen, havde 85,7% (95% CI: 69,7-95,2) et svar på behandling med XGEVA. Alle 20 patienter (100%), der gennemgik histologisk evaluering, reagerede på behandlingen. Hos de resterende 15 patienter viste 10 (67%) radiologiske rapporter ingen progression af mållæsionen.
Undersøgelse 5 omfattede 507 skeletmodne voksne eller unge med kæmpe celletumor i knogler og tegn på målbar aktiv sygdom.
I kohorte 1 (patienter med ikke -resekterbar sygdom) blev mediantiden til sygdomsprogression ikke nået, 21 af de 258 behandlede patienter havde sygdomsprogression. I kohorte 2 (patienter med resekterbar sygdom, men for hvem planlagt kirurgi var forbundet med alvorlig morbiditet), blev 209 ud af 228 evaluerbare patienter behandlet med XGEVA ikke opereret i måned 6. Samlet set af 225 patienter, for hvem det var gigantcelletumorben kirurgi var planlagt (undtagen kun lungemetastaser), 109 blev ikke opereret, og 84 gennemgik mindre invasive procedurer end planlagt ved baseline. Mediantid til operation var 261 dage.
En uafhængig retrospektiv gennemgang af de radiologiske billeddannelsesdata blev udført ved indskrivning af de 305 patienter i undersøgelser 4 og 5. Hundrede og halvfems havde et evaluerbart svar mindst en gang og blev inkluderet i analysen (tabel 3). Samlet set opnåede XGEVA objektive svar hos 71,6% af patienterne (95% CI: 64,6-77,9) (tabel 3) vurderet ved hjælp af forskellige metoder, hvor størstedelen af svarene var defineret som reduktion i aktiviteten af fluorodeoxyglucose PET eller densitetsforøgelse målt i CT / HU havde kun 25,1% af patienterne et svar ifølge RECIST. Mediantiden til respons var 3,1 måneder (95% CI: 2,89-3, 65) Median varighed af respons var ikke evaluerbar (fire patienter havde sygdomsprogression efter objektiv respons. ) I 190 forsøgspersoner, der kunne evalueres for objektiv tumorrespons, blev 55 patienter med GCTB opereret, hvoraf 40 har gennemgået en fuldstændig resektion.
Tabel 3: Objektiv respons på behandling hos patienter med kæmpecellekræft i knogler
¹ CI = Nøjagtigt konfidensinterval
² RECIST 1.1: modificerede kriterier for evaluering af responsen i solide tumorer for at evaluere tumormassen ved hjælp af computert aksial tomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
³ EORTC: ændrede kriterier fra Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Kræft for at evaluere det metaboliske respons ved brug af Positron Emission Tomography med Fluoridesoxyglucose (FDG-PET).
4Densitet / størrelse: Choi Inverse modificerede kriterier for at evaluere tumorstørrelse og -densitet ved hjælp af Hounsfield -enheder baseret på CT / MRI.
Virkning på smerter
Ved indskrivning af 282 patienter, i studie 5 kombinerede kohorter 1 og 2, blev der rapporteret en klinisk signifikant reduktion af de værste smerter (f.eks. ≥ 2 faldpunkter fra baseline) hos 31,4% af risikopatienterne (f.eks. Dem, der havde de værste smerter score på ≥ 2 ved baseline) inden for en uges behandling og ≥ 50% i uge 5. Disse smerteforbedringer forblev uændrede i efterfølgende vurderinger.Baseline brug af analgetika før behandling i kohorte 1 og kohort 2 blev vurderet ved hjælp af en skala på syv point , hvor 74,8% af patienterne rapporterede moderat eller manglende brug af analgetika (f.eks. smertestillende score ≤ 2) og 25,2% af patienterne brugte stærke opioider (f.eks. smertestillende score 3 til 7).
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur frafaldede forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med XGEVA i alle undergrupper af den pædiatriske population til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med knoglemetastaser og i undergrupper af den pædiatriske befolkning under 12 år til behandling af gigantiske celletumor i knogler (se pkt.4.2 for information om pædiatrisk brug).
I undersøgelse 5 blev XGEVA evalueret i en undergruppe på 18 unge patienter (13 til 17 år) med kæmpe celletumor af knogler, der havde nået skeletmodenhed defineret som mindst en moden lang knogle (f.eks. Humerus med skive lukket lukket epifyseal vækst plade af humerus) og kropsvægt ≥ 45 kg. Der blev observeret en objektiv respons hos fire ud af seks evaluerbare unge i en foreløbig analyse af undersøgelse 5. En evaluering foretaget af en forsker rapporterede, at alle de 18 unge patienter havde den bedste stabile eller overlegne. sygdomsrespons (komplet respons hos 2 patienter, delvis respons hos 8 patienter og sygdomsstabilitet hos 8 patienter). Det Europæiske Lægemiddelagentur har forsinket forpligtelsen til at forelægge de endelige resultater af denne undersøgelse.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber -
Absorption
Efter subkutan administration var biotilgængeligheden 62%.
Biotransformation
Denosumab består udelukkende af aminosyrer og kulhydrater, såsom native immunglobuliner, og det er usandsynligt, at det vil blive elimineret ved hepatiske metaboliske mekanismer. Lægemiddelmetabolisme og eliminering forventes at følge vejene for immunoglobulinclearance, det vil sige nedbrydning til små peptider og enkelte aminosyrer.
Eliminering
Hos forsøgspersoner med fremskreden kræft, som modtog flere doser på 120 mg hver 4. uge, blev der observeret en cirka 2-faldig akkumulering i serum-denosumabkoncentrationer, og steady-state blev opnået inden for 6 måneder; dette er i overensstemmelse med tidsuafhængig farmakokinetik. Hos forsøgspersoner med gigantcelletumor af knogler, der modtog 120 mg hver 4. uge med en ladningsdosis på dag 8 og 15, blev steady-state-niveauer opnået inden for den første behandlingsmåned. Mellem uge 9 og 49 varierede medianiveauerne med mindre end 9%. Hos personer, der stoppede med at tage 120 mg hver 4. uge, var den gennemsnitlige halveringstid 28 dage (interval: 14-55 dage).
En populationsfarmakokinetisk analyse afslørede ingen klinisk signifikante ændringer i steady state systemisk denosumab-eksponering for alder (18-87 år), race / etnisk gruppe (sorte, spanske, asiatiske og hvide forsøgspersoner blev undersøgt.), Køn eller type af fast tumor . Vægtøgning var forbundet med reduktioner i systemisk eksponering og omvendt. Ændringerne blev ikke anset for klinisk relevante, da de farmakodynamiske effekter baseret på knoglens omsætningsmarkører var konstante over en lang række kropsvægte.
Linearitet / ikke-linearitet
Denosumab udviste ikke-lineær farmakokinetik ved forskellige dosisniveauer, men for doser på 60 mg (eller 1 mg / kg) og derover udviste det omtrent dosisproportionelle stigninger i eksponeringen. Ikke-linearitet skyldes sandsynligvis en eliminationsmekanisme. Mætteligt medieret mål, vigtigt ved lave koncentrationer.
Nedsat nyrefunktion
I undersøgelser med denosumab (60 mg, n = 55 og 120 mg, n = 32) hos patienter uden fremskreden kræft, men med varierende grader af nyrefunktion, herunder patienter i dialyse, havde graden af nyrefunktion ingen effekt på denosumabs farmakokinetik; derfor er dosisjustering ikke nødvendig i tilfælde af nedsat nyrefunktion. Nyrefunktion er ikke påkrævet ved modtagelse af XGEVA.
Nedsat leverfunktion
Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos patienter med nedsat leverfunktion. Generelt elimineres monoklonale antistoffer ikke ved levermetabolisme. Denosumabs farmakokinetik forventes at være upåvirket af nedsat leverfunktion.
Ældre borgere
Samlet set blev der ikke observeret forskelle i sikkerhed og effekt mellem geriatriske patienter og yngre patienter Kontrollerede kliniske forsøg med XGEVA hos patienter over 65 år med fremskredne maligniteter med knogleinddragelse har vist lignende effekt og sikkerhed. Hos ældre og yngre forsøgspersoner Ingen dosisjustering er påkrævet hos ældre patienter.
Pædiatrisk population
Den farmakokinetiske profil i den pædiatriske population er ikke blevet evalueret.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata -
Da denosumabs biologiske aktivitet hos dyr er specifik for ikke-humane primater, blev evalueringer af genetisk modificerede (knockout) mus eller brug af andre biologiske inhibitorer af vejen brugt til at evaluere denosumabs farmakodynamiske egenskaber i gnavermodeller. RANK / RANKL , såsom OPG-Fc og RANK-Fc.
I musemodeller af knoglemetastase af human brystkræft, positiv og negativ østrogenreceptor, prostatakræft og ikke-småcellet lungekræft reducerede OPG-Fc osteolytiske, osteoblastiske og osteolytiske / osteoblastiske læsioner, forsinkede dannelsen af knoglemetastaser de novo og reduceret tumorvækst i skeletsystemet. I disse modeller, da OPG-Fc blev kombineret med hormonbehandling (tamoxifen) eller kemoterapi (docetaxel), blev der fundet en "yderligere hæmning af tumorvækst i skeletsystemet. i brystkræft og prostata. henholdsvis lungekræft. I en musemodel for brystkræftinduktion reducerede RANK-Fc hormoninduceret proliferation i brystepitelet og forsinkede tumordannelse.
Der er ikke udført standardtest for at undersøge denosumabs potentielle gentoksicitet, da disse tests ikke er relevante for dette molekyle. I betragtning af dets karakteristika har denosumab imidlertid usandsynligt genotoksisk potentiale.
Denosumabs kræftfremkaldende potentiale er ikke blevet evalueret i langsigtede dyreforsøg.
I toksicitetsundersøgelser med enkelt- og gentagen dosis udført på cynomolgus -aber havde doser af denosumab, der resulterede i "systemisk eksponering 2,7 til 15 gange den anbefalede humane dosis, ingen indflydelse på kardiovaskulær fysiologi, mandlig fertilitet eller hunn eller specifikt organtoksicitetsprodukt.
I en undersøgelse af flerdosis cynomolgus aber af denosumab i perioden svarende til graviditetens første trimester, forårsagede doser af denosumab, der resulterede i en 9 gange systemisk eksponering af den anbefalede humane dosis, ikke toksicitet hos moderen eller skade på fosteret i en periode svarende til første trimester; fostrets lymfeknuder blev dog ikke undersøgt.
I en anden undersøgelse af cynomolgusaber, der fik denosumab under graviditeten, var der ved en systemisk eksponering 12 gange den humane dosis en stigning i dødfødsel og postnatal dødelighed; unormal vækstknogle resulterede i reduceret knoglestyrke, reduceret hæmatopoiesis og tandfejl; fravær af perifere lymfeknuder og reduceret neonatal vækst. Der er ikke fastlagt et dosisniveau, der kan være negativt for reproduktionseffekter. Derefter, ved 6 måneder efter fødslen, viste knogleændringerne en bedring, og der var ingen effekt på tandudbrud. Imidlertid var virkningerne på lymfeknuder og tandmisdannelse vedvarende, og det blev observeret i en minimal til moderat mineralisering i flere væv (behandling usikker korrelation). Der var ingen tegn på moderskade før arbejdet. Moderens bivirkninger forekom sjældent under arbejdet. Moders brystkirteludvikling var normal.
I prækliniske knoglestudier udført på aber, der blev behandlet på lang sigt med denosumab, blev nedsat knogleomsætning ledsaget af forbedret knoglestyrke og normal histologi.
Hos hanmus genetisk manipuleret til at udtrykke humant RANKL (knock-in mus) og udsat for transkortikal fraktur, forsinkede denosumab fjernelse af brusk og callus remodeling sammenlignet med kontrolgruppen, men biomekanisk styrke blev ikke påvirket negativt.
Fravær af amning på grund af inhibering af modning af brystkirtler (udvikling af brystkirtlens lobulo-alveolære strukturer) blev observeret hos knockout-mus, der ikke udtrykte RANK eller RANKL, samt nedsat dannelse af RANK / RANKL knockout-nyfødte mus udstillet vægttab, nedsat knoglevækst, ændrede vækstplader og mangel på tandudbrud. Reduceret knoglevækst, ændrede vækstplader og nedsat tandudbrud. blev også observeret i undersøgelser hos nyfødte rotter givet RANKL -hæmmere; disse ændringer var delvist reversible efter seponering af RANKL -hæmmer Adolescent primater behandlet med 2,7 og 15 gange doser af denosumab (doser på 10 og 50 mg / kg) viste anomalier i ca. vækstlinjer. Derfor kan denosumab -behandling forringe knoglevækst hos børn med åbne vækstplader og hæmme tandudbrud.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER -
06.1 Hjælpestoffer -
Iseddike *
Natriumhydroxid (til pH -justering) *
Sorbitol (E420)
Vand til injektionsvæsker
* Acetatbuffer opnås ved at blande eddikesyre og natriumhydroxid
06.2 Uforenelighed "-
I mangel af kompatibilitetsundersøgelser må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.
06.3 Gyldighedsperiode "-
3 år.
XGEVA kan opbevares ved stuetemperatur (op til 25 ° C) i op til 30 dage i den originale emballage. Når XGEVA er taget ud af køleskabet, skal den bruges inden for denne periode på 30 dage.
06.4 Særlige opbevaringsforhold -
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C).
Må ikke fryses.
Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte medicinen mod lys.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold -
1,7 ml opløsning i et hætteglas til engangsbrug (type I-glas) med en prop (belagt med elastomer fluorpolymer) og en forsegling (aluminium) med en flip-off-hætte.
Pakningsstørrelse på et, tre eller fire hætteglas.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering -
Før administration skal XGEVA -opløsningen inspiceres visuelt. Opløsningen kan indeholde spor af gennemskinnelige til hvide proteinpartikler.Injicer ikke opløsningen, hvis den er uklar eller misfarvet. Ryst ikke overdrevent. For at undgå problemer med injektionsstedet skal hætteglasset nå stuetemperatur (op til 25 ° C) inden injektion og injiceres langsomt. Injicer hele indholdet i hætteglasset. En 27 gauge stålnål anbefales til administration af denosumab. Hætteglasset må ikke genbruges.
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF "MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN" -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holland
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN -
Dato for første godkendelse: 13. juli 2011
Dato for sidste fornyelse: 4. april 2016
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN -
December 2016
