Aktive ingredienser: Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovir disoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Eviplera? Hvad er det for?
Eviplera indeholder tre aktive stoffer, der bruges til behandling af infektion med human immundefektvirus (HIV):
- emtricitabin, en nukleosid revers transkriptasehæmmer (NRTI).
- rilpivirin, en ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI).
- tenofovirdisoproxil, en nukleotid revers transkriptasehæmmer (NtRTI).
Hvert af disse aktive stoffer, også kendt som antiretroviral medicin, virker ved at interferere med et enzym (et protein kaldet 'reverse transcriptase'), der er afgørende for, at virussen kan reproducere sig.
Eviplera reducerer mængden af hiv i kroppen. På den måde forbedrer det immunsystemet og reducerer risikoen for at udvikle hiv-relaterede sygdomme.
Eviplera er en behandling af human immundefektvirus (HIV) -infektion hos voksne i alderen 18 år og derover.
Kontraindikationer Når Eviplera ikke bør bruges
Tag ikke Eviplera
- Hvis du er allergisk over for emtricitabin, rilpivirin, tenofovirdisoproxil eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
Fortæl det straks til din læge, hvis dette gælder dig.
- Hvis du i øjeblikket tager nogen af disse lægemidler:
- carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital og phenytoin (medicin til behandling af epilepsi og forebyggelse af anfald)
- rifampin og rifapentin (bruges til at behandle nogle bakterielle infektioner såsom tuberkulose)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol og esomeprazol (protonpumpehæmmere, der bruges til at forebygge og behandle mavesår, halsbrand og sure opstød)
- dexamethason (et kortikosteroid, der bruges til at behandle betændelse og undertrykke immunsystemet) taget gennem munden eller injiceret (undtagen behandling med enkeltdosis)
- produkter, der indeholder perikon (Hypericum perforatum) (et plantelægemiddel, der bruges mod depression og angst)
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Eviplera
Du skal fortsat blive fulgt op af din læge, mens du tager Eviplera.
- Du kan stadig videregive hiv, mens du tager denne medicin, selvom risikoen reduceres ved effekten af antiretroviral behandling. Diskuter med din læge de nødvendige forholdsregler for at undgå at overføre infektionen til andre mennesker Denne medicin er ikke en kur mod hiv -infektion. Du kan stadig udvikle infektioner eller andre sygdomme forbundet med hiv -infektion, mens du tager Eviplera.
- Fortæl det til din læge, hvis du har haft nyresygdom, eller hvis test har vist nyreproblemer. Eviplera kan påvirke nyrerne. Inden behandlingen påbegyndes og under behandlingen, kan din læge bestille blodprøver for at måle din nyrefunktion. Eviplera anbefales ikke, hvis du har moderat til svær nyresygdom.
Eviplera bør ikke tages sammen med anden medicin, der kan skade nyrerne (se anden medicin og Eviplera). Hvis dette er uundgåeligt, vil din læge overvåge din nyrefunktion en gang om ugen.
- Fortæl det til din læge, hvis du tidligere har haft en leversygdom, herunder hepatitis. HIV-inficerede patienter med leversygdom (herunder kronisk hepatitis B eller C), der behandles med antiretrovirale midler, har en højere risiko for alvorlige komplikationer og potentielt dødelige for leveren. Hvis du har hepatitis B, vil din læge omhyggeligt overveje, hvilket behandlingsregime der er bedst for dig. To af de aktive stoffer i Eviplera (tenofovirdisoproxil og emtricitabin) viser en vis aktivitet mod hepatitis B -virus. Lever eller kronisk hepatitis B -infektion, din lægen kan bestille blodprøver for at overvåge leverfunktionen.
Hvis du har hepatitis B, kan dine leverproblemer blive værre, når du holder op med at tage Eviplera. Det er vigtigt ikke at stoppe med at tage Eviplera uden at tale med din læge: se afsnit 3, Stop ikke med at tage Eviplera.
- Fortæl det straks til din læge, og stop med at tage Eviplera, hvis du får udslæt med følgende symptomer: feber, blærer, røde øjne og hævelse af ansigt, mund eller krop. Denne reaktion kan blive alvorlig eller potentielt livstruende. Fortæl det til din læge, hvis du er over 65 år. Eviplera er ikke undersøgt hos nok patienter over 65 år. Hvis du er over 65 år og har fået ordineret Eviplera, vil din læge overvåge dig nøje.
Mens du tager Eviplera
Når du begynder at tage Eviplera, skal du være forsigtig med:
- tegn på betændelse eller infektion
- knogleproblemer
Hvis du bemærker nogen af disse symptomer, skal du straks fortælle det til din læge.
Børn og unge
Giv ikke denne medicin til børn og unge under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Eviplera
Fortæl det til din læge eller på apoteket, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig eller måske har taget anden medicin, herunder medicin og urtemedicin, som du får uden recept.
Fortæl det til din læge, hvis du tager en af følgende lægemidler:
- Andre lægemidler, der indeholder:
- emtricitabin
- rilpivirin
- tenofovirdisoproxil
- tenofoviralafenamid
- andre antivirale lægemidler, der indeholder lamivudin eller adefovirdipivoxil
Eviplera kan interagere med andre lægemidler. Derfor kan mængden af Eviplera eller de andre lægemidler i blodet ændres. Dette kan forhindre medicin i at fungere korrekt eller kan forværre deres bivirkninger. I nogle tilfælde skal din læge muligvis justere din dosis eller kontrollere dit blodniveau.
- Medicin, der kan skade nyrerne, såsom:
- aminoglycosider (såsom streptomycin, neomycin og gentamicin), vancomycin (mod bakterielle infektioner)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (mod virusinfektioner)
- amphotericin B, pentamidin (mod svampeinfektioner)
- interleukin-2, også kaldet aldesleukin (til behandling af kræft)
- ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, der bruges til at lindre knogle- eller muskelsmerter)
- Lægemidler indeholdende didanosin (til hiv -infektion): Hvis Eviplera tages sammen med andre antivirale lægemidler, der indeholder didanosin, kan det øge niveauet af didanosin i blodet og reducere antallet af CD4 -celler.Når medicin indeholdende tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin er taget sammen, har der været sjældne rapporter om betændelse i bugspytkirtlen og mælkesyreacidose (overskydende mælkesyre i blodet), som nogle gange resulterede i dødsfald. Din læge skal overveje med ekstrem forsigtighed, om du skal behandle dig med anden medicin, der bruges til behandling af infektionen HIV (se Andet medicin, der bruges til hiv -infektion).
- Andre lægemidler, der bruges til hiv-infektion: ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI'er). Eviplera indeholder et NNRTI (rilpivirin) og bør derfor ikke kombineres med andre lægemidler af denne type. Din læge vil vurdere brugen af en anden medicin, hvis nødvendig.
- Rifabutin, en medicin, der bruges til at behandle nogle bakterielle infektioner. Denne medicin kan reducere mængden af rilpivirin (en bestanddel af Eviplera) i blodet. Din læge skal muligvis give dig en ekstra dosis rilpivirin til behandling af hiv -infektion (se afsnit 3 Sådan skal du tage Eviplera)
- Antibiotika, der bruges til behandling af bakterielle infektioner, herunder tuberkulose, indeholdende:
- clarithromycin
- erythromycin Disse lægemidler kan øge mængden af rilpivirin (en bestanddel af Eviplera) i blodet. Din læge skal muligvis ændre din antibiotikadosis eller give dig et andet antibiotikum.
- Medicin mod mavesår, halsbrand eller sure opstød, såsom:
- antacida (aluminium / magnesiumhydroxid eller calciumcarbonat)
- H2 -antagonister (famotidin, cimetidin, nizatidin eller ranitidin) Disse lægemidler kan reducere mængden af rilpivirin (en bestanddel af Eviplera) i blodet. Hvis du tager nogen af disse lægemidler, vil din læge give dig en anden medicin mod mavesår, halsbrand eller sure opstød eller rådgive dig om, hvordan og hvornår du skal tage medicinen.
- Hvis du tager en antacida (f.eks. Medicin, der indeholder magnesium eller kalium), skal du tage den mindst 2 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera (se afsnit 3 Sådan skal du tage Eviplera).
- Hvis du tager en H2 -antagonist (bruges også til behandling af mavesyre eller sur reflukssygdom), skal du tage den mindst 12 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera. H2 -antagonister kan kun tages en gang dagligt. Sammen med Eviplera H2 -antagonister bør ikke tages to gange dagligt Tal med din læge om et alternativt doseringsregime (se afsnit 3 Sådan skal du tage Eviplera).
- Methadon, en medicin, der bruges til behandling af opiatafhængighed, da din læge muligvis skal ændre dosis af metadon.
- Dabigatran etexilate, en medicin, der bruges til behandling af hjerteproblemer, da din læge muligvis skal overvåge niveauerne af denne medicin i dit blod.
Fortæl det til din læge, hvis du tager nogen af disse lægemidler. Stop ikke behandlingen uden at kontakte din læge.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
- Kvinder må ikke være gravide, mens de tager Eviplera.
- Brug effektiv prævention, mens du tager Eviplera.
- Fortæl det straks til din læge, hvis du er gravid. Gravide kvinder bør ikke tage Eviplera, medmindre deres læge beslutter med dem, at det er absolut nødvendigt. Din læge vil diskutere med dig de potentielle fordele og risici for dig og dit barn ved at tage Eviplera.
- Hvis du allerede har taget Eviplera under din graviditet, kan din læge regelmæssigt anmode om blodprøver og andre diagnostiske tests for at overvåge babyens udvikling. Hos børn, hvis mødre tog NRTI'er under graviditeten, opvejede fordelen ved hiv -beskyttelse risikoen for bivirkninger.
Du må ikke amme, mens du tager Eviplera:
- Årsagen er, at den aktive ingrediens i denne medicin udskilles i modermælk.
- Hvis du er en HIV-inficeret kvinde, anbefales det, at du ikke ammer, for at undgå at overføre HIV-viruset til barnet gennem mælk.
Kørsel og brug af maskiner
Kør ikke bil eller betjen maskiner, hvis du føler dig træt, søvnig eller svimmel efter at have taget din medicin. Eviplera indeholder laktose og gulorange aluminiumssø (E110)
- Fortæl det til din læge, hvis du har "laktose eller andre sukkerintolerancer. Eviplera indeholder lactosemonohydrat. Hvis du er laktoseintolerant eller af din læge har fået at vide, at du ikke tåler andre sukkerarter, skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin.
- Fortæl det til din læge, hvis du er "allergisk over for gulorange aluminiumssøer (E110). Eviplera indeholder gulorange aluminiumssø, også kaldet" E110 ", som kan forårsage allergiske reaktioner.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Eviplera: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Den sædvanlige dosis er en tablet om dagen, taget gennem munden. Tabletten skal tages sammen med mad. Dette er vigtigt for at opnå de korrekte niveauer af den aktive ingrediens i kroppen.
En ernæringsdrink alene erstatter ikke mad.
Synk tabletten hel med lidt vand.
Du må ikke tygge, knuse eller knække tabletten, da den måde, hvorpå medicinen frigives til din krop, påvirkes.
Hvis din læge beslutter at stoppe en af komponenterne i Eviplera eller ændre dosis af Eviplera, kan du få emtricitabin, rilpivirin og / eller tenofovirdisoproxil separat eller sammen med andre lægemidler til behandling af HIV -infektion.
Hvis du tager en antacida, f.eks. Medicin, der indeholder magnesium eller kalium. Tag det mindst 2 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera.
Hvis du tager en H2 -antagonist, f.eks. Famotidin, cimetidin, nizatidin eller ranitidin. Tag det mindst 12 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera. H2 -antagonister kan kun tages en gang dagligt sammen med Eviplera. H2 -antagonister bør ikke tages to gange dagligt. Tal med din læge om et alternativt doseringsregime.
Hvis du tager rifabutin. Din læge skal muligvis give dig en ekstra dosis rilpivirin. Tag din rilpivirintablet samtidig med, at du tager Eviplera. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Hvis du har glemt at tage Eviplera
Det er vigtigt, at du ikke går glip af en dosis Eviplera.
Hvis du savner en dosis:
- Hvis du bemærker det inden for 12 timer efter den tid, du normalt tager Eviplera, skal du tage tabletten så hurtigt som muligt. Tag altid tabletten sammen med mad. Tag derefter den næste dosis som normalt.
- Hvis du bemærker det efter 12 timer eller mere fra det tidspunkt, du normalt tager Eviplera, må du ikke tage den glemte dosis. Vent og tag din næste dosis med mad på det sædvanlige tidspunkt.
Hvis der opstår opkastning inden for 4 timer efter at have taget Eviplera, skal du tage en anden tablet sammen med mad. Hvis du kaster op mere end 4 timer efter, at du har taget Eviplera, bør du ikke tage en anden tablet, før din næste regelmæssigt planlagte tablet. Stop ikke med at tage Eviplera.
Stop ikke med at tage Eviplera uden at tale med din læge.
Hvis du stopper behandlingen med Eviplera, kan det alvorligt påvirke din reaktion på efterfølgende behandling. Hvis din Eviplera -behandling af en eller anden grund stoppes, skal du tale med din læge, før du begynder at tage Eviplera -tabletter igen. Din læge kan give dig komponenterne i Eviplera. Eviplera separat, hvis du har problemer eller til at justere dosis.
Når lagrene af Eviplera begynder at løbe tør, få mere fra din læge eller apotek. Dette er meget vigtigt, fordi mængden af virus kan begynde at stige, hvis medicinen stoppes, selv i kort tid. Virussen kan blive sværere at behandle.
Hvis du har både hiv- og hepatitis B -infektioner, er det især vigtigt ikke at stoppe behandlingen med Eviplera uden først at kontakte din læge. Nogle patienter har oplevet en forværring af deres hepatitis som angivet ved symptomer eller blodprøver efter stop med emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat (to af de tre aktive stoffer i Eviplera). Hvis Eviplera stoppes, kan din læge råde dig til at genoptage behandling af hepatitis B. Blodprøver skal muligvis udføres i 4 måneder efter behandlingen er stoppet for at kontrollere leverfunktionen. Hos nogle patienter med fremskreden leversygdom eller skrumpelever anbefales det ikke at afbryde behandlingen, da det kan føre til forværring af hepatitis, hvilket kan være livstruende.
Rapporter straks til din læge eventuelle nye eller usædvanlige symptomer, der observeres efter behandlingens ophør, især symptomer, der normalt er forbundet med hepatitis B -infektion.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Eviplera
Hvis du ved et uheld tager mere end den anbefalede dosis Eviplera, kan du have en øget risiko for at opleve de mulige bivirkninger af denne medicin (se afsnit 4, Mulige bivirkninger).
Kontakt din læge eller nærmeste alarmcentral med det samme. Tag flasken tabletter med, så du let kan beskrive, hvad du har taget.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Eviplera
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Mulige bivirkninger: Fortæl det straks til din læge
- Mælkesyreacidose (overskydende mælkesyre i blodet) er en sjælden, men potentielt livstruende bivirkning af nogle hiv-lægemidler. Mælkesyreacidose forekommer oftere hos kvinder, især hvis de er overvægtige og hos personer med leversygdom. Følgende kan være tegn på mælkesyreacidose:
- dyb, hurtig vejrtrækning
- træthed eller søvnighed
- kvalme, opkastning
- mavesmerter
Hvis du tror, du kan have laktatacidose, skal du straks fortælle det til din læge.
Tegn på betændelse eller infektion. Hos nogle patienter med avanceret hiv-infektion (AIDS) og en historie med opportunistiske infektioner (infektioner, der forekommer hos mennesker med et svagt immunsystem), kan der opstå tegn og symptomer på betændelse fra infektioner kort tid efter, at anti-HIV-behandling er startet. Disse symptomer er menes at skyldes en forbedring af kroppens immunrespons, som gør det muligt at bekæmpe infektioner, der kan være til stede uden indlysende symptomer.
Ud over opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (en tilstand, der opstår, når immunsystemet angriber sundt kropsvæv) også forekomme, efter at du begynder at tage medicin til behandling af HIV -infektion. Autoimmune lidelser kan også forekomme. Forekomme mange måneder efter behandlingsstart. Hvis du bemærker symptomer på infektion eller andre symptomer såsom muskelsvaghed, indledende svaghed i hænder og fødder, der bevæger sig op til bagagerummet, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet, skal du straks fortælle din læge om at søge den nødvendige behandling.
Hvis du bemærker symptomer på betændelse eller infektion, skal du straks fortælle det til din læge.
Meget almindelige bivirkninger (Effekter forekommer hos mere end 1 ud af 10 patienter)
- diarré, opkastning, kvalme
- søvnbesvær (søvnløshed)
- svimmelhed, hovedpine
- udslæt
- følelse af svaghed
Analyser kan også vise:
- reduktioner i blodfosfatniveauer
- øgede niveauer af kreatinkinase i blodet, hvilket kan føre til muskelsmerter og svaghed
- forhøjede niveauer af kolesterol og / eller pancreasamylase i blodet
- øgede niveauer af leverenzymer i blodet
- Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse bivirkninger bliver alvorlige.
Almindelige bivirkninger (Effekter forekommer hos færre end 1 ud af 10 patienter)
- nedsat appetit
- depression og deprimeret humør
- træthed, søvnighed
- døsighed
- mavesmerter, smerter eller ubehag, oppustethed, mundtørhed
- unormale drømme, søvnforstyrrelser
- fordøjelsesproblemer som følge af utilpashed efter måltider, gas (flatulens)
- hududslæt (herunder røde pletter eller pustler undertiden med blærer og hævelse af huden), som kan være allergiske reaktioner, kløe, ændring i hudfarve med begyndelsen af mørke pletter
- andre allergiske reaktioner, såsom hvæsende vejrtrækning, oppustethed eller svimmelhed
Analyser kan også vise:
- nedsat antal hvide blodlegemer (dette kan gøre dig mere tilbøjelig til infektion)
- nedsat antal blodplader (en type blodlegemer involveret i blodpropper)
- fald i hæmoglobin i blodet (lavt antal røde blodlegemer)
- øgede fedtsyrer (triglycerider), bilirubin eller blodsukker
- problemer i bugspytkirtlen
Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse bivirkninger bliver alvorlige.
Ikke almindelige bivirkninger (Effekter forekommer hos færre end 1 ud af 100 patienter)
- anæmi (lavt antal røde blodlegemer)
- mavesmerter forårsaget af betændelse i bugspytkirtlen
- muskelnedbrydning, muskelsmerter eller muskelsvaghed
- hævelse af ansigt, læber, tunge eller hals
- tegn eller symptomer på betændelse eller infektion
- alvorlige hudreaktioner, herunder udslæt ledsaget af feber, hævelse og leverproblemer
- beskadigelse af nyrens tubulære celler
Analyser kan også vise:
- reduktion af kalium i blodet
- stigning i blodkreatinin
- ændringer i urinen
- Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse bivirkninger bliver alvorlige.
Sjældne bivirkninger (Disse effekter forekommer hos færre end 1 ud af 1.000 patienter)
- mælkesyreacidose (se Mulige bivirkninger; fortæl det straks til en læge)
- rygsmerter forårsaget af nyreproblemer, herunder nyresvigt. Din læge kan bestille blodprøver for at se, om dine nyrer fungerer korrekt
- fed lever
- gul hud og øjne, kløe eller mavesmerter forårsaget af betændelse i leveren
- nyrebetændelse, tung urin og tørst
- blødgøring af knoglerne (med knoglesmerter og undertiden brud)
- Muskelnedbrydning, blødgøring af knoglerne (med knoglesmerter og undertiden brud), muskelsmerter, muskelsvaghed og nedsat kalium eller fosfat i blodet kan forekomme på grund af beskadigelse af nyrens tubulære celler.
Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse bivirkninger bliver alvorlige.
Andre virkninger, der kan opstå under HIV -behandling
Hyppigheden af følgende bivirkninger kendes ikke (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).
- Knogleproblemer. Nogle patienter, der tager antiretroviral kombinationsmedicin, f.eks. Eviplera, kan udvikle en knoglesygdom, der kaldes osteonekrose (knoglevævs død forårsaget af nedsat blodtilførsel til knoglen). At tage denne type medicin i lang tid, tage kortikosteroider, drikke alkohol, have et svagt immunsystem og være overvægtig kan være nogle af de mange risikofaktorer for at udvikle denne sygdom. Tegn på osteonekrose er:
- ledstivhed
- ledsmerter og smerter (især i hofter, knæ og skuldre)
- besvær med at bevæge sig
Fortæl det til din læge, hvis du bemærker nogen af disse symptomer.
Under hiv -terapi kan der være en stigning i vægt og i blodlipid- og glukoseniveauer. Dette er delvist forbundet med genopretning af sundhed og livsstil og for blodlipider, nogle gange de samme lægemidler, der er angivet for hiv. Din læge vil kontrollere disse ændringer.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på flasken og kartonen efter {EXP}. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt. Hold flasken tæt lukket.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Deadline "> Andre oplysninger
Hvad indeholder Eviplera
- De aktive stoffer er emtricitabin, rilpivirin og tenofovirdisoproxil. Hver Eviplera filmovertrukket tablet indeholder 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydrochlorid) og 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
- Øvrige indholdsstoffer er:
- Tabletkerne: mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, povidonprægelatiniseret majsstivelse, polysorbat 20, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat.
- Filmovertræk: hypromellose, indigo karmin aluminiumsø, lactosemonohydrat, polyethylenglycol, rød jernoxid, gulorange aluminiumsø (E110), titandioxid og triacetin.
Hvordan Eviplera ser ud og pakningens indhold
Eviplera filmovertrukne tabletter er lilla-rosa, kapselformede, præget med "GSI" på den ene side og glatte på den anden side.
Eviplera leveres i flasker med 30 tabletter og i pakninger bestående af 3 flasker, der hver indeholder 30 tabletter.
Hver flaske indeholder silicagel som tørremiddel, som skal opbevares i flasken for at beskytte tabletterne.
Silikagelen findes i en separat pose eller krukke og må ikke synkes.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG TABLETTER UDFATTET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING -
Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydrochlorid) og 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
Hjælpestoffer med kendte virkninger
Hver filmovertrukket tablet indeholder 277 mg lactosemonohydrat og 4 mcg gulorange aluminiumssø (E110).
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM -
Filmovertrukket tablet.
Lilla-rosa, kapselformet, filmovertrukket tablet, 19 mm x 8,5 mm i størrelse, præget med "GSI" på den ene side og almindelig på den anden side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER -
04.1 Terapeutiske indikationer -
Eviplera er indiceret til behandling af humane immundefektvirus type 1 (HIV-1) inficerede voksne uden kendte resistensmutationer forbundet med ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) klasse, tenofovir eller emtricitrabine og med viral belastning ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopier / ml (se afsnit 4.2, 4.4 og 5.1).
Anvendelsen af Eviplera bør styres af genotypisk analyse af resistens og / eller resistenshistorie (se pkt. 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde -
Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring inden for HIV -infektion.
Dosering
Voksne
Den anbefalede dosis Eviplera er en tablet, der tages oralt, en gang dagligt. Eviplera skal tages sammen med mad (se pkt. 5.2).
Hvis det er indiceret at afbryde behandlingen med en af komponenterne i Eviplera, eller dosis skal justeres, er separate formuleringer af emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxilfumarat tilgængelige. Se produktresuméet for disse lægemidler.
Hvis en patient savner en dosis Eviplera inden for 12 timer efter det sædvanlige indtagelsestidspunkt, skal de tage Eviplera så hurtigt som muligt med mad og fortsætte med den sædvanlige doseringsplan. Hvis en patient glemmer en dosis Eviplera i mere end 12 timer, skal du ikke tage den glemte dosis og bare fortsætte med din sædvanlige doseringsplan.
Hvis en patient kaster op inden for 4 timer efter at have taget Eviplera, skal de tage en anden Eviplera -tablet sammen med mad. Hvis en patient kaster op mere end 4 timer efter at have taget Eviplera, behøver han ikke at tage en anden dosis Eviplera før deres næste normalt planlagte dosis.
Dosisjustering
Hvis Eviplera administreres samtidigt med rifabutin, anbefales det at tage en yderligere 25 mg tablet rilpivirin dagligt samtidigt med Eviplera, så længe rifabutin administreres samtidigt (se pkt. 4.5).
Særlige populationer
Ældre borgere
Eviplera er ikke undersøgt hos patienter over 65 år. Eviplera bør administreres med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Behandling med Eviplera inducerede en tidlig lille stigning i gennemsnitlige serumkreatininniveauer, som forblev stabil over tid og betragtes som klinisk irrelevant (se pkt. 4.8).
Begrænsede data fra kliniske forsøg understøtter dosering af Eviplera én gang dagligt hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml / min). Langsigtede sikkerhedsdata for emtricitabin- og tenofovirdisoproxilfumaratkomponenterne i Eviplera hos patienter med let nedsat nyrefunktion er imidlertid ikke blevet evalueret. Derfor bør Eviplera kun bruges til patienter med let nedsat nyrefunktion, hvis de potentielle fordele ved behandling opvejer de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.2).
Eviplera anbefales ikke til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Nedsat leverfunktion
Der er begrænset information om anvendelse af Eviplera til patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte (CPT) grad A eller B). Ingen dosisjustering af Eviplera er nødvendig til patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Eviplera bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsat leverfunktion Eviplera er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT grad C). Eviplera anbefales derfor ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).
Hvis behandlingen med Eviplera afbrydes hos patienter, der samtidig er inficeret med HIV og hepatitis B-virus (HBV), skal disse patienter overvåges nøje for hepatitis-forværringer (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning af Eviplera til børn under 18 år er ikke fastslået. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i afsnit 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefaling om dosering.
Indgivelsesmåde
Eviplera skal tages oralt en gang dagligt med mad (se pkt. 5.2). Det anbefales, at Eviplera sluges hele med lidt vand. Den filmovertrukne tablet må ikke tygges, knuses eller splittes, da dette kan påvirke absorptionen af Eviplera.
04.3 Kontraindikationer -
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
Eviplera må ikke administreres sammen med følgende lægemidler, da der kan forekomme betydelige reduktioner i plasmakoncentrationer af rilpivirin (på grund af induktion af CYP3A -enzymer eller øget gastrisk pH), hvilket kan føre til tab af den terapeutiske effekt af Eviplera:
• antikonvulsiva carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin;
• antimikrobakterierne rifampicin, rifapentin;
• protonpumpehæmmere, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• den systemiske glucocorticoid dexamethason, undtagen som en enkeltdosisbehandling;
• perikon / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug -
Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral terapi har vist sig at reducere risikoen for seksuel overførsel markant, kan en restrisiko ikke udelukkes. Der bør træffes forholdsregler for at forhindre transmission i overensstemmelse med nationale retningslinjer.
Virologisk svigt og udvikling af resistens
Eviplera er ikke undersøgt hos patienter med tidligere virologisk svigt til anden antiretroviral behandling. Der er ikke tilstrækkelige data til at retfærdiggøre brugen heraf hos patienter, der har fejlet tidligere NNRTI -behandling.Brug af Eviplera bør styres af resistensanalyse og / eller resistenshistorie (se pkt.5.1).
I en samlet effektanalyse af de to fase III-kliniske forsøg (C209 [ECHO] og C215 [THRIVE]) efter 96 uger behandlede patienter behandlet med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirin med en viral belastning ved baseline> 100.000 kopier HIV-1 RNA / ml havde en større risiko for virologisk svigt (17,6% med rilpivirin versus 7,6% med efavirenz) end patienter med en viral belastning ≤ 100.000 HIV-1 RNA-kopier / ml (5,9% med rilpivirin versus 2,4% med efavirenz). Den virologiske fejlfrekvens hos emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirin -behandlede patienter i uge 48 og uge 96 var henholdsvis 9,5% og 11,5%, mens den i emtricitabin / tenofovir -armen. Disoproxilfumarat + efavirenz var henholdsvis 4,2% og 5,1% Forskellen mellem rilpivirin og efavirenz i forekomsten af nye virologiske fejl i analyserne i uge 48 til uge 96 var ikke statistisk signifikant. Patienter med en baseline viral belastning> 100.000 HIV-1 RNA-kopier / ml, der oplevede virologisk svigt, havde en højere behandlingsrate, som var modstandsdygtig over for NNRTI-klassen. Flere patienter, der oplevede virologisk svigt med rilpivirin, udviklede resistens forbundet med lamivudin / emtricitabin end dem, der oplevede det med efavirenz (se pkt. 5.1).
Kardiovaskulære effekter
Ved supraterapeutiske doser (75 mg og 300 mg én gang dagligt) har rilpivirin været forbundet med en forlængelse af elektrokardiogrammet (EKG) QTc -interval (se afsnit 4.5, 4.8 og 5.2). Rilpivirin i den anbefalede dosis på 25 mg én gang dagligt er ikke forbundet med en klinisk relevant effekt på QTc. Eviplera bør anvendes med forsigtighed, når det administreres med lægemidler med en kendt risiko for Torsade de Pointes.
Samtidig administration med andre lægemidler
Eviplera må ikke administreres samtidigt med andre lægemidler, der indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger, såsom lamivudin (se pkt. 4.5). Eviplera bør ikke administreres samtidigt med rilpivirinhydrochlorid, medmindre det er nødvendigt for dosisjustering ved dosering med rifabutin (se pkt. 4.2 og 4.5) Eviplera bør ikke administreres samtidigt med adefovirdipivoxil (se pkt. 4.5).
Samtidig administration af Eviplera og didanosin anbefales ikke, da eksponering for didanosin stiger betydeligt efter samtidig administration med tenofovirdisoproxilfumarat, hvilket øger risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). blevet rapporteret.
Nedsat nyrefunktion
Eviplera anbefales ikke til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Efter initiering af flere eller højdosis ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er der rapporteret tilfælde af akut nyresvigt hos patienter behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat, der havde risikofaktorer for nedsat nyrefunktion. Hvis Eviplera administreres samtidigt med en NSAID, nyrefunktionen bør overvåges tilstrækkeligt.
Tilfælde af nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypophosphatæmi og proximal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) er blevet rapporteret ved brug af tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8).
Måling af kreatininclearance anbefales til alle patienter inden behandling med Eviplera påbegyndes, og nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) bør monitoreres efter to til fire ugers behandling, efter tre måneders behandling og derefter hver tredje til seks måneder i patienter uden nyrerisikofaktorer. Hyppigere overvågning af nyrefunktionen er påkrævet hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion.
Hvis serumfosfat er blodsukker og kalium og glukose i urinen (se pkt. 4.8, proximal tubulopati). Da Eviplera er et kombinationslægemiddel, og dosisintervallet for de enkelte komponenter ikke kan ændres, bør behandlingen med Eviplera afbrydes hos patienter med bekræftet kreatininclearance under 50 ml / min eller med fald i serumfosfat til
Virkninger på knoglen
En delundersøgelse udført ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (dobbelt energi røntgenabsorptiometri, DEXA) for både fase III -undersøgelser (C209 og C215) evaluerede effekten af rilpivirin sammenlignet med kontrollen, generelt og i henhold til baseline -regimet, på ændringer i tæthed
knoglemineral (knoglemineraltæthed, BMD) og knoglemineralindhold (knoglemineralindhold, BMC) for hele organismen i uge 48 og uge 96. DEXA -delstudierne viste, at de små, men statistisk signifikante reduktioner i hele organismen BMD og BMC fra baseline var ens for rilpivirin og kontrol i uge 48 og uge 96. Der var ingen forskelle i ændring fra baseline i hele kroppen BMD og BMC for rilpivirin sammenlignet med kontrol i den samlede population og hos patienter behandlet med et baggrundsregime, herunder tenofovirdisoproxilfumarat.
I et 144-ugers kontrolleret studie, hvor tenofovirdisoproxilfumarat blev sammenlignet med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, blev der observeret et lille fald i BMD i hofte og rygsøjle i begge grupper. Fald i BMD i rygsøjlen og ændringer fra baseline i knoglebiomarkører var signifikant større i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen i uge 144. Fald i hofte-BMD var signifikant højere i denne gruppe op til 96. uge. Der var imidlertid ingen øget risiko for brud eller tegn på relevante knogleabnormiteter efter 144 ugers behandling.
I andre undersøgelser (prospektive og tværsnit) blev de mest markante fald i BMD observeret hos patienter behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat som en del af et regime, der indeholder en boostet proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør overvejes for patienter med osteoporose, der har en høj risiko for brud.
Knoglemangel (sjældent fører til brud) kan være forbundet med proximal renal tubulopati (se pkt.4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør der søges passende konsultation.
HIV-patienter co-inficeret med hepatitis B- eller C-virus
Patienter med kronisk hepatitis B eller C, der behandles med antiretroviral terapi, har en øget risiko for alvorlige og livstruende leverbivirkninger.
Læger bør henvise til gældende terapeutiske retningslinjer for optimal behandling af HIV-infektion hos patienter, der samtidig er inficeret med HBV.
I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til det relevante resumé af produktkarakteristika for disse lægemidler.
Sikkerheden og effekten af Eviplera er ikke fastslået til behandling af kronisk HBV -infektion. Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombination, viste sig at være aktive mod HBV i farmakodynamiske undersøgelser (se pkt.5.1).
Hos patienter, der samtidig er inficeret med HIV og HBV, kan seponering af Eviplera-behandling være forbundet med alvorlige akutte forværringer af hepatitis. Patienter, der samtidig er inficeret med HIV og HBV, og som har afbrudt administration af Eviplera, bør overvåges nøje med en opfølgning både klinisk og laboratorium i mindst flere måneder efter behandlingens ophør. Hvis det er hensigtsmæssigt, kan genoptagelse af hepatitis B-behandling være berettiget. Hos patienter med fremskreden leversygdom eller skrumpelever anbefales det ikke at stoppe behandlingen. da forværring af hepatitis efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.
Lever sygdom
Sikkerhed og virkning af Eviplera er ikke fastslået hos patienter med underliggende signifikant nedsat leverfunktion Farmakokinetikken for emtricitabin er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion Emtricitabin metaboliseres ikke signifikant af leverenzymer, hvorfor effekten af mulig nedsat leverfunktion bør være begrænset. Ingen dosisjustering af rilpivirinhydrochlorid er påkrævet hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (CPT grad A eller B.) Rilpivirinhydrochlorid er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT grad C) Tenofovir farmakokinetik er blevet undersøgt i patienter med nedsat leverfunktion og ingen dosisjustering er nødvendig for disse patienter.
Dosisændring af Eviplera er usandsynligt påkrævet hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2). Eviplera bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsat leverfunktion (CPT grad B) og anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT grad C).
Patienter med eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, under antiretroviral kombinationsbehandling (kombination af antiretroviral behandling, CART) viser en stigning i hyppigheden af abnormiteter i leverfunktionen og bør overvåges i henhold til almindelig klinisk praksis. Hvis der forværres en forværring af leversygdommen hos sådanne patienter, skal behandlingen afbrydes eller afbrydes.
Alvorlige hudreaktioner
Tilfælde af alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer, herunder men ikke begrænset til udslæt ledsaget af feber, blærer, konjunktivitis, angioødem, forhøjede leverfunktionsværdier og / eller eosinofili, er blevet rapporteret efter markedsføring med Eviplera. afbrydelse af Eviplera. Så snart der observeres alvorlige hud- og / eller slimhindereaktioner, bør Eviplera seponeres og passende behandling påbegyndes.
Vægt og metaboliske parametre
En stigning i vægt og blodniveauer af lipider og glukose kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne ændringer kan til dels være relateret til sygdomsbekæmpelse og livsstil. For lipider er der i nogle tilfælde tegn på en behandlingseffekt, mens der for vægtøgning ikke er stærke beviser, der relaterer det til en bestemt behandling. Til overvågning af blodlipid- og glukoseniveauer henvises til etablerede retningslinjer for behandling af HIV.Lidelser af lipidmetabolisme skal håndteres på en klinisk hensigtsmæssig måde.
Mitokondriel dysfunktion efter eksponering i livmoderen
Nucleos (t) idiske analoger kan påvirke mitokondrielfunktionen i varierende grad, mest udtalt med stavudin, didanosin og zidovudin. Der har været rapporter om mitokondriel dysfunktion hos udsatte hiv -negative spædbørn, i livmoderen og / eller efter fødslen til nukleosidanaloger; disse vedrørte hovedsageligt terapeutiske behandlinger indeholdende zidovudin. De vigtigste rapporterede bivirkninger er hæmatologiske lidelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske lidelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Disse begivenheder var ofte forbigående. Sent neurologiske lidelser (hypertoni, kramper, unormal adfærd) er sjældent blevet rapporteret. Det er i øjeblikket ukendt, om disse neurologiske lidelser er forbigående eller permanente. Disse resultater skal tages i betragtning for ethvert udsat barn i livmoderen til nukleos (t) idiske analoger, der viser alvorlige kliniske manifestationer af ukendt ætiologi, især neurologiske manifestationer. Disse resultater ændrer ikke de nuværende nationale anbefalinger for brug af antiretroviral terapi til gravide for at forhindre lodret overførsel af HIV.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for indførelse af CART kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, der forårsager alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner blevet observeret inden for de første par uger eller måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler på dette er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og / eller fokale mycobakterielle infektioner og lungebetændelse.
Pneumocystis jirovecii. Eventuelle inflammatoriske symptomer bør evalueres og behandling påbegyndes om nødvendigt.
Forekomsten af autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; den registrerede tid til starten er imidlertid mere variabel, og disse hændelser kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart.
Osteonekrose
Selvom ætiologien betragtes som multifaktoriel (herunder brug af kortikosteroider, alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, et højere kropsmasseindeks), er der blevet rapporteret tilfælde af osteonekrose især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom. Og / eller langvarig eksponering for CART-patienter bør rådes til at søge lægehjælp i tilfælde af ubehag i led, smerter og stivhed eller bevægelsesbesvær.
Ældre borgere
Eviplera er ikke undersøgt hos patienter over 65 år. Hos ældre patienter er nedsat nyrefunktion mere sandsynligt, derfor bør behandling med Eviplera hos ældre patienter administreres med forsigtighed (se pkt. 4.2 og 5.2).
Hjælpestoffer
Eviplera indeholder lactosemonohydrat. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
Eviplera indeholder et farvestof kaldet gulorange aluminiumssø (E110), som kan forårsage allergiske reaktioner.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion -
Da Eviplera indeholder emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxilfumarat, kan eventuelle interaktioner, der er blevet observeret med disse aktive stoffer, også forekomme med Eviplera. Interaktionsundersøgelser med disse aktive stoffer er kun blevet udført hos voksne.
Rilpivirin metaboliseres primært af cytochrom P450 (CYP3A). Lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A, kan derfor påvirke clearance af rilpivirin (se pkt. 5.2).
Samtidig behandling er kontraindiceret
Samtidig administration af lægemidler, der fremkalder Eviplera og CYP3A, er blevet observeret at resultere i nedsatte plasmakoncentrationer af rilpivirin, hvilket potentielt kan føre til tab af Eviplera's terapeutiske effekt (se pkt. 4.3).
Samtidig administration af Eviplera med protonpumpehæmmere er blevet observeret for at resultere i nedsatte plasmakoncentrationer af rilpivirin på grund af forhøjet gastrisk pH, hvilket potentielt kan forårsage tab af den terapeutiske effekt af Eviplera (se pkt. 4.3).
Samtidig behandling anbefales ikke
Eviplera må ikke administreres samtidigt med andre lægemidler, der indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofoviralafenamid. Eviplera bør ikke administreres samtidigt med rilpivirinhydrochlorid, medmindre det er nødvendigt for dosisjustering ved administration af rifabutin (se pkt.4.2).
På grund af ligheden med emtricitabin bør Eviplera ikke administreres samtidigt med andre cytidinanaloger, såsom lamivudin (se pkt. 4.4). Eviplera bør ikke administreres samtidigt med adefovirdipivoxil.
Didanosin
Samtidig administration af Eviplera og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabel 1).
Lægemidler udskilles af nyrerne
Da emtricitabin og tenofovir primært elimineres i nyrerne, kan samtidig administration af Eviplera med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekretion (f.eks. Cidofovir) øge serumkoncentrationerne af emtricitabin, tenofovir og / eller anden samtidig administreret medicin Produkter.
Brug af Eviplera bør undgås ved samtidig eller nylig brug af nefrotoksiske lægemidler. Nogle eksempler omfatter, men er ikke begrænset til: aminoglycosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (også kaldet aldesleukin).
Andre NNRTI'er
Samtidig administration af Eviplera med andre NNRTI'er anbefales ikke.
Samtidig behandling, hvor forsigtighed anbefales
Hæmmere af cytokrom P450 -enzymer
Samtidig administration af Eviplera med lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP3A-enzymer, er blevet observeret for at øge plasmakoncentrationen af rilpivirin.
Lægemidler, der forlænger QT -intervallet
Eviplera bør bruges med forsigtighed, når det gives sammen med et lægemiddel med en kendt risiko for Torsade de Pointes. Der er begrænset information tilgængelig om de mulige farmakodynamiske interaktioner mellem rilpivirin og lægemidler, der forlænger QTc -intervallet for elektrokardiogrammet. I en undersøgelse af raske forsøgspersoner viste det sig, at overterapeutiske doser af rilpivirin (75 mg én gang dagligt og 300 mg én gang dagligt) forlænger EKG-QTc-intervallet (se pkt.5.1).
P-glycoproteinsubstrater
Rilpivirin hæmmer in vitro glycoprotein P (IC50 lig med 9,2 mcM). I et klinisk studie havde rilpivirin ingen signifikant effekt på digoxins farmakokinetik. Det kan dog ikke helt udelukkes, at rilpivirin kan øge eksponeringen for andre lægemidler, der transporteres af P-glycoprotein og er mere følsom over for intestinal P-glycoprotein-hæmning (f.eks. Dabigatranetexilat).
Rilpivirin er en hæmmer in vitro af MATE-2K transportbåndet, med en IC50 på
Andre interaktioner
Interaktioner mellem Eviplera eller dets enkeltkomponent (er) og samtidig administrerede lægemidler er vist i tabel 1 nedenfor ("stigning omtales som" ↑ ", fald som" ↓ ", ingen ændring som" ↔ ").
Tabel 1: Interaktioner mellem Eviplera eller dets enkeltkomponent (er) og andre lægemidler
NC = ikke beregnet
1 Denne interaktionsundersøgelse blev udført med en dosis rilpivirinhydrochlorid højere end den anbefalede til evaluering af den maksimale effekt på det samtidig administrerede lægemiddel. Doseringsanbefalingen gælder den anbefalede rilpivirindosis på 25 mg en gang dagligt.
2 Dette er lægemidler, der tilhører klasser, for hvilke der kan forventes lignende interaktioner.
3 Denne interaktionsundersøgelse blev udført med en dosis rilpivirinhydrochlorid højere end anbefalet til evaluering af den maksimale effekt på det samtidig administrerede lægemiddel.
4 Den største cirkulerende metabolit af sofosbuvir.
04.6 Graviditet og amning -
Kvinder i den fertile alder / prævention hos mænd og kvinder
Brug af Eviplera skal ledsages af brug af effektive præventionsmidler (se afsnit 4.5).
Graviditet
Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af Eviplera eller dets komponenter hos gravide kvinder. Der er ingen eller begrænsede data (mindre end 300 graviditetsresultater) om brugen af rilpivirin til gravide. En stor mængde data om gravide (mere end 1000 graviditetsresultater) indikerer ingen misdannelse eller fostertoksicitet. / Neonatal forbundet med emtricitabin og tenofovirdisoproxil.
Dyreforsøg indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3) med komponenterne i Eviplera.
Som en sikkerhedsforanstaltning foretrækkes det at undgå brug af Eviplera under graviditet.
Fodringstid
Emtricitabin og tenofovirdisoproxil udskilles i modermælk. Det vides ikke, om rilpivirin udskilles i modermælk.
Der er utilstrækkelig information om virkningerne af Eviplera på nyfødte / spædbørn. Amning bør afbrydes under behandling med Eviplera.
For at undgå overførsel af hiv til den nyfødte anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres nyfødte.
Fertilitet
Der er ingen data om Eviplera's effekt på fertiliteten hos mennesker. Dyrestudier indikerer ikke skadelige virkninger af emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid eller tenofovirdisoproxilfumarat på fertiliteten.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner -
Eviplera har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienter skal dog informeres om, at træthed, svimmelhed og søvnighed er blevet rapporteret under behandling med komponenterne i Eviplera (se pkt. 4.8). Disse virkninger bør overvejes, når en patient vurderer evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Resumé af sikkerhedsprofilen
Kombinationen af emtricitabin, rilpivirin og tenofovirdisoproxilfumarat blev undersøgt for hver komponent hos tidligere ubehandlede patienter (fase III-undersøgelser C209 og C215). Enkelt-tabletter, Eviplera, blev undersøgt hos patienter med undertrykkelse, der tidligere var behandlet med et regime indeholdende ritonavir -forstærket proteasehæmmer (fase III-studie GS-US-264-0106) eller med efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat (fase IIb-undersøgelse GS-US-264-0111). Hos tidligere ubehandlede patienter betragtes de hyppigst rapporterede bivirkninger som tidligere rapporteret muligvis eller sandsynligvis relateret til rilpivirinhydrochlorid og emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat var kvalme (9%), svimmelhed (8%), unormale drømme (8%), hovedpine (6%), diarré (5%) og søvnløshed (5%) (samlede data fra fase III kliniske forsøg C209 og C215, se afsnit 5.1) Hos virologisk undertrykte patienter skiftede til Eviple ra, de hyppigst rapporterede bivirkninger, der muligvis eller sandsynligvis er relateret til Eviplera, var træthed (3%), diarré (3%), kvalme (2%) og søvnløshed (2%) (data efter 48 uger af undersøgelsesfasen III GS-US-264-0106). I disse undersøgelser viste det sig, at sikkerhedsprofilen for emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat var i overensstemmelse med den, der tidligere blev oplevet med de samme midler givet individuelt med andre antiretrovirale midler.
Hos patienter, der tager tenofovirdisoproxilfumarat, er der rapporteret om sjældne hændelser, nedsat nyrefunktion, nyresvigt og proximal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange fører til knogleændringer (og sjældent brud). Overvågning af nyrefunktionen anbefales hos patienter, der tager Eviplera (se pkt. 4.4).
Hos patienter, der samtidig er inficeret med HIV og HBV, kan seponering af Eviplera-behandling være forbundet med alvorlige akutte forværringer af hepatitis (se pkt. 4.4).
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger fra kliniske forsøg og erfaring efter markedsføring, der anses for muligvis relateret til behandling med komponenterne i Eviplera, er anført nedenfor i tabel 2, opdelt efter systemorganklasse og frekvens. Inden for hver klasse rapporteres bivirkninger i rækkefølge med faldende sværhedsgrad. Frekvenser defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100,
Tabel 2: Tabel over bivirkninger ved Eviplera baseret på kliniske undersøgelser og erfaring efter markedsføring med Eviplera og dets individuelle komponenter
1 Bivirkning identificeret for emtricitabin.
2 Bivirkning identificeret for rilpirivinhydrochlorid.
3 Bivirkning identificeret for tenofovirdisoproxilfumarat.
4 Anæmi var almindeligt, og misfarvning af huden (øget pigmentering) var meget almindelig, da emtricitabin blev administreret til pædiatriske patienter (se pkt.4.8, Pædiatrisk population).
5 Denne bivirkning kan forekomme som en konsekvens af proximal renal tubulopati. I mangel af denne betingelse anses det ikke for at være relateret til tenofovirdisoproxilfumarat.
6 Dette var en sjælden bivirkning for tenofovirdisoproxilfumarat. Det blev også identificeret som en bivirkning for emtricitabin gennem overvågning efter markedsføring, men blev ikke observeret i voksne randomiserede kontrollerede forsøg eller pædiatriske HIV-kliniske forsøg med emtricitabin. Usædvanlig hyppighed blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det samlede antal eksponerede patienter til emtricitabin i disse kliniske undersøgelser (n = 1.563).
7 Denne bivirkning blev identificeret ved post-marketing overvågning for Eviplera (kombination med fast dosis), men blev ikke observeret i randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med Eviplera. Hyppigheden blev vurderet ved en statistisk beregning baseret på det samlede antal patienter udsat for Eviplera eller alle dets komponenter i randomiserede kontrollerede forsøg (n = 1.261). Se afsnit 4.8, Beskrivelse af nogle bivirkninger.
8 Denne bivirkning blev identificeret ved postmarketingovervågning for tenofovirdisoproxilfumarat. men blev ikke observeret under randomiserede kontrollerede forsøg eller udvidede adgangsprogrammer for tenofovirdisoproxilfumarat Frekvens blev vurderet ved statistisk beregning baseret på det samlede antal patienter, der blev udsat for tenofovirdisoproxilfumarat under randomiserede kontrollerede forsøg og optagelsesprogrammer udvidet (n = 7.319).
Laboratorieanalyseanomalier
Lipider
I poolede fase III -undersøgelser C209 og C215, udført hos tidligere ubehandlede patienter, i rilpivirin -armen efter 96 uger, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i total (fastende) kolesterol 5 mg / dL. HDL -kolesterol (fastende) på 4 mg / dL , LDL -kolesterol (fastende) på 1 mg / dL og triglycerider (fastende) på -7 mg / dL. I fase III-undersøgelsen GS-US-264-0106, udført hos virologisk undertrykte patienter, der skiftede til Eviplera fra et regime, der indeholdt en ritonavir-boostet proteasehæmmer, efter 48 uger, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i total (fastende) kolesterol) -24 mg / dL, HDL -kolesterol (fastende) -2 mg / dL, LDL -kolesterol (fastende) -16 mg / dL og triglycerider (fastende) -64 mg / dL.
Beskrivelse af nogle bivirkninger
Nedsat nyrefunktion
Da Eviplera kan forårsage nyreskade, anbefales overvågning af nyrefunktionen (se pkt. 4.4 og 4.8 Resumé af sikkerhedsprofilen). Proximal renal tubulopati løser eller forbedres generelt efter seponering af tenofovirdisoproxilfumarat. Hos nogle patienter forsvandt nedsat kreatininclearance imidlertid ikke fuldstændigt trods afbrydelse af tenofovirdisoproxilfumarat. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (f.eks. Patienter med nyrefaktorer i nyrerne, hiv -sygdom eller patienter, der samtidig tager nefrotoksiske lægemidler) genopretning af nyre funktion er mere tilbøjelig til at være ufuldstændig trods afbrydelse af tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.4).
Interaktioner med didanosin
Samtidig administration af Eviplera og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i en 40-60% stigning i systemisk eksponering for didanosin og kan føre til en øget risiko for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Pankreatitis og laktatacidose, nogle gange dødelig, er sjældent blevet rapporteret.
Metaboliske parametre
Vægt og blodlipid- og glukoseniveauer kan stige under antiretroviral behandling (se pkt.4.4).
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for start af CART kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (f.eks. Graves 'sygdom) er også blevet rapporteret; dog er den registrerede tid til debut er mere variabel, og disse hændelser kan også forekomme mange måneder efter behandlingsstart (se pkt. 4.4).
Osteonekrose
Tilfælde af osteonekrose er hovedsageligt blevet rapporteret hos patienter med generelt kendte risikofaktorer med fremskreden hiv-sygdom og / eller langvarig eksponering for CART. Hyppigheden af sådanne tilfælde er ukendt (se pkt. 4.4).
Alvorlige hudreaktioner
Alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer, herunder udslæt ledsaget af feber, blærer, konjunktivitis, angioødem, forhøjede leverfunktionsværdier og / eller eosinofili er blevet rapporteret efter markedsføring med Eviplera (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Utilstrækkelige data er tilgængelige for børn under 18 år. Eviplera anbefales ikke til denne patientpopulation (se pkt.4.2).
Da emtricitabin (en af komponenterne i Eviplera) blev administreret til pædiatriske patienter, blev følgende bivirkninger observeret oftere ud over de rapporterede bivirkninger hos voksne: anæmi var almindelig (9,5%) og farveændring af huden (øget pigmentering ) var meget almindelig (31,8%) hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.8, tabel med bivirkninger).
Andre særlige populationer
Ældre borgere
Eviplera er ikke undersøgt hos patienter over 65 år. Ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktion, derfor bør Eviplera anvendes med forsigtighed ved behandling af disse patienter (se pkt. 4.4).
Patienter med nedsat nyrefunktion
Da tenofovirdisoproxilfumarat kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt overvågning af nyrefunktionen hos patienter med nedsat nyrefunktion behandlet med Eviplera (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).
Patienter co-inficeret med HIV / HBV eller HCV
Bivirkningsprofilen for emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxilfumarat hos HIV / HBV- eller HIV / HCV-co-inficerede patienter lignede den, der blev observeret hos HIV-inficerede patienter uden HBV-co-infektion. Som forventet i denne patientpopulation forekom stigninger i ASAT og ALAT imidlertid hyppigere end i den generelle HIV-inficerede population.
Forværringer af hepatitis efter afbrydelse af behandlingen
Kliniske og laboratoriebevis for hepatitis-forværringer er vist efter afbrydelse af behandlingen hos HIV-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med HBV (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering -
En øget risiko for bivirkninger forbundet med Eviplera og dets individuelle komponenter kan observeres i tilfælde af overdosering.
I tilfælde af overdosering er det nødvendigt at overvåge patienten for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8) og om nødvendigt anvende den sædvanlige understøttende terapi med observation af patientens kliniske status, overvågning af vitale tegn og EKG (interval QT) .
Der er ingen specifik modgift mod overdosering af Eviplera. Op til 30% af emtricitabin -dosis og ca. 10% af tenofovirdosis kan fjernes ved hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin kan elimineres ved peritonealdialyse. Da rilpivirin er stærkt proteinbundet, er det usandsynligt, at signifikant fjernelse af det aktive stof opnås med dialyse.
Administration af aktivt kul kan lette fjernelsen af den uabsorberede del af rilpivirinhydrochlorid.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaber -
Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk brug; antivirale midler til behandling af HIV -infektioner, kombinationer. ATC -kode: J05AR08.
Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning
Emtricitabin er en syntetisk nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat omdannes in vivo i det aktive stof tenofovir, som er en nukleosidmonophosphat (nukleotid) analog af adenosinmonophosphat. Både emtricitabin og tenofovir har specifik aktivitet mod humant immundefektvirus (HIV-1 og HIV-2) og det humane immundefektvirus. hepatitis B.
Rilpivirin er et diarylpyrimidin NNRTI af HIV-1. Rilpivirinaktivitet medieres af ikke-konkurrencedygtig inhibering af HIV-1 revers transkriptase (RT).
Emtricitabin og tenofovir phosphoryleres af cellulære enzymer til henholdsvis emtricitabin -triphosphat og tenofovirdiphosphat. Uddannelse in vitro har vist, at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres fuldt ud, når de kombineres i celler. Emtricitabin-triphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer konkurrencedygtigt HIV-1 RT, hvilket forårsager afbrydelse af DNA-kæden.
Både emtricitabin -trifosfat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af pattedyr -DNA -polymeraser, og der har ikke været tegn på toksicitet for mitokondrier eller in vitro ingen af dem in vivo. Rilpivirin hæmmer ikke humane cellulære DNA -polymeraser α og β og mitokondriel DNA -polymerase γ.
Antiviral aktivitet in vitro
Synergistisk antiviral aktivitet i cellekulturer blev observeret med den tredobbelte kombination af emtricitabin, rilpivirin og tenofovir.
Den antivirale aktivitet af emtricitabin mod kliniske og laboratorieisolater af HIV-1 blev evalueret i lymfoblastoide cellelinjer, i MAGI-CCR5-cellelinjen og i mononukleære celler i perifert blod.De effektive koncentrationsværdier ved 50% (EC50) for emtricitabin var i området 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabin udviste antiviral aktivitet i cellekulturer mod HIV-1-undertyper A, B, C, D, E, F og G (EC50-værdier fra 0,007 til 0,075 μM) og viste stammespecifik aktivitet over for HIV-2 (EC50-værdier Mellem 0,007 og 1,5 mcM).
I kombinationsstudier af emtricitabin forbundet med NRTI'er (abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir og zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin og rilpivirin) og PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) og to
Rilpivirin demonstrerede aktivitet mod vildtype laboratoriestammer af HIV-1 i en akut inficeret T-cellelinje med en median EC50 for HIV-1 / IIIB på 0,73 nM (0,27 ng / ml). Selvom rilpivirin viste begrænset aktivitet in vitro for HIV-2, med EC50-værdier fra 2.510 til 10.830 nM (920 til 3.970 ng / ml), anbefales behandling af HIV-2-infektion med rilpivirinhydrochlorid ikke i mangel af kliniske data.
Rilpivirin demonstrerede også antiviral aktivitet mod et bredt spektrum af primære HIV-1-isolater fra gruppe M (undertype A, B, C, D, F, G, H) med EC50-værdier fra 0,07 til 1, 01 nM (mellem 0,03 og 0,37 ng / ml) og af gruppe O -primære isolater med EC50 -værdier mellem 2,88 og 8,45 nM (mellem 1,06 og 3,10 ng / ml).
Den antivirale aktivitet af tenofovir mod kliniske og laboratorieisolater af HIV-1 blev evalueret på lymfoblastoide cellelinjer, primære monocytter / makrofager og perifere blodlymfocytter. EC50-værdierne for tenofovir lå inden for området. 0,04-8,5 mcM).
Tenofovir viste antiviral aktivitet på cellekulturer mod HIV-1-undertyper A, B, C, D, E, F, G og O (EC50-værdier mellem 0,5 og 2,2 mcM) og specifik aktivitet for stammen mod HIV-2 (EC50 værdier mellem 1,6 og 5,5 mcM).
I kombinationsstudier af NRTI-associeret tenofovir (abacavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin og zidovudin) blev NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin og rilpivirin) og PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, additiver)
Modstand
I betragtning af alle tilgængelige data in vitro og data fra tidligere ubehandlede patienter, kan følgende mutationer, der er associeret med hiv-1 revers transkriptase-resistens, påvirke Eviplera-aktivitet: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L og kombinationen af L100I og K103N.
En negativ effekt af andre NNRTI-resistensassocierede mutationer end dem, der er anført ovenfor (f.eks. K103N- eller L100I-mutationer alene) kan ikke udelukkes, da de ikke er undersøgt. in vivo hos et tilstrækkeligt antal patienter.
Som med andre antiretrovirale lægemidler bør resistensanalyse og / eller resistenshistorie være vejledende for brugen af Eviplera (se pkt. 4.4).
I cellekulturer
In vitro og resistens over for emtricitabin eller tenofovir er blevet observeret hos nogle HIV-1-inficerede patienter på grund af udviklingen af M184V- eller M184I-substitutionen i RT med emtricitabin eller K65R-substitutionen i RT med tenofovir. Derudover blev en K70E-substitution i HIV-1 revers transkriptase valgt med tenofovir, hvilket resulterede i en let reduceret modtagelighed for abacavir, emtricitabin, tenofovir og lamivudin. Der er ikke identificeret andre resistenssekvenser over for emtricitabin eller tenofovir. Emtricitabinresistente vira med M184V / I-mutationen var krydsresistente over for lamivudin, men bevarede modtagelighed for didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin og zidovudin. K65R -mutationen kan også vælges af abacavir eller didanosin og resultere i reduceret modtagelighed for disse midler og for lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås hos HIV-1-patienter med K65R-mutationen. HIV-1-mutanter K65R, M184V og K65R + M184V bevarer modtagelighed for rilpivirin.
Stammer, der er resistente over for rilpivirin, er blevet udvalgt i cellekulturer fra vild HIV-1 af forskellig oprindelse og undertyper samt NNRTI-resistent HIV-1. De hyppigst observerede resistensassocierede mutationer omfattede L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C og M & SUP2; 30I.
Hos tidligere ubehandlede HIV-1-inficerede patienter
En bredere definition af virologisk svigt blev brugt til resistensanalyserne end til de primære effektanalyser. I den kumulative poolede analyse af resistens i uge 96 for patienter, der tog rilpivirin i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat, i de tidlige 48 uger af disse undersøgelser , blev der observeret en øget risiko for virologisk svigt hos patienter i rilpivirin -armen (11,5% i rilpivirin -armen og 4,2% i efavirenz -armen), mens lave frekvenser af virologisk svigt, lignende på tværs af de to behandlingsarmer, blev observeret i ugen 48 til uge 96 analyse (15 patienter eller 2,7% i rilpivirin -armen og 14 patienter eller 2,6% i efavirenz -armen). Virologiske svigt, 5/15 (rilpivirin) og 5/14 (efavirenz) forekom hos patienter med en viral baseline ilægge ≤ 100.000 kopier / ml.
I en 96-ugers poolet resistensanalyse af patienter, der tog emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirinhydrochlorid i kliniske fase III-forsøg C209 og C215, blev 78 patienter med virologisk svigt observeret; information om resistens var tilgængelig for 71 af disse patienter I denne analyse, de NNRTI-resistensassocierede mutationer, der hyppigst udviklede sig hos disse patienter, var V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y og F227C. De hyppigste mutationer var de samme i analyse efter 48 og 96 uger. af mutationer V90I og V189I ved baseline påvirkede ikke responsen i undersøgelserne. E138K -substitutionen forekom hyppigere under behandling med rilpivirin, ofte i forbindelse med M184I -substitutionen. 52% af patienterne med virologisk svigt i rilpivirinarmen udviklede samtidig NNRTI og NRTI mutationer. NRTI-resistensassocierede reaktioner, der udviklede sig i behandlingsperioden hos 3 eller flere patienter, var K65R, K70E, M184V / I og K219E.
Efter 96 uger havde færre patienter i rilpivirin -armen og baseline viral belastning ≤ 100.000 kopier / ml nye substitutioner forbundet med rilpivirinresistens og / eller fænotypisk resistens (7/288) end patienter med baseline viral belastning> 100.000 kopier / ml (30 / 262). Blandt patienter, der udviklede resistens over for rilpivirin, havde 4/7 patienter med baseline viral belastning ≤ 100.000 kopier / ml og 28/30 patienter med baseline viral belastning> 100.000 kopier / ml krydsresistens over for andre NNRTI'er.
Hos virologisk undertrykte HIV-1-inficerede patienter
Undersøg GS-US-264-0106: Af de 469 patienter, der blev behandlet med Eviplera [317 patienter skiftede til Eviplera ved baseline (Eviplera -arm) og 152 patienter skiftede til Eviplera i uge 24 (forsinket switcharm)], blev i alt 7 patienter evalueret for udvikling af resistens; alle genotypiske og fænotypiske data var tilgængelige hos disse patienter. Efter 24 uger skiftede to patienter til Eviplera ved baseline (2 ud af 317 patienter, 0,6%) og en patient, der fortsatte ritonavir-boostet proteasehæmmerregime [fortsættelsesarm] (1 patient på 159, 0,6%) udviklede genotypisk og / eller fænotypisk resistens over for undersøgelsesmedicinerne. Efter uge 24 udviklede HIV-1 af 2 andre patienter i Eviplera-armen resistens i uge 48 (i alt 4 ud af 469 patienter, 0,9%). De resterende 3 patienter, der blev behandlet med Eviplera, havde ingen modstandsdygtighed.
De mest almindelige nye resistensmutationer hos Eviplera-behandlede patienter var M184V / I og E138K for revers transkriptase. Alle patienter opretholdt følsomhed over for tenofovir. Af de 24 Eviplera-behandlede patienter, der havde en allerede eksisterende NNRTI-associeret K103N-udskiftning i HIV-1 ved baseline, havde 17 af 18 patienter i Eviplera-armen og 5 af 6 patienter i fortsættelsesarmen, efter at have skiftet til Eviplera, opretholdt virologisk undertrykkelse for Henholdsvis 48 uger og 24 ugers behandling. En patient med allerede eksisterende K103N-udskiftning ved baseline oplevede virologisk svigt med yderligere resistens i uge 48.
Undersøgelse GS-US-264-0111: Efter 48 uger udviklede der sig ikke nogen resistens hos de 2 patienter med virologisk svigt blandt dem, der skiftede til Eviplera fra efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproxil (0 ud af 49 patienter).
Krydsmodstand
Der er ikke påvist signifikant krydsresistens mellem HIV-1-varianter, der er resistente over for rilpivirin og emtricitabin eller tenofovir eller mellem varianter, der er resistente over for emtricitabin eller tenofovir og rilpivirin.
I cellekulturer
Emtricitabin
Virus, der var resistente over for emtricitabin med M184V / I-substitutionen, var krydsresistente over for lamivudin, men forblev modtagelige for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin.
Vira med substitutioner, der giver reduceret modtagelighed for stavudin og zidovudin (thymidinanaloge mutationer, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) eller didanosin (L74V) forblev modtagelige for emtricitabin. HIV-1 indeholdende K103N-substitutionen eller andre resistensassocierede substitutioner mod rilpivirin og andre NNRTI'er var følsomme over for emtricitabin.
Rilpivirinhydrochlorid
I en pulje af 67 rekombinante laboratorie-HIV-1-stammer med en resistensassocieret mutation i RT-positionerne forbundet med resistens over for NNRTI'er, herunder de mere almindelige K103N og Y181C, udviste rilpivirin antiviral aktivitet mod 64 (96%) af disse stammer. Resistens -associerede enkeltmutationer relateret til tab af modtagelighed for rilpivirin var: K101P og Y181V / I. K103N-substitutionen alene resulterede ikke i reduceret modtagelighed for rilpivirin, men sammenhængen mellem K103N og L100I resulterede i en 7-faldet reduktion i modtagelighed for rilpivirin. I en anden undersøgelse resulterede Y188L-substitutionen i en 9-faldet reduktion i modtagelighed for rilpivirin for kliniske isolater og 6-fold for stedstyrede mutanter.
Tenofovir disoproxilfumarat
K65R -substitutionen og også K70E -substitutionen resulterer i reduceret modtagelighed for abacavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin og tenofovir, men bevarer modtagelighed for zidovudin.
Patienter med HIV-1, der har 3 eller flere TAM'er, der enten omfatter M41L- eller L210W-substitutioner af revers transkriptase, har vist reduceret respons på tenofovirdisoproxilfumarat.
Virologisk respons på tenofovirdisoproxilfumarat var ikke reduceret hos HIV-1-inficerede patienter, der udtrykte abacavir / emtricitabin / lamivudin-resistens-associeret M184V-substitution.
HIV-1-stammer indeholdende K103N-, Y181C- eller rilpivirin-associerede substitutioner med NNRTI-resistens var modtagelige for tenofovir.
Hos patienter, der aldrig er blevet behandlet før
Resultater af resistens, herunder krydsresistens over for andre NNRTI'er, hos patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid i kombination med emitricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat i fase III-undersøgelser (samlede data fra undersøgelser C209 og C215), og som oplevede virologisk svigt, er rapporteret i tabel 3.
Tabel 3: Fænotypisk resistens og krydsresistensresultater afledt af undersøgelser C209 og C215 (poolede data) for patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat i uge 96 (baseret på resistensanalyse)
1 BLVL = Baseline viral belastning (baseline viral belastning).
2 Fænotypisk resistens over for rilpivirin (> 3,7 gange ændring fra kontrol).
3 Fænotypisk resistens (Antivirogram).
Hos virologisk undertrykte HIV-1-inficerede patienter
I undersøgelse GS-US-264-0106, hos 4 ud af 469 patienter, der skiftede til Eviplera fra et ritonavir-boostet proteasehæmmer-regime, havde HIV-1 reduceret modtagelighed for mindst en komponent i Eviplera efter 48 uger. de novo til emtricitabin/lamivudin blev observeret i 4 tilfælde og også mod rilpivirin i 2 tilfælde, hvilket resulterede i krydsresistens over for efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) og etravirin (1/2).
Virkninger på elektrokardiogrammet
Virkningen af rilpivirinhydrochlorid ved den anbefalede dosis på 25 mg én gang dagligt på QTcF-intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebokontrolleret, aktivt stof (moxifloxacin 400 mg én gang dagligt) crossover-undersøgelse hos 60 voksne. Raske, med 13 målinger over 24 timer ved steady state. Rilpivirinhydrochlorid, ved den anbefalede dosis på 25 mg en gang dagligt, er ikke forbundet med klinisk relevante virkninger på QTc.
Når overterapeutiske doser på 75 mg én gang dagligt og 300 mg rilpivirinhydrochlorid én gang dagligt hos raske voksne blev undersøgt, var de tidsmatchede maksimale gennemsnitlige forskelle (øvre 95% konfidensgrænse) for QTcF-intervallet sammenlignet med placebo efter baseline-korrektion 10,7 henholdsvis 23,3 msek. Steady-state administration af rilpivirinhydrochlorid 75 mg én gang dagligt og 300 mg én gang dagligt resulterede i gennemsnitlig Cmax henholdsvis 2,6 og 6,7 gange. cirka højere end den gennemsnitlige steady-state Cmax observeret med den anbefalede dosis på 25 mg / dag rilpivirinhydrochlorid.
Klinisk erfaring
Tidligere behandlede HIV-1-inficerede patienter
Effekten af Eviplera er baseret på analyser af 96-ugers data fra de to randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede forsøg C209 og C215. HIV-1-inficerede patienter, der ikke tidligere var blevet behandlet med antivirale midler, blev registreret (n = 1.368), der havde et plasma-HIV-RNA ≥ 5.000 kopier / ml og screenet for følsomhed over for N (t) RTI'er og for fravær af specifikke NNRTI-resistensassocierede mutationer. Undersøgelser har et identisk design bortset fra det grundlæggende regime (baggrundsregime, BR). Patienter blev randomiseret i forholdet 1: 1 til at modtage rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) én gang dagligt eller efavirenz 600 mg (n = 682) én gang dagligt ud over en BR. I undersøgelse C209 (n = 690) var BR emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat. I undersøgelse C215 (n = 678) bestod BR af 2 N (t) RTI'er valgt af forskeren: emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n = 406) eller lamivudin / zidovudin (30%, n = 204) eller abacavir plus lamivudin (10%, n = 68).
I den samlede analyse af C209- og C215 -data om patienter, der modtog baggrundsbehandling med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat, blev demografi og baseline -egenskaber afbalanceret mellem rilpivirin- og efavirenz -armen. Tabel 4 viser de valgte demografiske og baseline karakteristika for sygdommen. Middelplasma HIV-1 RNA var henholdsvis 5,0 og 5,0 log 10 kopier / ml, og median-CD4-tallet var henholdsvis 247 x106 celler / L og 261 x106 celler / L hos patienter randomiseret til at tage rilpivirin og efavirenz.
Tabel 4: Demografiske og baseline karakteristika for HIV-1-inficerede antiretroviral-naive voksne patienter i undersøgelser C209 og C215 (samlede data for patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat) i uge 96.
En "undergruppeanalyse af virologisk respons (
Tabel 5. Randomiserede behandlingsvirologiske resultater fra undersøgelser C209 og C215 (samlede data for patienter, der får rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat) i uge 48 (primær) og uge 96.
n = totalt antal patienter pr. behandlingsgruppe.
en ITT TLOVR = tid til tab af virologisk respons i befolkningen hensigt at behandle.
b Forskellen i responsrate er 1% (95% konfidensinterval -3% til 6%) ved hjælp af den normale tilnærmelse.
c Der var 17 nye virologiske fejl mellem den primære analyse i uge 48 og uge 96 (6 patienter med baseline viral belastning ≤ 100.000 kopier / ml og 11 patienter med baseline viral belastning> 100.000 kopier / ml). Der var også reklassificeringer i den primære analyse i uge 48, hvoraf den hyppigste var fra virologisk svigt til seponering af årsager, der ikke var relateret til AE.
d Der var 10 nye virologiske fejl mellem den primære analyse i uge 48 og uge 96 (3 patienter med baseline viral belastning ≤ 100.000 kopier / ml og 7 patienter med baseline viral belastning> 100.000 kopier / ml). Der var også reklassificeringer i den primære analyse i uge 48, hvoraf den hyppigste var fra virologisk svigt til seponering af årsager, der ikke var relateret til AE.
og f.eks. tabt under opfølgning, manglende overholdelse, tilbagetrækning af samtykke.
Emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirinhydrochlorid har vist sig at være ikke ringere ved at opnå mindre end 50 kopier / ml HIV-1 RNA sammenlignet med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + efavirenz.
De gennemsnitlige ændringer i CD4 -tal fra baseline til uge 96 var +226 x106 celler / L og +222 x106 celler / L i henholdsvis rilpivirin- og efavirenz -arme hos patienter, der modtog kerneemtricitabin / tenofovirdisoproxilfumaratregimet.
Der blev ikke observeret nye krydsresistensmønstre i uge 96 sammenlignet med uge 48. Resistensresultater for patienter med virologisk svigt og fænotypisk resistens, defineret i henhold til protokollen i uge 96, er vist i tabel 6:
Tabel 6: Fænotypiske resistensresultater fra undersøgelser C209 og C215 i uge 96 (baseret på resistensanalyse) (samlede data for patienter, der modtager rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat)
Krydsresistens over for andre godkendte NNRTI'er (etravirin, efavirenz, nevirapin) er generelt set hos patienter, der ikke reagerede på Eviplera og udviklede resistens over for Eviplera.
Virologisk undertrykte HIV-1-inficerede patienter
Undersøg GS-US-264-0106
Effekten og sikkerheden ved at skifte fra en ritonavir-boostet proteasehæmmer i kombination til to NRTI'er til Eviplera's enkelttabletter blev bestemt i et randomiseret, åbent studie med HIV-1-inficerede, virologisk undertrykte voksne. Patienter skulle på det første eller andet antiretrovirale regime uden tidligere virologisk svigt, ingen nuværende eller tidligere resistens over for nogen af de tre komponenter i Eviplera og med stabil undertrykkelse (HIV-1 RNA
Behandlingsresultater i 24 uger er vist i tabel 7.
Tabel 7: Randomiserede behandlingsresultater i studie GS-US-264-0106 i uge 24
et uge 24 -vindue mellem dag 127 og 210 (inklusive).
b Analyse øjebliksbillede.
c Inkluderer patienter med HIV-1 RNA ≥ 50 kopier / ml i uge 24-vinduet, patienter, der indstillede deres indtag tidligt på grund af manglende effekt eller tab af effekt, patienter, der indstillede deres indtag af andre årsager end en bivirkning eller dødsfald og der havde en viral belastning ≥ 50 kopier / ml på tidspunktet for seponering.
d Omfatter patienter, der ophørte på grund af uønskede hændelser eller død på et hvilket som helst tidspunkt fra dag 1 til og med uge 24, og for hvem der derfor ikke er tilgængelige virologiske data om behandling i det angivne vindue.
e Omfatter patienter, der stoppede af andre årsager end bivirkninger, død eller mangel på effekt eller tab af effekt, dvs. tilbagetrækning af samtykke, tabt under opfølgning osv.
Skiftet til Eviplera var ikke ringere i vedligeholdelsen af HIV-1 RNA
Blandt patienter i fortsættelsesarmen, der opretholdt dette regime i 24 uger og derefter skiftede til Eviplera, havde 92% (140/152) HIV-1 RNA
I uge 48 havde 89% (283/317) af patienterne randomiseret til at skifte til Eviplera ved baseline (Eviplera) HIV-1 RNA
Der var 7/317 patienter (2%) i Eviplera -armen og 6/152 patienter (4%) i den forsinkede switcharm, der permanent afbrød studielægemidlet på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger (EAET). Ingen patient afbrød undersøgelsen pga. til en EAET i fortsættelsesarmen af basalregimet.
Undersøg GS-US-264-0111
Effekt, sikkerhed og farmakokinetiske egenskaber ved at skifte fra enkelt-tablet-regimet for efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproxil til enkelt-tablet-regimet af Eviplera blev evalueret i et åbent studie med HIV-1-inficerede, virologisk undertrykte voksne. Patienter blev tidligere kun at have modtaget efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproxil
antiretroviral behandling i mindst tre måneder og ønsker at ændre regime på grund af intolerance over for efavirenz. Patienterne skulle have stabil virologisk undertrykkelse i mindst 8 uger før inklusion af undersøgelsen, uden aktuel eller tidligere resistens over for nogen af de tre komponenter i Eviplera og med HIV-1 RNA
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Eviplera i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population, der er behandlet for HIV-1 (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber -
Absorption
Bioækvivalensen af en Eviplera filmovertrukket tablet med en emtricitabin 200 mg hård kapsel, en rilpivirin (som hydrochlorid) 25 mg filmovertrukket tablet og en tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg filmovertrukket tablet blev evalueret efter enkeltdosis administration til raske personer i fodret tilstand. Efter oral administration af Eviplera med mad absorberes emtricitabin hurtigt og omfattende, og maksimale plasmakoncentrationer nås inden for 2,5 timer efter dosering. Maksimal tenofovirkoncentration observeres i plasma inden for 2 timer, og maksimale plasmakoncentrationer af rilpivirin opnås normalt inden for 4-5 timer Efter oral administration af tenofovirdisoproxilfumarat til hiv -inficerede patienter absorberes tenofovirdisoproxilfumarat hurtigt og omdannes til tenofovir. Den absolutte biotilgængelighed af emtricitabin 200 mg hårde kapsler er blevet estimeret til 93%. Tenofovir disoproxil fumarats orale biotilgængelighed. fastende patienter var ca. 25%. Den absolutte biotilgængelighed af rilpivirin er ukendt. Administration af Eviplera til raske voksne personer med et let måltid (390 kcal) eller med et standardmåltid (540 kcal) resulterede i en stigning eksponering for rilpivirin og tenofovir sammenlignet med administration i fastende tilstand. Rilpivirin Cmax og AUC steg henholdsvis med 34% og 9% med et let måltid og henholdsvis 26% og 16% med et standardmåltid. Tenofovir Cmax og AUC steg med henholdsvis 12% og 28%.% Med et let måltid og 32% og 38% med et standardmåltid. Eksponering for emtricitabin var upåvirket af mad. Eviplera bør administreres sammen med mad for at sikre optimal absorption (se pkt. 4.2).
Fordeling
Efter intravenøs administration blev fordelingsvolumenet for de enkelte komponenter emtricitabin og tenofovir anslået til henholdsvis ca. 1.400 ml / kg og 800 ml / kg. Efter oral administration af de enkelte komponenter emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat er emtricitabin og tenofovir vidt udbredt i hele kroppen. In vitro bindingen af emtricitabin til humane plasmaproteiner var ca. 99,7% in vitro og er primært albumin. Over tenofovirkoncentrationsområdet 0,01 til 25 mcg / ml, bindende in vitro plasmaprotein eller serumprotein tenofovir var henholdsvis mindre end 0,7% og 7,2%.
Biotransformation
Der er begrænset metabolisme af emtricitabin. Biotransformationen af emtricitabin inkluderer oxidation af thiolgruppen til dannelse af 3 "-sulfoxiddiastereomerer (ca. 9% af dosis) og konjugering med glucuronsyre til dannelse af 2" -O-glucuronid (ca. 4% af dosis). Eksperimenter in vitro angiver, at rilpivirinhydrochlorid primært gennemgår oxidativ metabolisme medieret af cytochrom P450 (CYP) 3A -systemet. Undersøgelser in vitro fastslået, at hverken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir er substrater for CYP450 -enzymer. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmer in vitro lægemiddelmetabolisme medieret af en af de største humane CYP450 -isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformation. Endvidere hæmmer emtricitabin ikke uridin-5 "-diphosphoglucuronyltransferase, enzymet, der er ansvarligt for glucuronidering.
Eliminering
Emtricitabin udskilles hovedsageligt via nyrerne med fuldstændig genopretning af dosis opnået i urinen (ca. 86%) og fæces (ca. 14%). Tretten procent af emtricitabin -dosis genvindes i urinen som tre metabolitter. Systemisk clearance af emtricitabin er i gennemsnit 307 ml / min. Efter oral administration er eliminationshalveringstiden for emtricitabin cirka 10 timer.
Den endelige eliminationshalveringstid for rilpivirin er cirka 45 timer. Efter oral administration af en enkelt dosis 14C-rilpivirin blev gennemsnitligt 85% og 6,1% af radioaktiviteten genfundet i henholdsvis fæces og urin. I fæces uændret rilpivirin udgjorde cirka 25% af den administrerede dosis. Der blev kun fundet spor af uændret rilpivirin i urinen (
Tenofovir elimineres primært via nyren ved både filtrering og et aktivt rørformet transportsystem (human organisk aniontransportør 1 [hOAT1]) med ca. 70-80% af dosis udskilt uændret i urinen efter intravenøs administration. Tenofovirs tilsyneladende clearance var cirka 307 ml / min. Renal clearance blev estimeret til at være cirka 210 ml / min, hvilket er større end den glomerulære filtrationshastighed. Dette indikerer, at aktiv tubulær sekretion er et vigtigt element i "eliminering af tenofovir. Efter oral administration var eliminationshalveringstiden for tenofovir cirka 12-18 timer.
Ældre borgere
Befolkningsfarmakokinetiske analyser af HIV -inficerede patienter viste, at rilpivirins farmakokinetik ikke varierede over det betragtede aldersinterval (18 til 78 år), med kun 2 patienter 65 år eller ældre.
Køn
Farmakokinetikken for emtricitabin og tenofovir er ens hos mænd og kvinder. Der var ingen klinisk signifikante forskelle i rilpivirins farmakokinetik mellem mænd og kvinder.
Etnicitet
Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske forskelle relateret til etnicitet blev identificeret.
Pædiatrisk population
Generelt ligner emtricitabin farmakokinetik hos spædbørn, børn og unge (i alderen 4 måneder til 18 år) den, der ses hos voksne.Farmakokinetikken for rilpivirin og tenofovirdisoproxilfumarat hos børn og unge er doseringsanbefalinger til pædiatriske patienter. på grund af utilstrækkelige data (se afsnit 4.2).
Nedsat nyrefunktion
Begrænsede data fra kliniske undersøgelser understøtter dosering af Eviplera én gang dagligt hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml / min). Langsigtede sikkerhedsdata om emtricitabin- og tenofovirdisoproxilfumaratkomponenterne i Eviplera er imidlertid ikke blevet evalueret hos patienter med let nedsat nyrefunktion. Hos patienter med let nedsat nyrefunktion bør Eviplera derfor kun anvendes, hvis de potentielle fordele ved behandling anses for at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.2 og 4.4).
Eviplera anbefales ikke til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Farmakokinetiske parametre blev primært bestemt efter administration af en enkelt dosis emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg til ikke-HIV-inficerede patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion. Graden af nedsat nyrefunktion blev defineret ved kreatininclearance (CrCL) (normal nyrefunktion, når CrCL> 80 ml / min; let svækkelse med CrCL = 50-79 ml / min; moderat svækkelse med CrCL = 30-49 ml / min og alvorlig svækkelse med CrCL = 10-29 ml / min).
Gennemsnitlig (%CV) emtricitabin -eksponering steg fra 12 (25%) mcg • h / ml hos patienter med normal nyrefunktion til 20 (6%) mcg • h / ml, 25 (23%) mcg • t / ml og 34 ( 6%) mcg • h / ml, henholdsvis hos patienter med let, moderat og nedsat nyrefunktion.
Gennemsnitlig (%CV) tenofovir -eksponering steg fra 2.185 (12%) ng • h / ml hos patienter med normal nyrefunktion til 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 (42%) ng • h / ml og 15.985 ( 45%) ng • h / ml hos patienter med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.
Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (nyresygdom i slutstadiet, ESRD), der kræver hæmodialyse, øger lægemiddeleksponeringen mellem dialyser væsentligt til 53 mcg • h / ml (19%) over 72 timer for emtricitabin og 42.857 ng • h / ml (29%) for tenofovir over 48 timer.
En lille klinisk undersøgelse blev udført for at evaluere sikkerheden, antiviral aktivitet og farmakokinetik af tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med emtricitabin hos HIV -inficerede patienter med nedsat nyrefunktion. En undergruppe af patienter med kreatininclearance ved baseline mellem 50 og 60 ml / min, givet én gang daglig dosering, viste en 2 til 4 gange højere tenofovir-eksponering og forværring af nyrefunktionen.
Rilpivirins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens. Renal eliminering af rilpivirin er ubetydelig.Patienter med svært nedsat nyrefunktion eller ESRD kan plasmakoncentrationer være højere på grund af ændret lægemiddelabsorption, fordeling og / eller stofskifte som følge af nedsat nyrefunktion.Som rilpivirin er stærkt bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at fjernes signifikant ved hæmodialyse eller peritonealdialyse (se afsnit 4.9).
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisændring af Eviplera er påkrævet, men forsigtighed tilrådes hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Eviplera er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT grad C). Eviplera anbefales derfor ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).
Farmakokinetikken af emtricitabin er ikke undersøgt hos patienter med varierende grader af leverinsufficiens.
Rilpivirinhydrochlorid metaboliseres og elimineres hovedsageligt af leveren. I en undersøgelse, der sammenlignede 8 patienter med let nedsat leverfunktion (CPT grad A) med 8 matchede kontroller og 8 patienter med moderat nedsat leverfunktion (CPT grad B) med 8 matchede kontroller, var eksponeringen for flere doser rilpivirin 47% højere hos patienter med mild nedsat leverfunktion og 5% højere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion Rilpivirin er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT grad C) (se pkt. 4.2). Det kan dog ikke undersøges. udelukke muligheden for, at eksponering for ubundet, farmakologisk aktiv rilpivirin øges signifikant ved moderat svækkelse.
En enkelt dosis på 245 mg tenofovirdisoproxil blev administreret til ikke-HIV-inficerede personer med varierende grader af nedsat leverfunktion som defineret i CPT-klassificeringen. Tenofovirs farmakokinetik blev ikke ændret væsentligt hos personer med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig hos disse personer. Gennemsnitlige (%CV) tenofovir Cmax- og AUC0-∞-værdier var henholdsvis 223 (34,8%) ng / ml og 2.050 (50,8%) ng • h / ml hos normale forsøgspersoner sammenlignet med 289 (46,0%) ng / ml ml og 2.310 (43,5%) ng • h / ml hos personer med moderat nedsat leverfunktion og 305 (24,8%) ng / ml og 2.740 (44,0%) ng • h / ml hos personer med alvorlig nedsat leverfunktion.
Samtidig infektion med hepatitis B og / eller hepatitis C-virus
Generelt lignede farmakokinetikken for emtricitabin hos HBV -inficerede patienter den hos raske forsøgspersoner og HIV -inficerede patienter.
Populationsfarmakokinetiske analyser indikerer, at samtidig infektion med hepatitis B og / eller C-virus ikke har nogen klinisk relevant effekt på rilpivirin-eksponering.
Skifte fra et efavirenz-baseret regime
Effektdata fra undersøgelse GS-US-264-0111 (se afsnit 5.1) indikerer, at den korte periode med mindre eksponering for rilpivirin ikke ændrer den antivirale effekt af Eviplera. Efter faldet i plasmaniveauer af efavirenz, faldt effekten induktiv og rilpivirin koncentrationer begyndte at normalisere. I perioden efter behandlingen, hvor efavirenz-plasmaniveauerne faldt, og rilpivirin-plasmaniveauerne steg, havde ingen af patienterne efavirenz- eller rilpivirinniveauer under deres respektive IC90-niveauer på samme tid. Ingen dosisjustering er nødvendig efter skift fra et efavirenzholdigt regime.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata -
Ikke-kliniske data om emtricitabin afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagne doser, genotoksicitet, kræftfremkaldende potentiale og toksicitet for reproduktion og udvikling.
Ikke-kliniske data om rilpivirinhydrochlorid afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, lægemiddeldisponering, gentoksicitet, kræftfremkaldende potentiale og reproduktionstoksicitet og udviklingstoksicitet. Levertoksicitet forbundet med induktion af leverenzym er blevet observeret hos gnavere Effekter, der ligner kolestase, er blevet observeret hos hunde.
Kræftfremkaldende undersøgelser af rilpivirin hos mus og rotter afslørede et specifikt kræftfremkaldende potentiale for disse arter, men betragtes ikke som relevante for mennesker.
Dyrestudier har vist begrænset passage af rilpivirin i moderkagen. Det vides ikke, om overførsel af rilpivirin til moderkagen sker hos gravide kvinder. Der var ingen teratogenicitet med rilpivirin hos rotter og kaniner.
Ikke-kliniske data om tenofovirdisoproxilfumarat afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentoksicitet, kræftfremkaldende potentiale og toksicitet for reproduktion og udvikling. Resultaterne af toksicitetsundersøgelser ved gentagne doser udført på rotter, hunde og aber ved niveauer svarende til eller over klinisk eksponering og med mulig klinisk relevans omfatter nyre- og knogleændringer og et fald i serumfosfatkoncentration. Knoglen blev diagnosticeret som osteomalacia (hos aber ) og reduceret BMD (knoglemineraltæthed) (hos rotter og hunde).
I gentoksicitetsundersøgelser og toksicitetsundersøgelser ved gentagen dosering af op til en måneds varighed af kombinationen af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat blev der ikke observeret nogen forværring af toksikologiske virkninger sammenlignet med undersøgelser udført med de enkelte komponenter.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER -
06.1 Hjælpestoffer -
Kernen i tabletten
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokrystallinsk cellulose
Polysorbat 20
Povidon
Pregelatiniseret majsstivelse
Belægningsfilm
Hypromellose
Indigo karmin aluminium sø
Lactosemonohydrat
Polyethylenglycol
Rødt jernoxid
Orange gul aluminiumsø (E110)
Titandioxid
Triacetin
06.2 Uforenelighed "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode "-
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold -
Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt. Hold flasken tæt lukket.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold -
Højdensitets polyethylen (HDPE) flaske med børnesikret lukning af polypropylen indeholdende 30 filmovertrukne tabletter og med en silicagel som tørremiddel.
Følgende pakningsstørrelser er tilgængelige: ydre karton indeholdende 1 flaske med 30 filmovertrukne tabletter og ydre karton med 90 (3 flasker med 30) filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering -
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF "MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN" -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN -
Dato for første godkendelse: 28. november 2011
Seneste fornyelsesdato: {DD måned ÅÅÅÅ}
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN -
D.CCE 22/7/2016