Aktive ingredienser: Clopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Clopidogrel - Generisk lægemiddel? Hvad er det for?
Clopidogrel indeholder clopidogrel og tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes trombocytplastiske midler. Trombocytter er mikroskopiske elementer i blodet, der klumper sammen under blodpropper. Ved at forhindre denne klumpning reducerer antiplatelet medicin chancen for dannelse af blodpropper (et fænomen kaldet trombose).
Clopidogrel tages af voksne for at forhindre dannelse af blodpropper (tromber) i hærdede blodkar (arterier), en proces kendt som atherotrombose, som kan forårsage atherotrombotiske hændelser (såsom slagtilfælde, hjerteanfald eller død).
Clopidogrel er ordineret til dig for at forhindre blodpropper og reducere risikoen for disse alvorlige hændelser, fordi:
- du har en tilstand kendt som hærdning af arterierne (også kaldet åreforkalkning), f
- du tidligere har haft et hjerteanfald, slagtilfælde eller en tilstand kendt som perifer arteriel sygdom, eller
- du tidligere har lidt af alvorlige brystsmerter kendt som 'ustabil angina' eller 'myokardieinfarkt' (hjerteanfald). For at behandle denne tilstand kan din læge have placeret en stent i din blokerede eller indsnævrede arterie for at genoprette blodgennemstrømningen.Din læge kan også have ordineret acetylsalicylsyre (et stof, der findes i mange lægemidler, der bruges til at lindre smerter og reducere feber, f.eks. forhindre blodpropper)
- du har uregelmæssig hjerterytme, en tilstand kaldet 'atrieflimren' og ikke kan tage medicin, der kaldes 'orale antikoagulantia' (vitamin K -antagonister), som forhindrer nye blodpropper i at dannes og eksisterende. Du har fået at vide, at "orale antikoagulantia" er mere effektive end acetylsalicylsyre eller den kombinerede anvendelse af CLOPIDOGREL DOC Generici og acetylsalicylsyre til behandling af denne tilstand. Hvis du ikke kan tage "orale antikoagulantia" og ikke har øget risiko for blødning, kan din læge have ordineret Clopidogrel Plus acetylsalicylsyre.
Kontraindikationer Når Clopidogrel ikke bør bruges - Generisk lægemiddel
Tag ikke CLOPIDOGREL DOC Generici:
- hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6)
- hvis du har aktiv blødning, såsom et "mavesår eller blødning i et område af hjernen;
- hvis du har en alvorlig leversygdom. Hvis du mener, at noget af dette gælder for dig, eller hvis du overhovedet er i tvivl, skal du kontakte din læge, før du bruger Clopidogrel.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Clopidogrel - Generisk lægemiddel
Hvis nogen af de situationer, der er nævnt nedenfor, opstår, skal du tale med din læge, før du tager Clopidogrel:
- hvis du har en blødningsrisiko, såsom:
- en medicinsk tilstand, der sætter dig i fare for indre blødninger (såsom et "mavesår)
- en blodsygdom, der gør dig tilbøjelig til indre blødninger (blødning inde i væv, organer eller led i din krop)
- en nylig alvorlig skade - nylig operation (inklusive tandkirurgi)
- operation (inklusive tandkirurgi) planlagt for de næste 7 dage
- hvis du har haft en blodprop i en "arterie i hjernen (iskæmisk slagtilfælde), der er sket inden for de sidste 7 dage
- hvis du har en nyre- eller leversygdom
- hvis du nogensinde har haft en allergi eller reaktion på medicin, der bruges til at behandle din sygdom.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Clopidogrel - Generisk lægemiddel
Fortæl det til din læge eller på apoteket, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig eller også har taget anden medicin, også receptpligtigt.
Nogle lægemidler kan påvirke brugen af Clopidogrel eller omvendt.
Du skal især fortælle det til din læge, hvis du tager:
- orale antikoagulantia, medicin, der bruges til at reducere blodpropper,
- en ikke-steroid antiinflammatorisk medicin, der generelt bruges til behandling af smertefulde og / eller inflammatoriske tilstande i muskler eller led,
- heparin eller andre injicerbare lægemidler, der bruges til at reducere blodpropper,
- omeprazol, esomeprazol eller cimetidin, medicin til behandling af maveproblemer,
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin eller chloramphenicol, medicin til behandling af bakterielle eller svampeinfektioner,
- en selektiv serotonin genoptagelseshæmmer (herunder men ikke begrænset til fluoxetin eller fluvoxamin), medicin, der normalt bruges til behandling af depression,
- moclobemid, et lægemiddel til behandling af depression,
- carbamazepin eller oxcarbazepin, medicin, der bruges til behandling af visse former for epilepsi,
- ticlopidin, andre antiplatelet midler.
Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (ustabil angina eller hjerteanfald), har du muligvis fået ordineret Clopidogrel i kombination med acetylsalicylsyre, et stof, der findes i mange lægemidler, der bruges til at lindre smerter og reducere feber. Lejlighedsvis brug af acetylsalicylsyre (ikke mere end 1.000 mg om 24 timer) bør generelt ikke forårsage problemer, men langvarig brug under andre omstændigheder bør diskuteres med din læge.
CLOPIDOGREL DOC Generici sammen med mad og drikke
Clopidogrel kan tages med eller uden mad.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Mens du tager Clopidogrel:
- Du bør fortælle det til din læge, hvis du skal opereres (inklusive tandkirurgi).
- Du skal straks fortælle det til din læge, hvis du udvikler en medicinsk tilstand (også kendt som Thrombotic Thrombocytopenic Purpura eller PTT), som omfatter feber og blå mærker under huden, der fremstår som røde prikker, med eller uden uforklarlig ekstrem træthed, forvirring, gulfarvning af huden eller øjne (gulsot) (se afsnit 4 "Mulige bivirkninger").
- Hvis du skærer eller skader dig selv, kan det tage længere tid end normalt for blødningen at stoppe. Dette skyldes den måde, medicinen virker på, da den forhindrer dannelse af blodpropper. For mindre snit og skader, såsom at skære dig selv eller barbere dig, er dette normalt ikke et problem. Men hvis du er bekymret over din blødning, skal du straks kontakte din læge (se afsnit 4 'Mulige bivirkninger').
- Din læge kan bestille blodprøver. Børn og unge Giv ikke denne medicin til børn, da den ikke er effektiv.
Graviditet og amning
Det er at foretrække ikke at tage denne medicin under graviditet.
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin. Hvis du bliver gravid, mens du tager Clopidogrel, skal du straks kontakte din læge, da det anbefales ikke at tage Clopidogrel, mens du er gravid.
Du bør ikke amme, mens du tager denne medicin.
Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Det er usandsynligt, at Clopidogrel påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
CLOPIDOGREL DOC Generici indeholder lactose
Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Clopidogrel - Generisk lægemiddel: Dosering
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (ustabil angina eller hjerteanfald), kan din læge give dig 300 mg Clopidogrel (4 tabletter à 75 mg) en gang i starten af behandlingen. Derefter er den anbefalede dosis en tablet. På 75 mg Clopidogrel DOC Generici om dagen, skal tages oralt med eller uden mad og på samme tid hver dag.
Clopidogrel bør tages så længe din læge mener, det er nødvendigt.
Hvis du har glemt at tage Clopidogrel
Hvis du glemmer at tage en dosis, men husker det inden for 12 timer efter din sædvanlige tid, skal du tage en tablet med det samme og derefter tage den næste på det sædvanlige tidspunkt.
Hvis det har været mere end 12 timer, skal du blot tage din normale dosis på det sædvanlige tidspunkt.Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt tablet.
Hvis du holder op med at tage Clopidogrel:
Stop ikke behandlingen, medmindre din læge fortæller dig det. Inden du stopper det, skal du kontakte din læge eller apotek.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget en overdosis Clopidogrel - generisk medicin
Hvis du har taget for meget Clopidogrel
Kontakt din læge eller skadestuen på det nærmeste hospital på grund af risikoen for øget blødning.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Clopidogrel - Generisk lægemiddel
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Kontakt straks din læge, hvis:
- feber, tegn på infektion eller alvorlig svaghed. Disse virkninger kan skyldes et sjældent fald i nogle blodlegemer
- tegn på leverproblemer såsom gulning af hud og / eller øjne (gulsot), med eller uden blødning, der optræder under huden som røde prikker, og / eller forvirring (se afsnit 2 "Advarsler og forsigtighedsregler")
- hævelse i munden eller hudsygdomme såsom udslæt, kløe, blærer i huden. Disse kan være tegn på en allergisk reaktion.
Den mest almindelige bivirkning rapporteret med Clopidogrel er blødning.
Blødning kan vise sig som blødning i maven eller tarmen, blå mærker, blå mærker (usædvanlig blødning eller blå mærker under huden), næseblod, blod i urinen. I få tilfælde blødninger i øjet, intrakranielle, lunger og led.
Hvis du oplever langvarig blødning, mens du tager Clopidogrel
Hvis du skærer eller skader dig selv, kan det tage længere tid end normalt for blødningen at stoppe. Dette skyldes den måde, medicinen virker på, da den forhindrer dannelse af blodpropper. For mindre snit og skader, såsom at skære dig selv eller barbere dig, er dette normalt ikke et problem. Men hvis du er bekymret over din blødning, skal du straks kontakte din læge (se afsnit 2 'Advarsler og forsigtighedsregler').
Andre bivirkninger omfatter:
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer): Diarré, mavesmerter, fordøjelsesbesvær eller halsbrand.
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer): Hovedpine, mavesår, opkastning, kvalme, forstoppelse, overskydende gas i maven eller tarmene, udslæt, kløe, svimmelhed, prikkende fornemmelser og følelsesløshed.
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 patienter): Svimmelhed.
Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker): Gulsot; svære mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, vejrtrækningsbesvær undertiden forbundet med hoste; generaliserede allergiske reaktioner (for eksempel generaliseret følelse af varme med pludselig generel utilpashed indtil besvimelse) hævelse i munden hudblærer; hudallergi; smerter i munden (stomatitis); fald i blodtryk; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter; ændringer i madens smag.
Derudover kan din læge have identificeret ændringer i dine blod- og urinprøver.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel.
Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem på http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om lægemidlets sikkerhed.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisteren efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Se opbevaringsbetingelserne angivet på den ydre emballage. Hvis Clopidogrel leveres i PVC / PE / PVDC / aluminium blister, opbevares under 25 ° C.
Hvis Clopidogrel leveres i aluminium / aluminiumblister, kræver lægemidlet ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Brug ikke denne medicin, hvis du bemærker synlige tegn på forringelse.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre_information "> Andre oplysninger
Hvad Clopidogrel DOC Generici indeholder
Den aktive ingrediens er clopidogrel. Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel.
Øvrige indholdsstoffer er (se afsnit 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici indeholder lactose"): mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, hydroxypropylcellulose, crospovidon (type A), citronsyremonohydrat, macrogol 6000, stearinsyre, talkum i tabletkernen og hypromellose (E464) , lactosemonohydrat, rødt jernoxid (E 172), triacetin (E1518), titandioxid (E 171) i tabletovertrækket.
Hvordan Clopidogrel ser ud og pakningens indhold
Clopidogrel filmovertrukne tabletter er lyserøde, runde, bikonvekse. CLOPIDOGREL DOC Generici leveres i kartoner indeholdende 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmovertrukne tabletter i PVC / PE / PVDC / aluminiumblister eller PA / Al / PVC-folieblister. Aluminium ( aluminium / aluminium).
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
Dosering
• Voksne og ældre befolkning
Clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.
Hos patienter med akut koronarsyndrom:
• akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST -segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden Q -bølger): Clopidogrel -behandling skal startes med en enkelt ladningsdosis på 300 mg og derefter fortsættes med 75 mg én gang dagligt (i kombination med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg -325 mg om dagen). Da højere doser af ASA er korreleret med en højere blødningsrisiko, anbefales det, at ASA -dosis ikke overstiger 100 mg. Den optimale behandlingsvarighed er ikke formelt fastlagt. Dataunderstøttelse af kliniske forsøg anvender op til 12 måneder, og maksimal fordel blev set efter 3 måneder (se pkt.5.1).
• Akut myokardieinfarkt i ST -segmenthøjde: clopidogrel bør administreres som en enkelt daglig dosis på 75 mg, startende med en 300 mg ladningsdosis i kombination med ASA, med eller uden trombolytika. Hos patienter over 75 år skal clopidogrel startes uden en ladningsdosis. Kombinationsbehandling bør startes så tidligt som muligt efter symptomdebut og fortsættes i mindst 4 uger. Fordelen ved at kombinere clopidogrel med ASA ud over fire uger er ikke undersøgt i denne indstilling (se pkt.5.1).
Hos patienter med atrieflimren kan clopidogrel administreres som en enkelt daglig dosis på 75 mg. Behandling med ASA (75-100 mg dagligt) bør påbegyndes og fortsættes i kombination med clopidogrel (se pkt.5.1).
Hvis en dosis glemmes:
• inden for 12 timer efter planlagt indtag: patienten skal tage dosis straks og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.
• hvis der er gået mere end 12 timer: patienten skal tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt og må ikke tage en dobbeltdosis.
• Pædiatrisk population
Clopidogrel bør ikke anvendes til børn på grund af effektproblemer (se pkt.5.1).
• Nedsat nyrefunktion
Terapeutisk erfaring hos patienter med nedsat nyrefunktion er begrænset (se pkt. 4.4).
• Nedsat leverfunktion
Terapeutisk erfaring hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, som kan have hæmoragisk diatese, er begrænset (se pkt. 4.4).
Indgivelsesmåde
Oral brug
Tabletten kan tages med eller uden måltider.
04.3 Kontraindikationer -
• Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
• Alvorligt nedsat leverfunktion.
• Patologisk blødning i gang som f.eks. i nærvær af et mavesår eller intrakraniel blødning.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug -
Blødning og hæmatologiske patologier
På grund af risikoen for blødning og hæmatologiske bivirkninger, bør udførelsen af et fuldstændigt blodtal og / eller andre passende tests overvejes straks, når der opstår kliniske symptomer, der tyder på blødning under behandlingen (se pkt.4.8) Som med andre trombocytplader skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter, der kan have risiko for øget blødning efter traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande og hos patienter behandlet med ASA, heparin, glykoproteinhæmmere. IIb / IIIa eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) inklusive COX -2 hæmmere eller selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRI'er). Patienterne skal følges nøje for tegn på blødning, herunder okkult blødning, især i løbet af de første par uger af behandlingen og / eller efter hjerteprocedurer invasive eller kirurgiske indgreb. Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan resultere i øget blødningsintensitet (se pkt. 4.5).
Hvis en patient skal gennemgå elektiv kirurgi, for hvilken antiplateletaktivitet midlertidigt ikke er tilrådeligt, bør clopidogrel -brug afbrydes 7 dage før operationen. behandles med clopidogrel.Clopidogrel forlænger blødningstiden og bør bruges med forsigtighed til patienter med blødningsfølsomme læsioner (især gastrointestinale og intraokulære).
Patienter skal advares om, at brug af clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) kan forlænge enhver blødning, og at de skal informere deres læge om unormal blødning (placering eller varighed), der kan forekomme.
Trombotisk trombocytopenisk purpura (PTT)
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er meget sjældent blevet rapporteret efter brug af clopidogrel, nogle gange efter kort eksponering. Dette er karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi forbundet med eller med neurologiske problemer, nedsat nyrefunktion eller feber.
TTP er en potentielt dødelig tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, herunder plasmaferese.
Erhvervet hæmofili
Erhvervet hæmofili er blevet rapporteret efter brug af clopidogrel. I tilfælde af isoleret aktiveret Partial Thromboplastin Time (aPTT) forlængelse med eller uden igangværende blødning, bør erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose af erhvervet hæmofili bør behandles og behandles af læger. Behandling med clopidogrel bør afbrydes.
Seneste iskæmisk slagtilfælde
På grund af mangel på data kan clopidogrel ikke anbefales i løbet af de første 7 dage efter akut iskæmisk slagtilfælde.
Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: Når clopidogrel administreres i den anbefalede dosis til patienter, der er dårlige metaboliserere af CYP2C19, reduceres dannelsen af den aktive metabolit af clopidogrel, og effekten på trombocytfunktionen er mindre. Der findes test for at identificere en patients CYP2C19 -genotype.
Da clopidogrel delvist omdannes til dets aktive metabolit af CYP2C19, forventes brugen af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, at føre til en reduktion i de farmakologiske niveauer af den aktive metabolit af clopidogrel. Den kliniske relevans af denne interaktion er usikker. Som en sikkerhedsforanstaltning bør samtidig anvendelse af stærke eller moderate CYP2C19 -hæmmere frarådes (se afsnit 4.5 for en liste over CYP2C19 -hæmmere; se også afsnit 5.2).
Krydsreaktioner mellem thienopyridiner
Patienter bør vurderes for klinisk historie med overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da krydsreaktivitet er blevet rapporteret blandt thienopyridiner (se pkt.4.8). Thienopyridiner kan forårsage moderate til svære allergiske reaktioner såsom udslæt, angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har oplevet en allergisk og / eller hæmatologisk reaktion på et thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den samme eller en "anden reaktion på" en anden thienopyridin. Det anbefales at overvåge tegn på overfølsomhed hos patienter med en kendt allergi over for thienopyridiner.
Nedsat nyrefunktion
Terapeutisk erfaring med clopidogrel er begrænset hos patienter med nedsat nyrefunktion. Clopidogrel bør derfor anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).
Nedsat leverfunktion
Terapeutisk erfaring med clopidogrel er begrænset hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, som kan have blødende diatese. Clopidogrel bør derfor anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).
Hjælpestoffer
CLOPIDOGREL DOC Generici indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion -
Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan resultere i øget blødningsintensitet (se pkt. 4.4). Selvom administration af clopidogrel 75 mg / dag ikke ændrede farmakokinetikken for S-warfarin eller International Normalized Ratio (INR) hos patienter i langvarig behandling med warfarin, øger samtidig administration af clopidogrel og warfarin risikoen for blødning. de uafhængige virkninger på hæmostase.
Hæmmere af glycoprotein IIb / IIIa: clopidogrel bør anvendes med forsigtighed til patienter, der får samtidig glycoprotein IIb / IIIa -hæmmere (se pkt. 4.4).
Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrer ikke den clopidogrel-medierede hæmning af ADP-induceret trombocytaggregation; clopidogrel forstærker imidlertid effekten af ASA på kollagen-induceret trombocytaggregation. Samtidig administration af ASA 500 mg to gange dagligt i en dag forlængede imidlertid ikke signifikant yderligere clopidogrel-induceret blødningstid. En farmakodynamisk interaktion er mulig mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, med øget risiko for blødning. Derfor bør samtidig anvendelse udvises med forsigtighed (se pkt. 4.4). Clopidogrel og ASA blev imidlertid administreret sammen i op til 1 år (se pkt.5.1).
Heparin: I en klinisk undersøgelse udført på raske forsøgspersoner, efter administration af clopidogrel var det ikke nødvendigt at ændre heparindosis, og heparins effekt på koagulation var ikke ændret. Samtidig administration af heparin havde ingen effekt på inhibering af trombocytaggregation induceret af clopidogrel. En farmakodynamisk interaktion er mulig mellem clopidogrel og heparin, med øget risiko for blødning, og derfor bør samtidig anvendelse udvises med forsigtighed (se pkt. 4.4).
Trombolytika: sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller ikke-fibrinspecifikke trombolytiske lægemidler og hepariner blev undersøgt hos patienter med akut myokardieinfarkt. Forekomsten af klinisk signifikant blødning svarede til den, der blev observeret, da trombolytiske lægemidler og heparin blev administreret sammen med ASA (se pkt. 4.8).
NSAID'er: I et klinisk studie foretaget hos raske frivillige resulterede samtidig administration af clopidogrel og naproxen i øget okkult gastrointestinal blødning. På grund af manglen på interaktionsundersøgelser med andre NSAID'er er det i øjeblikket uklart, om der er en øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID'er. Følgelig bør samtidig administration af NSAID'er inklusive COX-2-hæmmere og clopidogrel udføres med forsigtighed (se pkt. 4.4).
Selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRI'er): Da SSRI'er påvirker blodpladeaktivering og øger risikoen for blødning, bør samtidig administration af SSRI'er med clopidogrel ske med forsigtighed.
Andre ledsagende behandlinger: Da clopidogrel delvist omdannes til dets aktive metabolit af CYP2C19, forventes anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, at føre til en reduktion i de farmakologiske niveauer af den aktive metabolit af clopidogrel. Den kliniske relevans af denne interaktion er usikker. Som en sikkerhedsforanstaltning bør samtidig anvendelse af stærke eller moderate CYP2C19 -hæmmere frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2).
Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, omfatter omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxicarbazepin og chloramphenicol.
Protonpumpehæmmere (PPI):
Administration af omeprazol, enkeltdosis på 80 mg / dag og clopidogrel både samtidigt og med 12 timers mellemrum reducerede eksponeringen for den aktive metabolit med 45% (ladningsdosis) og med 40% (vedligeholdelsesdosis) .Faldet var forbundet med en reduktion ved inhibering af trombocytaggregation med 39% (ladningsdosis) og 21% (vedligeholdelsesdosis). lignende interaktion.
Modstridende data om de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK) / farmakodynamiske (PD) interaktion med hensyn til større kardiovaskulære hændelser er blevet rapporteret i både kliniske og observationsstudier. Som en sikkerhedsforanstaltning bør samtidig anvendelse af omeprazol og esomeprazol frarådes (se pkt. 4.4).
Mindre markante reduktioner i metaboliteksponering blev observeret med pantoprazol og lansoprazol.
Plasmakoncentrationer af den aktive metabolit blev reduceret med 20% (ladningsdosis) og 14% (vedligeholdelsesdosis) under samtidig behandling med pantoprazol 80 mg én gang dagligt. Dette var forbundet med en reduktion i gennemsnitlig trombocytaggregationshæmning på henholdsvis 15% og 11%. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.
Der er ingen tegn på, at andre lægemidler, der sænker mavesyre, såsom H2 -blokkere (undtagen cimetidin, som er en CYP2C19 -hæmmer) eller antacida, interfererer med trombocytaktivitet af clopidogrel.
Andre lægemidler: Flere andre kliniske undersøgelser er blevet udført med clopidogrel og andre samtidige behandlinger for at undersøge potentielle farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktioner.
Der blev ikke observeret relevante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev administreret med atenolol eller nifedipin alene eller i kombination. Desuden blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke signifikant påvirket af den samtidige administration af phenobarbital eller østrogen.
Farmakokinetikken for digoxin og theophyllin blev ikke påvirket af samtidig administration med clopidogrel. Antacida ændrede ikke absorptionen af clopidogrel.
Data fra CAPRIE -undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbutamid, der metaboliseres af CYP2C9, sikkert kan administreres samtidigt med clopidogrel.
Ud over de oplysninger, der er beskrevet ovenfor om specifikke lægemiddelinteraktioner, er der ikke udført interaktionsundersøgelser med clopidogrel og nogle lægemidler, der sædvanligvis administreres til patienter med atherotrombotisk sygdom. Patienter inkluderet i kliniske forsøg med clopidogrel modtog imidlertid flere samtidige behandlinger, herunder diuretika, betablokkere, ACE -hæmmere, calciumkanalblokkere, kolesterolsænkende midler, koronar vasodilatatorer, antidiabetika (herunder insulin), antiepileptika og glycoprotein IIb / IIIa -antagonister uden tegn på klinisk signifikante negative interaktioner.
04.6 Graviditet og amning -
Graviditet
Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det ikke at bruge clopidogrel under graviditet som en sikkerhedsforanstaltning.
Dyreforsøg indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryonal / fosterudvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).
Fodringstid
Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i mælk. Som en sikkerhedsforanstaltning bør amning ikke fortsættes under behandling med Clopidogrel.
Fertilitet
I dyreforsøg viste clopidogrel ikke nedsat fertilitet.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner -
Clopidogrel har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Resumé af sikkerhedsprofilen
Clopidogrel er blevet evalueret for sikkerhed hos mere end 44.000 patienter, der har deltaget i kliniske forsøg, herunder over 12.000 behandlet i 1 år eller mere. I CAPRIE -undersøgelsen var clopidogrel i en dosis på 75 mg / dag samlet set sammenlignelig med ASA 325 mg / dag uanset patienternes alder, køn og race. Klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE, CURE, CLARITY undersøgelserne, COMMIT og ACTIVE-A diskuteres nedenfor.
Ud over erfaring med kliniske forsøg er der spontant rapporteret bivirkninger.
Blødning er den hyppigst rapporterede reaktion i både kliniske forsøg og efter markedsføring, hvor den hovedsageligt blev rapporteret i løbet af den første behandlingsmåned.
I CAPRIE-undersøgelsen hos både clopidogrel- og ASA-behandlede patienter var den samlede forekomst af ethvert blødningsmønster 9,3%. Forekomsten af alvorlige tilfælde var ens for clopidogrel og ASA.
I CURE -studiet var der ingen overdreven større blødning med clopidogrel plus ASA i de 7 dage efter koronar bypass -podning hos patienter, der stoppede behandlingen i mere end 5 dage før operationen. I de 5 dage før bypass -operation var forekomsten 9,6% for clopidogrel plus ASA og 6,3% for placebo plus ASA.
I CLARITY -undersøgelsen var der en samlet stigning i blødning i clopidogrel plus ASA -gruppen sammenlignet med placebo plus ASA -gruppen. Forekomsten af større blødninger var ens på tværs af grupper. Dette resultat var konsistent på tværs af patientundergrupper defineret ved baseline -karakteristika og efter type fibrinolytisk eller heparinbehandling.
I COMMIT-undersøgelsen var den samlede rate af ikke-cerebral større blødning eller cerebral blødning lav og lignende i de to grupper.
I ACTIVE-A-undersøgelsen var den samlede sats for større blødninger højere i clopidogrel + ASA-gruppen end i placebo + ASA-gruppen (6,7% vs 4,3%). Større blødninger var hovedsageligt af ekstrakraniel oprindelse i begge grupper (5,3% i clopidogrel + ASA -gruppen, 3,5% i placebo + ASA -gruppen), forekommer for det meste i mave -tarmkanalen (3,5% vs 1,8%). Overdreven intrakraniel blødning blev observeret i clopidogrel + ASA -gruppen sammenlignet med placebo + ASA -gruppen (henholdsvis 1,4% vs 0,8%). Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne i hastigheden af dødelig blødning (1,1% i clopidogrel + ASA -gruppen og 0,7% i placebo + ASA -gruppen) og hæmoragisk slagtilfælde (henholdsvis 0,8% og 0,6%).
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger observeret i kliniske undersøgelser, eller som spontant blev rapporteret, er vist i nedenstående tabel. Deres frekvens er defineret ved hjælp af følgende konventioner: almindelig (? 1/100,
* Oplysninger om clopidogrel med frekvensen "ikke kendt".
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
Overdosering af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og deraf følgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.
Der er ingen kendt modgift mod den farmakologiske aktivitet af clopidogrel.Når hurtig korrektion af forlænget blødningstid er påkrævet, kan en transfusion af blodplader vende virkningen af clopidogrel.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaber -
Farmakoterapeutisk klassifikation: trombocytplacerende midler, eksklusive heparin, ATC -kode: B01AC04.
Handlingsmekanisme
Clopidogrel er et prodrug, en af dets metabolitter er en hæmmer af blodpladeaggregering Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450 -enzymer for at producere den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregation.
Den aktive metabolit af clopidogrel inhiberer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocyt-P2Y12-receptor og hæmmer følgelig ADP-medieret aktivering af GPIIb-IIIa-glycoproteinkomplekset, og dermed hæmmes trombocytaggregation.
På grund af den irreversible binding påvirkes blodplader, der udsættes for clopidogrel, resten af deres liv (ca. 7-10 dage), og genoprettelsen af normal blodpladefunktion sker med et forløb, der er afhængigt af trombocytomsætningen. Trombocytaggregation induceret af andre agonister end ADP inhiberes også ved at blokere amplifikationen af trombocytaktivering på grund af frigivet ADP.
Da den aktive metabolit produceres af aktiviteten af CYP450 -enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller udsættes for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter have tilstrækkelig trombocythæmning.
Farmakodynamiske virkninger
Gentagne doser på 75 mg om dagen frembragte en markant hæmning af ADP-induceret trombocytaggregation fra dag ét; hæmningen steg gradvist, indtil den stabiliserede sig mellem den tredje og syvende dag. I denne steady-state tilstand lå det gennemsnitlige inhiberingsniveau, der blev observeret med en dosis på 75 mg om dagen, fra 40-60%. Trombocytaggregation og blødningstid vendte gradvist tilbage til baseline normalt inden for 5 dage efter behandlingens ophør.
Klinisk effekt og sikkerhed
Sikkerhed og effekt af clopidogrel blev evalueret i 4 dobbeltblinde undersøgelser med mere end 88.000 patienter: CAPRIE-undersøgelsen, der sammenlignede clopidogrel og ASA, og CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-sammenligningsundersøgelserne. Mellem clopidogrel og placebo, begge givet i kombination med ASA og andre standardterapier.
Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig slagtilfælde eller dokumenteret perifer arteriel sygdom
CAPRIE -undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret af nylig myokardieinfarkt (
Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske hændelser (kombineret "slutpunkt" for myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) I forhold til at behandle analyse blev der observeret 939 hændelser i clopidogrel -gruppen og 1.020 hændelser med ASA, (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 til 16,4]; p = 0,045), hvilket for hver 1.000 patienter behandlet i 2 år svarer til 10 yderligere patienter [CI: 0 til 20], der var forhindret i nye iskæmiske hændelser. Analysen af total dødelighed som et sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8%) og ASA (6,0%).
I "undergruppeanalysen udført for kvalificerende patologi (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og perifer arteriel sygdom) syntes fordelen at være mere konsistent (nåede statistisk signifikans ved p = 0,003) hos patienter tilmeldt perifer arteriel sygdom (især for patienter med tidligere myokardieinfarkt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 til 36,2) og mindre konsekvent (ikke signifikant forskellig fra ASA) hos slagtilfælde patienter (RRR = 7,3%; CI: fra - 5,7 til 18,7 [p = 0,258]). Hos patienter indskrevet i undersøgelsen udelukkende på grundlag af et nyligt myokardieinfarkt, var clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskellig fra ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 til 11,7 [p = 0,639]) Desuden blev en undergruppeanalyse efter alder angav, at fordelene ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter i ≥ 75 år.
Da CAPRIE -undersøgelsen ikke var designet til at evaluere effekt i individuelle undergrupper, er det uklart, om forskellene i relativ risikoreduktion for forskellige kvalificerende forhold er reelle eller skyldes tilfældigheder.
Akut koronarsyndrom
CURE -undersøgelsen blev udført hos 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST -segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden Q -bølger), som havde begyndelsen på deres seneste episode af brystsmerter eller symptomer i overensstemmelse med iskæmi i løbet af 24 timer. Patienterne skulle enten have EKG -ændringer i overensstemmelse med ny iskæmi eller forhøjelse af hjerte -enzymer eller troponin I eller T mindst 2 gange ULN. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg ladningsdosis fulgt 75 mg / dag, N = 6259 ) eller placebo (N = 6303), begge administreret i kombination med ASA (75-325 mg en gang dagligt) og andre standardterapier Patienter blev behandlet i op til et år.I CURE-undersøgelsen modtog 823 patienter (6,6%) samtidig behandling af GPIIb / IIIa -receptorantagonister. Heparin blev administreret til mere end 90% af patienterne og den relative procentdel af Punding mellem clopidogrel og placebo blev ikke signifikant påvirket af samtidig heparinbehandling.
Antallet af patienter, der oplevede det primære endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller slagtilfælde) var 582 (9,3%) i clopidogrel -gruppen og 719 (11,4%) i placebogruppen., Med en 20%relativ risikoreduktion (95% CI 10% til 28%; p = 0,00009) for clopidogrel -gruppen (17% relativ risikoreduktion, når patienter blev behandlet konservativt, 29%, når de gennemgik perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) med eller uden stent og 10%, når de gennemgik koronar bypass Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forhindret med en reduktion i relativ risiko på 22% (CI: 8,6 til 33,4), 32% (CI: 12,8 til 46,4), 4% (CI: -26,9 til 26,7 ), 6% (CI:: -33,5 til 34,3) og 14% (CI: -31,6 til 44,2), i studieintervaller 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder, hhv. ud over 3 måneders behandling vil fordelen o observeret i clopidogrel + ASA -gruppen, blev ikke yderligere øget, mens risikoen for blødning fortsatte (se pkt. 4.4).
Anvendelsen af clopidogrel i CURE var forbundet med et fald i behovet for trombolytisk behandling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%til 57,5%) og GPIIb / IIIa -hæmmere (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Antallet af patienter, der oplevede det co-primære endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller ildfast iskæmi) var 1.035 (16,5%) i clopidogrel-gruppen og 1.187 (18,8%) i placebogruppen med en relativ risikoreduktion på 14 % (95% CI 6% til 21%, p = 0,0005) for clopidogrel -gruppen. Denne fordel blev hovedsageligt bestemt af en statistisk signifikant reduktion i "forekomst af myokardieinfarkt" [287 (4,6%) i clopidogrel -gruppen og 363 ( 5,8%) i placebogruppen]. Der var ingen effekt på frekvensen af re-hospitalsindlæggelse for ustabil angina.
Resultaterne opnået i populationer med forskellige karakteristika (f.eks. Ustabil angina eller myokardieinfarkt uden Q -bølger, lave eller høje risikoniveauer, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn osv.) Viste sig at være i overensstemmelse med resultaterne fra "Primær Specielt i en post-hoc-analyse af 2.172 patienter (17 % af den samlede population i CURE-undersøgelsen), der havde gennemgået stentplacering (Stent-CURE), viste dataene en signifikant RRR på 26,2 % til fordel for clopidogrel over placebo for det co-primære endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde) og en signifikant RRR på 23,9% for det andet co-primære endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller iskæmi Desuden er sikkerhedsprofilen for clopidogrel i dette undergruppe af patienter afslørede ingen særlige problemer. Derfor er resultaterne fra denne undergruppe i overensstemmelse med de samlede resultater. ssivi af undersøgelsen.
Den observerede fordel med clopidogrel var uafhængig af brugen af andre akutte og langsigtede kardiovaskulære behandlinger (såsom heparin / LMWH, glycoprotein IIb / IIIa-antagonister, lipidsænkende lægemidler, betablokkere og ACE-hæmmere). Effekten af clopidogrel var uafhængig af dosis af ASA (75-325 mg en gang dagligt).
Hos patienter med akut ST-segment elevation MI blev sikkerhed og effekt af clopidogrel evalueret i 2 randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede undersøgelser, CLARITY og COMMIT.
CLARITY-undersøgelsen indskrev 3.491 patienter, der præsenterede inden for 12 timer efter begyndelsen af et ST-segment forhøjet MI og var kandidater til trombolytisk behandling. Patienter modtog clopidogrel (300 mg ladningsdosis, efterfulgt af 75 mg / dag)., N = 1752) eller placebo (n = 1739), både i kombination med ASA (150 til 325 mg ladningsdosis efterfulgt af 75-162 mg / dag), et fibrinolytisk lægemiddel og, om nødvendigt, heparin. blev observeret i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en af følgende hændelser: infarktrelateret arterieloklusion, fundet ved angiografi før udskrivning eller død eller gentagelse af MI før koronar angiografi.For patienter, der ikke gennemgik koronar angiografi, var det primære endepunkt død eller gentagelse af MI ved dag 8 eller ved hospitalsudskrivning. Patientpopulationen omfattede 19,7% kvinder og 29,2% af patienterne mennesker i alderen ≥ 65 år. Samlet set modtog 99,7% af patienterne fibrinolytika (specifik fibrin: 68,7%, uspecifik fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablokkere, 54,7% ACE-hæmmere og 63% statiner.
Incidensen af det primære endepunkt var femten procent (15,0%) hos patienter i clopidogrel -gruppen og 21,7% hos patienter i placebogruppen, med en absolut reduktion på 6,7% og en reduktion i 36% risiko til fordel for clopidogrel (95% CI: 24,47%; hjerteanfaldsrelaterede parter. Denne fordel var konsistent på tværs af alle forudspecificerede undergrupper, herunder alder og køn, placering af hjerteanfald og type fibrinolytiske undergrupper eller anvendt heparin.
COMMIT -undersøgelsen med 2x2 faktorielt design indskrev 45.852 patienter, der præsenterede inden for 24 timer efter formodede MI -symptomer, med støtte til EKG -abnormiteter (f.eks. ST -segmenthøjning, ST -segmentsænkning eller blokering). Venstre gren). Patienterne modtog clopidogrel (75 mg / dag, n = 22.961) eller placebo (n = 22.891) i kombination med ASA (162 mg / dag) i 28 dage eller indtil hospitalsudskrivning. Co-primære endepunkter havde dødsfald af enhver årsag og den første forekomst af hjerteinfarkt, slagtilfælde eller død. Befolkningen omfattede 27,8% kvinder, 58,4% patienter i alderen ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) og 54,5% af patienterne fik fibrinolytika.
Clopidogrel reducerede signifikant den relative risiko for død af enhver årsag med 7% (p = 0,029) og den relative risiko for kombinationen af hjerteinfarkt, slagtilfælde eller død med 9% (p = 0,002) med en absolut reduktion på 0,5 henholdsvis% og 0,9%. Denne fordel var i overensstemmelse med alder, køn og brug eller på anden måde af fibrinolytika og blev set allerede i de første 24 timer.
Atrieflimren
ACTIVE-W- og ACTIVE-A-undersøgelserne, separate undersøgelser inden for ACTIVE-programmet, omfattede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst en risikofaktor for vaskulære hændelser. Baseret på tilmeldingskriterierne inkluderede læger patienter i ACTIVE-W-undersøgelsen, hvis de var berettigede til behandling med K-vitaminantagonister (AVK'er) (såsom warfarin). ACTIVE-A-undersøgelsen omfattede patienter, der ikke kunne modtage AVK-behandling, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at gennemgå behandlingen.
ACTIVE-W-undersøgelsen viste, at antikoagulerende behandling med vitamin K-antagonister var mere effektiv end behandling med clopidogrel og ASA.
ACTIVE-A (n = 7.544) er et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, der sammenligner clopidogrel 75 mg / dag + ASA (N = 3.772) med placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede dosis af ASA var mellem 75 og 100 mg / dag. Patienter blev behandlet i op til 5 år.
Patienter randomiseret til ACTIVE -programmet skulle have dokumenteret AF, f.eks. Permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende AF, der var sket i de sidste 6 måneder og skal have haft mindst en af følgende risikofaktorer:
• alder ≥ 75 år eller
• alder mellem 55 og 74 år e
• diabetes mellitus, der kræver medicinsk behandling o
• tidligere dokumenteret MI eller dokumenteret koronar hjertesygdom;
• behandles for systemisk hypertension;
• tidligere slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller systemisk emboli uden for CNS;
• dysfunktion i venstre ventrikel med udkastning af venstre ventrikel
• dokumenteret perifer obliterativ arteriopati.
Den gennemsnitlige CHADS2-score var 2,0 (område 0-6).
De vigtigste udelukkelseskriterier for patienter bestod af et mavesår dokumenteret i de foregående 6 måneder; tidligere intracerebral blødning; signifikant trombocytopeni (trombocyttal
73 procent (73%) af patienterne, der var tilmeldt ACTIVE-A-undersøgelsen, var ikke berettigede til at tage en AVK efter medicinsk vurdering, manglende evne til at overholde INR (International Normalized Ratio) overvågning, disposition for at falde eller lide af traumehoved eller specifik blødning risiko; for 26% af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage en VKA.
41,8% af undersøgelsespopulationen var kvinder. Middelalderen var 71 år, 41,6% af patienterne var ≥ 75 år. I alt blev 23% af patienterne behandlet med antiarytmika, 52,1% med betablokkere, 54,6% med ACE -hæmmere og 25% med statiner.
Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første slagtilfælde, MI, systemisk emboli uden for CNS eller vaskulær død) var 832 patienter (22,1%) i clopidogrel + ASA-gruppen. Og 924 patienter (24,4%) i placebo + ASA -gruppe (relativ risikoreduktion på 11,1%; 95%CI 2,4%-19,1%; p = 0,013), hovedsagelig på grund af stor reduktion i forekomsten af slagtilfælde. Stroke forekom hos 296 patienter (7,8%) behandlet med clopidogrel + ASA og hos 408 patienter (10,8%) behandlet med placebo + ASA (relativ risikoreduktion på 28, 4%; 95%CI, 16,8%-38,3%; p = 0,00001).
Pædiatrisk population
I en inkrementel dosisundersøgelse af 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved på hinanden følgende doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg / kg hos nyfødte. Og hos spædbørn og 0,15 mg / kg kun hos nyfødte. Dosis på 0,2 mg / kg opnåede gennemsnitlig hæmning af 49,3% (trombocytaggregation induceret af 5 mcM ADP), svarende til den hos voksne, der tog clopidogrel 75 mg / dag.
I et randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter (nyfødte og spædbørn) med svækket cyanotisk medfødt hjertesygdom med systemisk pulmonal arteriel shunt randomiseret til at modtage clopidogrel 0,2 mg / kg. (N = 467) eller placebo (n = 439) med samtidig baggrundsterapi indtil tidspunktet for den anden kirurgiske fase. Middeltiden fra palliativ shuntimplantation til første undersøgelse af lægemiddeladministration var 20 dage. Ca. 88% af patienterne modtog samtidig ASA (mellem 1 og 23 mg / kg / dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupper for det sammensatte primære endepunkt for død, shunttrombose eller relateret hjerteintervention før 120 dages alder efter en hændelse, der anses for at være trombotisk (89 [19,1%] for clopidogrel -gruppen og 90 [20,5 %] for placebogruppen) (se afsnit 4.2). Blødning var den hyppigst rapporterede bivirkning i både clopidogrel- og placebogrupperne, men der var ingen signifikant forskel i blødningshastigheden mellem grupperne.I den langsigtede sikkerhedsopfølgning af denne undersøgelse var 26 patienter med shunt stadig i sted ved et års alder modtog clopidogrel op til 18 måneders alderen.Ingen sikkerhedsproblemer blev noteret i løbet af denne lange opfølgningsperiode.
CLARINET- og PICOLO -undersøgelserne blev udført ved hjælp af en sammensat opløsning af clopidogrel. I en undersøgelse af relativ biotilgængelighed hos voksne udviste clopidogrel -opløsningen en sammenlignelig grad af absorption og en lidt højere absorptionshastighed for den største cirkulerende (inaktive) metabolit end den licenserede tablet.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber -
Absorption
Efter enkelte og gentagne orale doser på 75 mg / dag absorberes clopidogrel hurtigt. Højeste plasmaniveauer af lægemidlet som sådan (ca. 2,2-2,5 ng / ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekommer cirka 45 minutter efter administration. Absorption er mindst 50% baseret på udskillelse af clopidogrel -metabolitter i urinen.
Fordeling
In vitreller, clopidogrel og dets vigtigste (inaktive) metabolit binder reversibelt til humane plasmaproteiner (henholdsvis 98% og 94%). Bindingen er ikke mættelig in vitro over en lang række koncentrationer.
Biotransformation
Clopidogrel metaboliseres i vid udstrækning af leveren. In vitro Og in vivo, metaboliseres clopidogrel af to store metaboliske veje: en esterase-medieret fører til hydrolyse til dets inaktive carboxylsyrederivat (85% af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere P450-cytokromer. Clopidogrel metaboliseres først til den mellemliggende metabolit 2- oxo -clopidogrel Efterfølgende transformation af 2-oxo-clopidogrel-mellemmetabolitten fører til dannelsen af den aktive metabolit, et thiolderivat af clopidogrel. In vitro denne metaboliske vej medieres af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Den aktive thiolmetabolit, der blev isoleret in vitreller, det binder hurtigt og irreversibelt til trombocytreceptorer med den deraf følgende inhibering af trombocytaggregation.
Efter administration af en enkelt 300 mg ladningsdosis clopidogrel var Cmax for den aktive metabolit dobbelt så høj som efter administration af 75 mg vedligeholdelsesdosis i 4 dage.Cmax observeres cirka 30 til 60 minutter efter administration.
Eliminering
Hos mennesker udskilles cirka 50% efter en oral dosis 14C-mærket clopidogrel i urinen og ca. 46% i fæces inden for 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosis på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på cirka 6 Elimineringshalveringstiden for den største cirkulerende (inaktive) metabolit er otte timer efter både enkelt- og gentagen dosering.
Farmakogenetik
CYP2C19 er involveret i dannelsen af både den aktive metabolit og 2-oxo-clopidogrel-mellemmetabolitten. Farmakokinetik af den aktive metabolit af clopidogrel og trombocytblæsningseffekter, målt ved trombocytaggregationsmetoder ex vivo, varierer alt efter CYP2C19 -genotypen.
CYP2C19 * 1 -allelen er ansvarlig for fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3 -allelerne ikke er funktionelle. CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3 -allelerne udgør størstedelen af de nedsatte alleler i kaukasiske dårlige metaboliserere (85%) og hos asiater (99%). Andre alleler forbundet med fraværende eller nedsat stofskifte er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 og * 8. En dårlig metaboliser vil have to ikke-fungerende alleler Publicerede frekvenser for CYP2C19 genotyper, der tilhører dårlige metaboliserere, er cirka 2% for kaukasiere, 4% for sorte og 14% for kinesiske tests er tilgængelige for at identificere en patients CYP2C19 -genotype.
En cross-over undersøgelse af 40 raske forsøgspersoner, 10 forsøgspersoner for hver af de 4 CYP2C19 metaboliserende grupper (ultrahurtig, omfattende, mellemliggende og langsom), vurderede det farmakokinetiske og trombocytrespons ved hjælp af clopidogrel 300 mg efterfulgt af 75 mg / dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg / dag i en varighed på 5 dage (steady state) for hver gruppe. Der var ingen væsentlig forskel i aktiv metaboliteksponering og gennemsnitlig hæmning af blodpladeaggregering (PAH) mellem ultrahurtige, omfattende og mellemliggende metaboliserere.I dårlige metaboliserere faldt eksponeringen for den aktive metabolit med 63-71% sammenlignet med omfattende metaboliserere. Antiplatelet respons efter et 300 mg / 75 mg clopidogrel doseringsregime blev reduceret hos dårlige metaboliserere med gennemsnitlig PAH (5 μM ADP) med 24% (24 timer) og 37% (dag 5) sammenlignet med "PAH fundet hos omfattende metaboliserere med 39% (24 timer) og 58% (dag 5) og det, der blev observeret hos mellemliggende metaboliserere med 37% (24 timer) og 60% (dag 5). Dosis på 600 mg / 150 mg, var eksponeringen for den aktive metabolit højere end eksponering fundet i clopidogrel 300 mg / 75 mg gruppen. Desuden var PAH 32% (24 timer) og 61% (dag 5), en værdi højere end den, der blev observeret i gruppen af dårlige metaboliserere behandlet med 300 mg / 75 mg dosisregime og lignede den for de andre CYP2C19 metaboliseringsgrupper behandlet med 300 mg / 75 dosisregimen mg. Resultater fra kliniske forsøg fastslog ikke en passende dosis for denne patientpopulation.
I overensstemmelse med ovenstående resultater viste en meta-analyse omfattende 6 undersøgelser med i alt 335 forsøgspersoner, der blev behandlet med clopidogrel ved steady state, et fald i eksponeringen for den aktive metabolit på 28% for mellemliggende metaboliserere og 72% for mellemliggende metaboliserere. mens inhibering af blodpladeaggregering (5 μM ADP) blev reduceret med forskelle i PAH på henholdsvis 5,9% og 21,4% sammenlignet med omfattende metaboliserere.
CYP2C19-genotypens indflydelse på kliniske resultater hos clopidogrelbehandlede patienter er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg, men der findes en række retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos clopidogrelbehandlede patienter, for hvem der er genotype-resultater, : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) og ACTIVE-A (n = 601) og et antal offentliggjorte kohorter undersøgelser.
I TRITON-TIMI 38-studiet og i 3 kohortstudier (Collet, Sibbing, Giusti) rapporterede den kombinerede gruppe af patienter med både mellemliggende og langsomme metaboliserere en højere forekomst af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stenttrombose. til omfattende metaboliserere.
I CHARISMA -undersøgelsen og i en kohortstudie (Simon) blev der kun observeret en øget forekomst af hændelser hos dårlige metaboliserere sammenlignet med omfattende metaboliserere.
I undersøgelser CURE, CLARITY, ACTIVE-A og i et af kohortstudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen stigning i forekomsten af hændelser baseret på metaboliseringsstatus.
Ingen af disse analyser var tilstrækkelig store til at påvise forskelle i resultater i dårlige metaboliserere.
Særlige populationer
Farmakokinetikken for den aktive metabolit af clopidogrel er ukendt i disse særlige populationer.
Nedsat nyrefunktion
Efter gentagne daglige doser på 75 mg / dag af clopidogrel hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 5 til 15 ml / min) var hæmningen af ADP-induceret trombocytaggregation lavere (25%) end den, der blev observeret hos raske forsøgspersoner, forlængelsen af blødningstiden lignede den, der blev set hos raske forsøgspersoner, der fik clopidogrel 75 mg / dag. Derudover var den kliniske tolerabilitet god hos alle patienter.
Nedsat leverfunktion
Efter gentagne doser af clopidogrel 75 mg / dag i 10 dage hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion var hæmningen af ADP-induceret trombocytaggregation den, der blev observeret hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige forlængelse af blødningstiden var også ens mellem de to grupper.
Race
Forekomsten af CYP2C19 -alleler, der fører til reduceret og mellemliggende CYP2C19 metabolisk aktivitet, varierer efter race / etnicitet (se Farmakogenetik). Fra litteraturen er der begrænsede data tilgængelige i asiatiske populationer for at evaluere den kliniske implikation af genotyping af denne CYP på kliniske hændelser.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata -
I ikke-kliniske undersøgelser med rotter og bavianer var ændring af leverparametre den hyppigst observerede effekt. Dette forekom ved doser mindst 25 gange højere end den tilsvarende kliniske dosis på 75 mg / dag. Givet til mennesker og var en konsekvens af en effekt på hepatiske metaboliske enzymer. Ingen effekt af clopidogrel på hepatiske metaboliske enzymer blev observeret hos mennesker ved terapeutiske doser.
Ved meget høje doser er der rapporteret om dårlig gastrisk tolerabilitet (gastritis, gastriske erosioner og / eller opkastning) hos rotter og bavianer.
Ingen kræftfremkaldende virkning blev observeret efter administration af clopidogrel til mus i 78 uger og hos rotter i 104 uger op til en dosis på 77 mg / kg / dag (hvilket repræsenterer mindst 25 gange den eksponering, der forekom ved den kliniske dosis. På 75 mg / dag hos mennesker).
Clopidogrel evalueret i en række genotoksicitetsundersøgelser i vitro og i viveller den viste ingen genotoksisk aktivitet.
Clopidogrel viste ingen effekt på fertiliteten hos han- og hunrotter og viste ingen teratogene virkninger hverken hos "rotter" eller "kaniner". Ved indgivelse til diegivende rotter forårsagede clopidogrel en lille forsinkelse i udviklingen af afkommet. Specifikke farmakokinetiske undersøgelser udført med mærket clopidogrel har vist, at hovedforbindelsen og dets metabolitter udskilles i mælk. En direkte (mild toksicitet) eller indirekte (dårlig velsmag) effekt kan derfor ikke udelukkes.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER -
06.1 Hjælpestoffer -
Kerne:
Mikrokrystallinsk cellulose
Mannitol
Hydroxypropylcellulose
Crospovidon (type A)
Citronsyre monohydrat
Macrogol 6000
Stearinsyre
Talc
Belægning:
Hypromellose (E464)
Lactosemonohydrat
Rødt jernoxid (E172)
Triacetin (E1518)
Titandioxid (E171)
06.2 Uforenelighed "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode "-
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold -
Opbevares i PVC / PE / PVDC / aluminiumblister under 25 ° C.
I aluminium / aluminiumblister kræver dette lægemiddel ikke særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmovertrukne tabletter.
PVC / PE / PVDC / aluminiumsblister eller PA / Al / PVC-aluminiumsfolie (aluminium / aluminium) blisterpakket i en papkasse.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering -
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF "MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN" -
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Milano
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER -
"75 mg filmovertrukne tabletter" 14 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL blister-AIC 039643010
"75 mg filmovertrukne tabletter" 28 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL blister-AIC 039643022
"75 mg filmovertrukne tabletter" 30 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL blister-AIC 039643034
"75 mg filmovertrukne tabletter" 50 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL blister-AIC 039643046
"75 mg filmovertrukne tabletter" 56 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL blister-AIC 039643059
"75 mg filmovertrukne tabletter" 84 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL blister-AIC 039643061
"75 mg filmovertrukne tabletter" 90 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL blister-AIC 039643073
"75 mg filmovertrukne tabletter" 98 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL blister-AIC 039643085
"75 mg filmovertrukne tabletter" 100 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL blister-AIC 039643097
"75 mg filmovertrukne tabletter" 14 tabletter i blisterpakninger PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643109
"75 mg filmovertrukne tabletter" 28 tabletter i blisterpakninger PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643111
"75 mg filmovertrukne tabletter" 30 tabletter i blisterpakninger PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643123
"75 mg filmovertrukne tabletter" 50 tabletter i blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643135
"75 mg filmovertrukne tabletter" 56 tabletter i blisterpakninger PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643147
"75 mg filmovertrukne tabletter" 84 tabletter i blisterpakninger PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643150
"75 mg filmovertrukne tabletter" 90 tabletter i blisterpakninger PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643162
"75 mg filmovertrukne tabletter" 98 tabletter i blisterpakninger PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643174
"75 mg filmovertrukne tabletter" 100 tabletter i blisterpakninger PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643186
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN -
Dato for første godkendelse: april 2010.
Dato for seneste fornyelse: oktober 2014.
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN -
AIFA -afgørelse af 13. juli 2015
11.0 FOR RADIOParma, FULDFØRTE DATA OM DEN INTERNE STRÅLINGSDOSIMETRI -
12.0 FOR RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM EKSPORÆR FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROL -
