Aktive ingredienser: Leflunomide
Arava 10 mg filmovertrukne tabletter
Arava indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Arava 10 mg filmovertrukne tabletter
- Arava 20 mg filmovertrukne tabletter
- Arava 100 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Arava? Hvad er det for?
Arava tilhører en gruppe lægemidler kaldet antireumatiske lægemidler. Indeholder det aktive stof leflunomid.
Arava bruges til behandling af voksne patienter med aktiv leddegigt eller aktiv psoriasisgigt.
Symptomer på leddegigt omfatter ledbetændelse, hævelse, bevægelsesbesvær og smerter Andre symptomer, der kan påvirke hele kroppen, er mangel på appetit, feber, tab af styrke og anæmi (reduceret antal røde blodlegemer).
Symptomer på aktiv psoriasisgigt omfatter ledbetændelse, hævelse, bevægelsesbesvær, smerter og pletter af rød, skællende hud (hudlæsioner).
Kontraindikationer Når Arava ikke bør bruges
Tag ikke Arava:
- hvis du nogensinde har haft en allergisk reaktion over for leflunomid (især en alvorlig hudreaktion, ofte ledsaget af feber, ledsmerter, røde hudpletter eller blærer som Stevens-Johnsons syndrom) eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel
- hvis du har leverproblemer,
- hvis du har alvorlige eller moderate nyreproblemer,
- hvis du har et ekstremt lavt blodproteintal (hypoproteinæmi),
- hvis du lider af problemer, der påvirker dit immunsystem (f.eks. AIDS),
- hvis du har problemer med knoglemarven, eller hvis antallet af røde eller hvide blodlegemer er lavt, eller hvis antallet af blodplader i blodet er lavt,
- hvis du har en alvorlig infektion,
- hvis du er gravid, ønsker at blive gravid eller ammer.
Forholdsregler ved brug Det skal du vide, før du begynder at tage Arava
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du tager Arava
- hvis du nogensinde har lidt af interstitiel lungesygdom.
- hvis du nogensinde har haft tuberkulose, eller hvis du har været i tæt kontakt med en, der har eller har haft tuberkulose. Din læge kan foretage tests for at se, om du har tuberkulose.
- hvis du er mand og har til hensigt at få et barn. Da det ikke kan udelukkes, at Arava p går over i sæd, bør der anvendes en pålidelig præventionsmetode under behandling med Arava. ,
Mænd, der ønsker at få et barn, skal kontakte deres læge, som kan råde dem til at stoppe med at tage Arava og tage visse lægemidler til at fjerne Arava hurtigt og tilstrækkeligt fra kroppen.Derefter vil de have en blodprøve for at sikre, at Arava har været tilstrækkeligt fjernet fra kroppen og vil i sidste ende skulle vente mindst 3 måneder mere, før de formerer sig.
Arava kan sjældent forårsage problemer med blod, lever, lunger eller nerver i arme eller ben. Arava kan også forårsage nogle alvorlige allergiske reaktioner (herunder lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]) eller øge forekomsten af alvorlige infektioner. Yderligere oplysninger findes i afsnit 4 (Mulige bivirkninger).
DRESS syndrom begynder med influenzalignende symptomer og udslæt i ansigtet, derefter et omfattende udslæt med feber, øgede niveauer af leverenzymer og en type hvide blodlegemer (eosinofili) i blodprøver og forstørrede lymfeknuder.
Inden du begynder at tage Arava og under behandlingen, vil din læge ordinere blodprøver for at overvåge dine blodlegemer og lever med jævne mellemrum. Din læge vil også kontrollere dit blodtryk regelmæssigt, da Arava kan få dit blodtryk til at stige.
Børn og unge
Arava anbefales ikke til børn og unge under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Arava
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette omfatter medicin købt uden recept.
Disse oplysninger er især vigtige, hvis du tager:
- andre lægemidler til behandling af leddegigt, såsom malaria (f.eks. chloroquin og hydroxychloroquin), guldsalte administreret intramuskulært eller oralt, Dpenicillamin, azathioprin og andre immunsuppressive lægemidler (f.eks. methotrexat), da disse kombinationer ikke anbefales,
- warfarin og andre orale lægemidler, der bruges til at tynde blodet, da overvågning er nødvendig for at reducere risikoen for bivirkninger af denne medicin
- teriflunomid til multipel sklerose
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid eller rosiglitazon til diabetes
- daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel eller topotecan mod kræft
- duloxetin mod depression, urininkontinens eller nyresygdom hos diabetikere
- alosetron til behandling af alvorlig diarré
- theophyllin mod astma
- tizanidin, for at slappe af musklerne
- orale præventionsmidler (indeholdende ethinylestradiol og levonorgestrel)
- cefaclor, benzylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin til infektioner
- indomethacin, ketoprofen mod smerter eller betændelse
- furosemid mod hjertesygdomme (vanddrivende, vandladende pille)
- zidovudin til hiv -infektion
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin til hyperkolesterolæmi (højt kolesteroltal)
- sulfasalazin til inflammatorisk tarmsygdom eller leddegigt
- et lægemiddel kaldet cholestyramin (som bruges til at sænke kolesterolet) eller aktivt kul, da disse lægemidler kan reducere mængden af Arava, der absorberes af kroppen,
Hvis du allerede tager ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og / eller kortikosteroider, kan du fortsætte med at tage dem efter påbegyndt behandling med Arava.
Vaccinationer
Spørg din læge til råds, hvis du skal vaccineres. Visse vaccinationer bør ikke gives, mens du tager Arava og i et bestemt tidsrum efter at behandlingen er stoppet.
Arava med mad, drikke og alkohol
Arava kan tages med eller uden mad.
Det anbefales ikke at drikke alkohol, mens du tager Arava. At drikke alkohol, mens du tager Arava, kan øge sandsynligheden for leverskade.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Tag ikke Arava, hvis du er gravid eller tror, at du er gravid. Hvis du er gravid eller bliver gravid, mens du bliver behandlet med Arava, øges risikoen for at få et barn med alvorlige fosterskader. Kvinder bør ikke tage Arava uden at bruge pålidelige præventionsmidler, når de er i den fertile alder.
Hvis du planlægger at blive gravid efter at have stoppet behandlingen med Arava, er det vigtigt at informere din læge på forhånd, da han skal være sikker på, at alle spor af Arava er blevet fjernet fra din krop, før du forsøger at blive gravid. Eliminering af Arava kan vare i to år, hvilket kan afkortes til et par uger ved at tage visse lægemidler, der fremskynder fjernelsen af Arava fra din krop.
I begge tilfælde, før du bliver gravid, skal blodprøver bekræfte, at Arava er blevet tilstrækkeligt fjernet fra din krop, og derefter skal du vente mindst en måned mere.
Kontakt din læge for at få flere oplysninger om laboratorietest.
Hvis du har mistanke om, at du er gravid under behandling med Arava eller i de to år efter behandlingen er stoppet, skal du straks informere din læge, som sørger for, at der foretages en graviditetstest. Hvis dette bekræfter, at du er gravid, vil din læge anbefale behandling med visse lægemidler for at fjerne Arava hurtigt og tilstrækkeligt fra din krop, hvilket reducerer risikoen for din baby.
Tag ikke Arava, mens du ammer, da leflunomid passerer i modermælken.
Kørsel og brug af maskiner
Arava kan få dig til at føle dig ustabil, og denne fornemmelse kan forringe din koncentrationsevne og reaktion. I dette tilfælde må du ikke køre bil eller bruge maskiner.
Arava indeholder lactose.
Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter, skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Arava: Dosering
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning.
Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek. Startdosis af Arava er normalt en 100 mg tablet en gang dagligt i de første tre dage. Efterfølgende har de fleste patienter brug for:
- ved leddegigt: en daglig dosis på 10 eller 20 mg Arava afhængigt af sygdommens sværhedsgrad.
- for psoriasisartritis: en daglig dosis på 20 mg Arava.
Tag tabletten hel og med rigeligt vand.
Det kan tage cirka 4 uger eller mere, før du begynder at mærke en forbedring af din tilstand. Nogle patienter kan opleve yderligere forbedringer, selv efter 4-6 måneders behandling.
Generelt tages Arava i lange perioder.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Arava
Hvis du har brugt mere Arava end du burde
Hvis du har taget for meget Arava, skal du kontakte din læge eller prøve at få anden lægehjælp. Tag om muligt dine tabletter eller pakningen med til lægen.
Hvis du har glemt at tage Arava
Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du husker det, medmindre det næsten er tid til din næste dosis. Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Arava
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Stop med at tage Arava, og kontakt straks din læge:
- hvis du har følt dig svag, svimmel eller svimmel eller har haft svært ved at trække vejret, da disse tegn kan indikere en alvorlig allergisk reaktion,
- hvis du har oplevet rød hud eller mavesår, da disse tegn kan indikere alvorlige allergiske reaktioner undertiden endda dødelige (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme, lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), se afsnit 2.
Kontakt straks din læge, hvis du oplever:
- bleghed, træthed eller blå mærker, da disse kan indikere blodsygdomme forårsaget af en ubalance mellem de forskellige celletyper, der udgør blodet,
- træthed, mavesmerter eller gulsot (gulfarvning af øjne eller hud), da disse manifestationer kan indikere alvorlige tilstande såsom leversvigt, som kan være dødelig,
- symptomer på infektion såsom feber, ondt i halsen eller hoste, da denne medicin kan øge forekomsten af alvorlige infektioner, som kan være livstruende,
- hoste eller vejrtrækningsproblemer, da disse kan indikere betændelse i lungen (interstitiel lungesygdom),
- usædvanlig prikken, svaghed eller smerter i hænder eller fødder, da disse kan indikere nerveproblemer (perifer neuropati).
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
- et lille fald i antallet af hvide blodlegemer (leukopeni),
- moderate allergiske reaktioner,
- appetitløshed, fald i kropsvægt (normalt ikke signifikant),
- træthed (asteni),
- hovedpine, svimmelhed,
- unormale hudfornemmelser som prikken (paræstesi),
- moderat stigning i blodtrykket,
- diarré,
- kvalme, opkastning,
- betændelse i munden eller sår i munden,
- mavesmerter,
- en stigning i værdier i nogle leverfunktionstest,
- øget hårtab,
- eksem, tør hud, rødme, kløe, senebetændelse (smerter forårsaget af betændelse i skeden, der normalt dækker sener i fødder eller hænder),
- en stigning i nogle blodenzymer (kreatinfosfokinase),
- nerveproblemer i arme eller ben (perifer neuropati).
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
- et fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi) og et fald i antallet af blodplader (trombocytopeni),
- et fald i kaliumindholdet i blodet,
- angst,
- smagsforstyrrelser,
- nældefeber (kløende rødme),
- seneruptur,
- en stigning i blodets fedtindhold (kolesterol og triglycerider),
- et fald i blodfosfatniveauer.
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)
- en stigning i antallet af blodlegemer kaldet eosinofiler (eosinofili); et lille fald i antallet af hvide blodlegemer (leukopeni); en reduktion i antallet af alle blodlegemer (pancytopeni),
- forhøjet blodtryk,
- betændelse i lungen (interstitiel lungesygdom)
- en stigning i nogle leverfunktionsværdier, som kan føre til alvorlige kliniske tilstande såsom hepatitis og gulsot,
- alvorlige infektioner kaldet sepsis, som kan være dødelig
- en stigning i nogle enzymer i blodet (lactat dehydrogenase).
Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker)
- et markant fald i nogle hvide blodlegemer (agranulocytose),
- alvorlige og potentielt alvorlige allergiske reaktioner,
- betændelse i små kar (vaskulitis, herunder nekrotiserende kutan vaskulitis),
- betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis),
- alvorlig leverskade såsom leversvigt eller nekrose, som kan være dødelig
- alvorlige, undertiden dødelige reaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme).
Andre bivirkninger som nyresvigt, nedsat urinsyre i blodet, infertilitet hos mænd (som er reversibel, når behandlingen med denne medicin stoppes), kutan lupus (karakteriseret ved udslæt / erytem i lysudsatte hudområder), psoriasis (debut eller forværring ) og DRESS kan forekomme med en ukendt frekvens.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V.
Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på den ydre karton. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
Blister: Opbevares i den originale emballage.
Flaske: Hold beholderen tæt lukket
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Hvad Arava indeholder
- Det aktive stof er leflunomid. Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg leflunomid.
- Øvrige indholdsstoffer er: majsstivelse, povidon (E1201), crospovidon (E1202), vandfri kolloid silica, magnesiumstearat (E470b) og lactosemonohydrat i tabletkernen samt talkum (E553b), hypromellose (E464), titandioxid (E171) og macrogol 8000 i belægningen.
Beskrivelse af hvordan Arava ser ud og pakningens indhold
Arava 10 mg filmovertrukne tabletter er hvide til næsten hvide og runde. Tryk på den ene side: ZBN.
Tabletterne er pakket i blister eller flasker.
Pakninger med 30 og 100 tabletter er tilgængelige.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
ARAVA 10 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 10 mg leflunomid.
Hjælpestoffer med kendte virkninger:
Hver tablet indeholder 78 mg lactosemonohydrat.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet.
Rund, hvid til råhvid filmovertrukket tablet med ZBN præget på den ene side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Leflunomid er indiceret til behandling af voksne patienter med:
• aktiv leddegigt, som et antireumatisk lægemiddel, der er i stand til at ændre sygdomsforløbet (DMARD - sygdomsmodificerende antirheumatisk lægemiddel),
• aktiv psoriasisartritis.
Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD'er (f.eks. Methotrexat) kan føre til en øget risiko for alvorlige bivirkninger; derfor bør der foretages en omhyggelig risiko / fordel -vurdering, inden behandling med leflunomid påbegyndes.
Endvidere kan skift fra leflunomid til andre DMARD'er uden at følge udvaskningsproceduren (se afsnit 4.4) også øge risikoen for alvorlige bivirkninger, selv i lang tid efter denne omskiftning.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Behandlingen bør initieres og overvåges af specialister med erfaring i behandling af leddegigt og psoriasisgigt.
Alaninaminotransferase (ALAT) eller serumglutamisk pyruvisk transaminase (SGPT) og en komplet blodprøve, inklusive en differentieret leukocytformel og trombocyttal, bør kontrolleres samtidigt og med samme frekvens:
• før behandling med leflunomid påbegyndes
• hver anden uge i løbet af de første 6 måneders behandling, f
• derefter hver 8. uge (se pkt. 4.4).
Dosering
• Reumatoid arthritis: terapi med leflunomid startes sædvanligvis med en ladningsdosis på 100 mg én gang dagligt i 3 dage. Undgåelse af ladningsdosis kan reducere risikoen for bivirkninger (se pkt.5.1).
Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 10 til 20 mg leflunomid en gang dagligt afhængigt af sygdommens sværhedsgrad (aktivitet).
• Psoriasisartitis: terapi med leflunomid starter med en påfyldningsdosis på 100 mg én gang dagligt i 3 dage.
Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 20 mg leflunomid en gang dagligt (se pkt.5.1).
Normalt sker den terapeutiske effekt efter 4-6 ugers behandling og kan yderligere stige inden for 4-6 måneder.
Der forventes ingen dosisjustering hos patienter med let nedsat nyrefunktion.
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter over 65 år.
Pædiatrisk population
Arava anbefales ikke til patienter under 18 år, da virkning og sikkerhed ved juvenil reumatoid arthritis (ARJ) ikke er fastslået (se pkt. 5.1 og 5.2).
Indgivelsesmåde
Arava tabletter skal tages hele med en tilstrækkelig mængde væske. Absorptionsgraden af leflunomid påvirkes ikke af fødeindtagelse.
04.3 Kontraindikationer
• Overfølsomhed over for det aktive stof (især en historie med Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
• Patienter med leverinsufficiens.
• Patienter med alvorlig immundefekt (f.eks. AIDS).
• Patienter med signifikant nedsat knoglemarvsfunktion eller med alvorlig anæmi, leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni, af en anden ætiologi end reumatoid arthritis eller psoriasisartritis.
• Patienter med alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).
• Patienter med moderat til svær nyreinsufficiens, fordi der ikke er tilstrækkelig klinisk erfaring i denne patientgruppe.
• P.patienter med alvorlig hypoproteinæmi, for eksempel ved nefrotisk syndrom.
• Gravide kvinder eller kvinder i den fertile alder, der ikke anvender pålidelige præventionsmetoder under behandling med leflunomid. Efter seponering af leflunomidbehandling er graviditet kontraindiceret, indtil plasmakoncentrationer af den aktive metabolit overstiger 0,02 mg / l (se pkt. 4.6). Inden behandling påbegyndes med leflunomid, anbefales det at udelukke graviditet.
• Ammende kvinder (se afsnit 4.6).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Samtidig administration af DMARD, hepatotoksisk eller hæmatotoksisk (f.eks. Methotrexat) anbefales ikke.
Den aktive metabolit af leflunomid, A771726, har en lang halveringstid, normalt mellem 1 og 4 uger. Alvorlige bivirkninger kan forekomme (f.eks. Hepatotoksicitet, hæmatotoksicitet eller allergiske reaktioner, se nedenfor), selvom behandlingen med leflunomid er stoppet. Når sådanne toksiske reaktioner forekommer, eller hvis det af en anden årsag er nødvendigt at fjerne A771726 hurtigt fra kroppen, bør udvaskningsproceduren følges. Denne procedure kan gentages, hvis det er klinisk nødvendigt.
For afvaskningsprocedurer og andre anbefalede handlinger i tilfælde af en planlagt eller uventet graviditet, se afsnit 4.6.
Leverreaktioner
Sjældne tilfælde af alvorlig leverskade, herunder dødsfald, er blevet rapporteret ved behandling med leflunomid. Mange af disse tilfælde opstod inden for de første 6 måneders behandling. Samtidig behandling med andre hepatotoksiske lægemidler var ofte til stede. Det anses for vigtigt, at kontrolanbefalingerne nøje følges.
ALAT (SGPT) niveauer bør kontrolleres, før behandling med leflunomid påbegyndes og med samme hyppighed som den komplette blodprøve (hver 2. uge) i løbet af de første 6 måneders behandling og derefter hver 8. uge.
Ved ALAT (SGPT) forhøjelser på 2 til 3 gange den øvre normale grænse bør dosisreduktion af Arava fra 20 til 10 mg overvejes, og der skal foretages ugentlig overvågning. Hvis forhøjelsen af ALAT (SGPT) større end 2 gange den øvre normalgrænse vedvarer, eller hvis forhøjelsen er større end 3 gange, bør leflunomid afbrydes og udvaskningsproceduren påbegyndes. Det anbefales, at leverenzymovervågning udføres efter stop med leflunomidbehandling, indtil leverenzymniveauer er normaliseret.
I betragtning af muligheden for at forstærke de hepatotoksiske virkninger, anbefales det at afstå fra indtagelse af alkoholholdige drikkevarer under behandling med leflunomid.
Da den aktive metabolit af leflunomid, A771726, er stærkt bundet til plasmaproteiner og elimineres via levermetabolisme og galdesekretion, kan plasmaniveauer af A771726 stige hos patienter med hypoproteinæmi. Arava er kontraindiceret til patienter med alvorlig hypoproteinæmi eller leverinsufficiens (se pkt. 4.3).
Hæmatologiske reaktioner
I forbindelse med ALAT -niveauer bør der udføres en komplet blodprøve inklusive leukocytformel og blodplader før behandlingens start samt hver anden uge i de første 6 måneders behandling og derefter hver 8. uge.
Hos patienter med allerede eksisterende anæmi, leukopeni og / eller trombocytopeni samt hos patienter med nedsat knoglemarvsfunktion eller som har risiko for at undertrykke knoglemarvsaktivitet, øges risikoen for hæmatologiske ændringer. Bør overveje en udvaskning (se nedenfor) for at reducere plasmaniveauer af A771726.
I tilfælde af alvorlige blodreaktioner, herunder pancytopeni, skal Arava og enhver anden samtidig myelosuppressiv behandling afbrydes og en Arava -udvaskningsprocedure påbegyndes.
Forening med andre behandlinger
Anvendelsen af leflunomid sammen med malaria mod reumatiske sygdomme (f.eks. Chloroquin og hydroxychloroquin), intramuskulært eller oralt administreret guld, D-penicillamin, azathioprin og andre immunsuppressiva, herunder TNF-alfa-hæmmere, er ikke Det er stadig blevet tilstrækkeligt undersøgt i randomiserede forsøg (undtagen for methotrexat, se afsnit 4.5). Risikoen forbundet med kombinationsbehandling, især ved langvarig behandling, er ukendt, da sådan behandling kan forårsage additiv eller endog synergistisk toksicitet (f.eks. hepato- eller hæmatotoksicitet), forbindelse med et andet DMARD (f.eks. methotrexat) anbefales ikke.
Der skal udvises forsigtighed, når leflunomid administreres sammen med andre lægemidler, såsom NSAID'er, der metaboliseres af CYP2C9, såsom phenytoin, warfarin, phenprocoumon og tolbutamid.
Skifte til andre behandlinger
Da leflunomid forbliver i kroppen i lang tid, kan skift til et andet DMARD (f.eks. Methotrexat) uden at udføre udvaskningsproceduren (se nedenfor) øge muligheden for vanedannende risici, selv i en længere periode efter substitutionen (dvs. interaktionskinetik, organtoksicitet).
På samme måde kan nyere behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske lægemidler (f.eks. Methotrexat) føre til en stigning i uønskede virkninger; derfor bør initiering af leflunomidbehandling overvejes nøje for disse fordele / risici, og meget tæt overvågning anbefales i den indledende fase efter skift til en anden behandling.
Hudreaktioner
I tilfælde af ulcerøs stomatitis skal administrationen af leflunomid afbrydes.
Meget sjældne tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse er blevet rapporteret hos patienter, der tager leflunomid. Så snart der observeres hud- og / eller slimhindereaktioner, der giver mistanke om sådanne alvorlige reaktioner, skal Arava og andre behandlinger, der potentielt er forbundet med sådanne reaktioner, afbrydes, og en leflunomid-udvaskningsprocedure skal indledes med det samme. Fuldstændig er afgørende i sådanne tilfælde Geneksponering for leflunomid er kontraindiceret i sådanne tilfælde (se afsnit 4.3).
Pustulær psoriasis og forværring af psoriasis er blevet rapporteret efter brug af leflunomid. Afbrydelse af behandlingen kan overvejes i forhold til patientens sygdom og sygehistorie.
Infektioner
Immunsuppressive lægemidler - såsom leflunomid - vides at disponere patienter for fare for infektioner, herunder opportunistiske infektioner.Mere alvorlige infektioner kan forekomme i naturen og kan derfor kræve tidlig og aggressiv behandling. I tilfælde af en alvorlig og ukontrolleret infektion kan det være nødvendigt at afbryde behandlingen med leflunomid og implementere en accelereret elimineringsprocedure som beskrevet nedenfor.
Sjældne tilfælde af progressiv multiform leukoencephalopati (PML) er blevet rapporteret hos patienter, der tager leflunomid samtidigt med andre immunsuppressiva.
Risikoen for tuberkulose skal overvejes. For de patienter med andre risikofaktorer for tuberkulose bør der udføres en tuberkulintest.
Åndedrætsreaktioner
Tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret under behandling med leflunomid (se pkt.4.8). Risikoen for, at dette sker, er større hos patienter med en historie med interstitiel lungesygdom. Interstitiel lungesygdom er en livstruende sygdom, der kan forekomme akut under behandlingen. Lungesymptomer som hoste og dyspnø kan være en grund til at afbryde behandlingen og til yderligere undersøgelse.
Perifer neuropati
Tilfælde af perifer neuropati er blevet rapporteret hos patienter, der modtager Arava. De fleste patienter forbedrede sig efter 'seponering af Arava.' Der var imidlertid 'stor variation i det kliniske forløb, dvs. hos nogle patienter forsvandt neuropati, og nogle patienter havde vedvarende symptomer. Alder over 60 år, samtidige neurotoksiske lægemidler og diabetes kan øge risikoen af perifer neuropati. Hvis en patient, der modtager Arava, udvikler perifer neuropati, bør man overveje at afbryde behandlingen med Arava og udføre proceduren for eliminering af lægemidler (se pkt. 4.4).
Blodtryk
Blodtrykket bør kontrolleres, før leflunomidbehandling påbegyndes og derefter periodisk.
Forplantning (anbefalinger til mænd)
Mandlige patienter bør informeres om mulig mandlig medieret føtal toksicitet. Der skal også sikres pålidelig prævention under behandling med leflunomid.
Der er ingen specifikke data om risikoen for mandlig medieret føtal toksicitet. Der er imidlertid ikke udført dyreforsøg for at vurdere denne specifikke risiko. For at minimere enhver risiko er den patient, der har til hensigt at generere, at stoppe med at tage leflunomid og samtidig tage 8 g cholestyramin 3 gange dagligt i 11 dage eller 50 g aktivt kulpulver 4 gange om dagen i 11 dage .
Efterfølgende måles plasmakoncentrationen af A771726 i begge tilfælde for første gang. Derfor skal plasmakoncentrationen af A771726 bestemmes igen efter et interval på mindst 14 dage. Hvis begge plasmakoncentrationer er under 0,02 mg / l og efter en yderligere ventetid på mindst 3 måneder, er risikoen for fostertoksicitet meget lav.
Udvaskningsprocedure
8 g cholestyramin bør administreres 3 gange om dagen. Alternativt bør 50 g pulveriseret aktivt kul administreres 4 gange om dagen. Varigheden af en komplet udvaskning er normalt 11 dage. Varigheden kan variere alt efter kliniske eller laboratorievariabler.
Laktose
Arava indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsundersøgelser er kun blevet udført hos voksne.
I tilfælde af nylig eller samtidig brug af hepatotoksiske eller hæmatotoksiske lægemidler eller når behandling med leflunomid efterfølges af behandling med sådanne lægemidler uden en udvaskningsperiode (se også handlingsforløbet for associering med andre behandlinger, se pkt.4.4), kan øge hyppigheden af bivirkninger, derfor anbefales tættere overvågning af leverenzymer og hæmatologiske parametre i den indledende fase efter skift til en anden behandling.
I en undersøgelse af et lille antal patienter (n = 30), hvor administrationen af leflunomid (10-20 mg / dag) blev kombineret med methotrexat (10-25 mg / uge), blev koncentrationen af leverenzymer øget 2 til 3 gange hos 5 ud af 30. I alle tilfælde blev disse stigninger vendt ved at fortsætte med at tage begge lægemidler (2 tilfælde) eller ved at afbryde administrationen af leflunomid (3 tilfælde). En stigning på mere end 3 gange blev observeret hos 5 patienter: disse stigninger faldt med fortsat indtagelse af begge lægemidler (2 tilfælde) eller ved afbrydelse af administrationen af leflunomid (3 tilfælde).
Hos patienter med leddegigt blev der ikke observeret nogen farmakokinetisk interaktion mellem leflunomid (10-20 mg / dag) og methotrexat (10-25 mg / uge).
Det anbefales, at patienter, der får leflunomid, ikke behandles med cholestyramin eller pulveriseret aktivt kul, da dette resulterer i et hurtigt og betydeligt fald i plasmakoncentrationen af A771726 (den aktive metabolit af leflunomid; se også afsnit 5). Det menes, at mekanismen, der er ansvarlig for denne adfærd, findes ved afbrydelse af den enterohepatiske recirkulation og / eller i gastrointestinal dialyse af A771726.
Tidligere administration af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og / eller kortikosteroider kan fortsættes, selv efter behandling med leflunomid er startet.
De enzymer, der er involveret i metaboliseringsprocessen for leflunomid og dets metabolitter, kendes endnu ikke nøjagtigt. Et studie in vivo på den mulige interaktion med cimetidin (et stof, der ikke specifikt hæmmer cytochrom P450), viste ingen signifikant interaktion. Efter samtidig administration af en enkelt dosis leflunomid til personer, der modtog flere doser rifampicin (uspecifik inducer af cytochrom P450) stiger i top koncentrationer af A771726 på cirka 40% blev observeret, uden signifikante ændringer i området under kurven (AUC). Mekanismen, der bestemmer denne effekt, er endnu ikke kendt.
Uddannelse in vitro indikerer, at A771726 hæmmer aktiviteten af cytochrom P4502C9 (CYP2C9) .I kliniske forsøg blev der ikke identificeret nogen sikkerhedsproblemer ved samtidig administration med leflunomid og NSAID'er, der metaboliseres af CYP2C9. Der udvises forsigtighed ved samtidig administration af leflunomid til andre lægemidler end NSAID'er, der metaboliseres af CYP2C9, såsom phenytoin, warfarin, phenprocoumon og tolbutamid.
I en undersøgelse udført på raske frivillige, der involverede samtidig administration af leflunomid og et trifasisk præventionsmiddel til oral brug indeholdende 30 mcg ethinylestradiol, blev der ikke observeret nogen form for reduktion i kontraceptiviteten af det førnævnte lægemiddel; de farmakokinetiske parametre for A771726 lå inden for de forventede værdier.
Vaccinationer
Der foreligger ingen kliniske data om effektivitet og sikkerhed ved vaccinationer under behandling med leflunomid, dog anbefales det ikke at vaccinere med levende svækkede vacciner. taget i betragtning af leflunomids forlængede halveringstid.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Den aktive metabolit af leflunomid, A771726, menes at forårsage alvorlige fosterskader, når den administreres under graviditet.
Arava er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).
Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv prævention i løbet af og op til 2 år efter behandlingen (se "Ventetid" nedenfor) eller op til 11 dage efter behandlingen (se forkortet "udvaskningsperiode" nedenfor).
Patienten skal informeres om, at hun i tilfælde af forsinkelse i menstruationsstrømmen eller af en anden årsag, der tyder på en graviditet i gang, straks skal informere den læge, der vil ordinere en graviditetstest. Hvis dette er positivt, bør lægen og patienten diskutere de risici, der kan være forbundet med denne situation. Det er muligt, at den hurtige reduktion i koncentrationen af den aktive metabolit i blodet (ved at udføre lægemiddelelimineringsproceduren beskrevet nedenfor), udført ved den første forsinkelse i menstruationsstrømmen, kan reducere risikoen for fosteret fra leflunomid.
I en lille prospektiv undersøgelse af kvinder (n = 64), der uforvarende blev gravide under behandling med leflunomid, taget i højst tre uger efter undfangelsen, og som gennemgik lægemiddelelimineringsproceduren, blev der ikke observeret signifikante forskelle (p = 0,13) i samlet sats af større strukturelle defekter (5,4%) sammenlignet med begge sammenligningsgrupper (4,2% i gruppen med sygdommen [n = 108] og 4,2% hos raske frivillige [n = 78]).
For kvinder, der behandles med leflunomid og ønsker at blive gravide, anbefales en af følgende procedurer for at sikre, at fosteret ikke udsættes for toksiske koncentrationer af A771726 (referencekoncentration under 0,02 mg / l).
Ventetid
Plasmaniveauer af A771726 kan forblive over 0,02 mg / l i en længere periode. Koncentrationen kan falde til under 0,02 mg / l cirka 2 år efter behandlingen er stoppet med leflunomid.
Efter en 2-års ventetid måles plasmakoncentrationen af A771726 for første gang. Derfor skal plasmakoncentrationen af A771726 stadig bestemmes efter et interval på mindst 14 dage. Ingen teratogen risiko kan forudses, hvis begge plasmakoncentrationer er under 0,02 mg / l.
For yderligere oplysninger om prøverne, der skal analyseres, bedes du kontakte indehaveren af markedsføringstilladelsen eller dennes lokale repræsentant (se afsnit 7).
Udvaskningsprocedure
Efter behandling med leflunomid:
• 8 g cholestyramin skal administreres 3 gange om dagen i en periode på 11 dage,
• Alternativt bør 50 g pulveriseret aktivt kul administreres 4 gange dagligt i en periode på 11 dage.
Efter begge udvaskningsprocedurer kræves der imidlertid verifikation ved 2 test adskilt med et interval på mindst 14 dage og en ventetid på halvanden måned mellem første gang, der opnås en plasmakoncentration under 0. 02 mg / l og befrugtning .
Kvinder i den fertile alder bør informeres om, at en ventetid på 2 år er påkrævet efter afbrydelse af behandlingen, før de beslutter at blive gravide. Hvis en ventetid på cirka 2 år med implementering af pålidelige præventionsformer ikke anses for mulig. udvaskningsproceduren kan anbefales.
Både cholestyramin og pulveriseret aktivt kul kan påvirke absorptionen af østrogener og gestagener på en sådan måde, at pålidelig prævention med orale præventionsmidler muligvis ikke garanteres under udvaskningsproceduren med enten cholestyramin eller aktivt kulpulver. Brug af alternative præventionsmetoder.
Fodringstid
Dyreforsøg tyder på, at leflunomid eller dets metabolitter passerer i modermælk, og ammende kvinder bør derfor ikke tage leflunomid.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
I tilfælde af uønskede virkninger, såsom svimmelhed, kan patientens koncentrationsevne og reaktion hurtigt forringes. I disse tilfælde skal patienterne afstå fra at køre bil og bruge maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De hyppigst rapporterede bivirkninger ved leflunomid er: beskeden stigning i blodtryk, leukopeni, paræstesi, hovedpine, svimmelhed, diarré, kvalme, opkastning, orale slimhindeændringer (f.eks. Aphthous stomatitis, munnsår), mavesmerter, øget hårtab, eksem , udslæt (herunder makulopapulært udslæt), kløe, tør hud, tenosynovitis, øget CPK, anoreksi, vægttab (normalt ikke signifikant), asteni, milde allergiske reaktioner og øgede leverenzymer (transaminaser (især ALT), sjældnere gamma-GT, alkalisk phosphatase, bilirubin).
Klassificering af de forventede frekvensværdier:
meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,
Inden for hver frekvensklasse rapporteres bivirkninger i faldende sværhedsgrad.
Infektioner og angreb
Sjælden: alvorlige infektioner, herunder sepsis, som kan være dødelig.
Ligesom andre potentielle immunsuppressive midler kan leflunomid øge modtageligheden for infektioner, herunder opportunistiske infektioner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den samlede forekomst af infektioner stige (især rhinitis, bronkitis og lungebetændelse).
Godartede, ondartede og uspecificerede neoplasmer (herunder cyster og polypper)
Brug af nogle immunsuppressive midler øger risikoen for at udvikle maligniteter, især af lymfoproliferativ type.
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Almindelig: leukopeni (leukocytter> 2 G / l)
Ikke almindelig: anæmi, mild trombocytopeni (blodplader
Sjælden: pancytopeni (muligvis på grund af en antiproliferativ mekanisme), leukopeni (leukocytter eosinofili
Meget sjælden: agranulocytose
Nylig, samtidig eller på hinanden følgende brug af potentielt myelotoksiske lægemidler kan være forbundet med en højere risiko for hæmatologiske virkninger
Forstyrrelser i immunsystemet
Almindelig: milde allergiske reaktioner
Meget sjælden: alvorlige anafylaktiske / anafylaktoide reaktioner, vaskulitis, herunder nekrotiserende kutan vaskulitis
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Almindelig: stigning i CPK -værdier
Ikke almindelig: hypokaliæmi, hyperlipidæmi, hypophosphatæmi
Sjælden: stigning i LDH -værdier
Ikke kendt: hypouricæmi
Psykiatriske lidelser
Ikke almindelig: angst
Nervesystemet lidelser
Almindelig: paræstesi, hovedpine, svimmelhed, perifer neuropati
Hjertepatologier
Almindelig: beskeden stigning i blodtrykket
Sjælden: alvorlig stigning i blodtrykket
Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser
Sjælden: interstitiel lungesygdom (herunder interstitiel lungebetændelse), som kan være dødelig
Gastrointestinale lidelser
Almindelig: diarré, kvalme, opkastning, ændringer i mundslimhinde (f.eks. Aphthous stomatitis, sår i munden), mavesmerter.
Ikke almindelig: smagsforstyrrelser
Meget sjælden: pancreatitis
Lever- og galdeforstyrrelser
Almindelige: øgede leverfunktionsindeks (transaminaser [især ALAT], sjældnere gamma-GT, alkalisk phosphatase, bilirubin)
Sjælden: hepatitis, gulsot / kolestase
Meget sjælden: alvorlig leverskade såsom leversvigt og akut levernekrose, som kan være dødelig
Hud og subkutan væv
Almindelig: øget hårtab, eksem, udslæt (inklusive makulopapulært udslæt), kløe, tør hud
Ikke almindelig: urticaria
Meget sjælden: toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme
Ikke kendt: Kutan lupus erythematosus, pustulær psoriasis eller forværring af psoriasis
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Almindelig: tenosynovitis
Ikke almindelig: seneruptur
Nyre- og urinlidelser
Ikke kendt: nyresvigt
Sygdomme i reproduktive system og bryst
Ikke kendt: marginalt (reversibelt) fald i sædkoncentration, totalt sædtal og hurtig progressiv motilitet
Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet
Almindelig: anoreksi, vægttab (normalt ikke signifikant), asteni
04.9 Overdosering
Symptomer
Der har været rapporter om kronisk overdosis hos patienter, der tager Arava i daglige doser op til fem gange den anbefalede daglige dosis, og der har været rapporter om akut overdosis hos voksne og børn. Der blev ikke rapporteret bivirkninger i de fleste rapporterede tilfælde af overdosering. Bivirkninger i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for leflunomid var: mavesmerter, kvalme, diarré, forhøjede leverenzymer, anæmi, leukopeni, kløe og udslæt.
Behandling
I tilfælde af overdosering eller toksicitet anbefales brug af cholestyramin eller aktivt kul for at fremskynde elimineringen af lægemidlet. Oral administration af cholestyramin til tre raske frivillige i en dosis på 8 g tre gange om dagen i 24 timer reducerede plasma A771726 niveauer med cirka 40% i løbet af 24 timer og fra 49% til 65% i løbet af 48 timer.
Aktivt kul (pulver i suspension), administreret oralt eller via nasogastrisk tube (50 g hver 6. time i 24 timer), har vist sig at reducere plasmakoncentrationer af A771726, den aktive metabolit af leflunomid, 37% på 24 timer og 48% på 48 timer.
Hvis det er klinisk nødvendigt, kan disse udvaskningsprocedurer gentages.
Undersøgelser med både hæmodialyse og CAPD (kronisk ambulant peritoneal dialyse) indikerer, at A771726, den primære metabolit af leflunomid, ikke er dialyserbar.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: stoffer med selektiv immunsuppressiv virkning.
ATC -kode: L04AA13.
Human farmakologi
Leflunomid er et sygdomsmodificerende antirheumatisk middel med antiproliferative egenskaber.
Dyrefarmakologi
I eksperimentelle modeller for leddegigt og andre autoimmune sygdomme og ved transplantationer er leflunomid hovedsageligt aktivt, når det administreres i sensibiliseringsfasen. Stoffet har egenskaber ved immunmodulering / immunosuppression, har antiproliferativ virkning og har antiinflammatoriske egenskaber.
Leflunomid udviser sine bedste beskyttende virkninger i dyremodeller med autoimmune sygdomme, når det administreres i det tidlige stadie af sygdomsprogression.
In vivo, metaboliseres leflunomid hurtigt og næsten fuldstændigt til A771726, som er aktivt in vitro og formodes at være ansvarlig for den terapeutiske effekt.
Handlingsmekanisme
A771726, den aktive metabolit af leflunomid inhiberer humant dihydroorotat dehydrogenase (DHODH) enzym og udviser antiproliferativ aktivitet.
Klinisk effekt og sikkerhed
Rheumatoid arthritis
Aravas effekt ved behandling af leddegigt er blevet påvist i 4 kontrollerede forsøg (en fase II og tre fase III). I fase II -studiet, studie YU203, blev 402 forsøgspersoner med leddegigt randomiseret til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg / dag (n = 95), 10 mg / dag (n = 101) eller 25 mg / dag ( n = 104). Behandlingsvarigheden var 6 måneder.
Alle patienter, der fik leflunomid i fase III -forsøgene, modtog en startdosis på 100 mg i 3 dage.
Undersøg MN301 randomiserede 358 personer med aktiv leddegigt til behandling med leflunomid 20 mg / dag (n = 133), sulfasalazin 2 g / dag (n = 133) eller placebo (n = 92). Behandlingsvarigheden var 6 måneder.
Undersøgelse MN303 var en valgfri 6-måneders blindet fortsættelse af undersøgelse MN301 uden placebogruppen for at få 12-måneders sammenlignende resultater mellem leflunomid og sulfasalazin.
I undersøgelse MN302 blev 999 forsøgspersoner med aktiv leddegigt randomiseret til behandling med leflunomid 20 mg / dag (n = 501) eller methotrexat 7,5 mg / uge, øget til 15 mg / uge (n = 498). Tilsætning af folat var valgfri og blev kun brugt hos 10% af patienterne. Behandlingsvarigheden var 12 måneder.
I undersøgelse US301 blev 482 forsøgspersoner med aktiv leddegigt randomiseret til behandling med leflunomid 20 mg / dag (n = 182), methotrexat 7,5 mg / uge, øget til 15 mg / uge (n = 182) eller placebo (n = 118 ). Alle patienter tog folat 1 mg to gange dagligt. Behandlingsvarigheden var 12 måneder.
Leflunomid i en daglig dosis på mindst 10 mg (10 til 25 mg i studie YU203, 20 mg i undersøgelser MN301 og US301) var statistisk signifikant bedre end placebo ved at reducere tegn og symptomer på leddegigt i alle tre placebokontrollerede forsøg. Svarhastighederne fra American College of Rheumatology (ACR) i studie YU203 var 27,7% for placebo, 31,9% for 5 mg / dag, 50,5% for 10 mg / dag og 54,5% for 25 mg / dag for leflunomid. I fase III -forsøg var ACR -responsraterne for leflunomid 20 mg / dag vs placebo 54,6% vs 28,6% (undersøgelse MN301) og 49,4% vs 26,3% (undersøgelse US301). Efter 12 måneders aktiv behandling var responsraterne iht. ACR hos patienter behandlet med leflunomid var 52,3% (undersøgelser MN301 / 303), 50,5% (studie MN302) og 49,4% (undersøgelse US301) sammenlignet med 53,8% (undersøgelser MN301 / 303) hos patienter behandlet med sulfasalazin og 64,8% (undersøgelse MN302) og 43,9% (undersøgelse US301) hos patienter behandlet med methotrexat. I undersøgelse MN302 var leflunomid signifikant mindre effektiv end methotrexat. Der blev imidlertid ikke observeret nogen signifikant forskel mellem leflunomid og methotrexat i primære effektparametre i undersøgelse US301. Der blev ikke observeret nogen forskel mellem leflunomid og sulfasalazin (undersøgelse MN301). Effekten af leflunomidbehandling var tydelig efter 1 måned, stabiliseret mellem 3 og 6 måneder og fortsatte under hele behandlingen.
Et randomiseret, dobbeltblindet, parallelt gruppe non-inferioritetsstudie sammenlignede den relative effekt af to forskellige daglige vedligeholdelsesdoser af leflunomid, 10 mg og 20 mg. Ud fra resultaterne er det muligt at konkludere, at effektresultaterne af vedligeholdelsesdosis af 20 mg var mere gunstige, mens sikkerhedsresultaterne på den anden side var mere gunstige for vedligeholdelsesdosis på 10 mg.
Pædiatrisk population
Leflunomid blev undersøgt i et multicenter, kontrolleret vs aktivt, randomiseret, dobbeltblindet studie, der omfattede 94 patienter (47 pr. Arm) med polyartikulær forløb juvenil reumatoid arthritis. Patienterne var 3-17 år med polyartikulær aktiv ungdomsreumatoid arthritis, uanset begyndelsestype og var ikke tidligere blevet behandlet med methotrexat eller leflunomid.I denne undersøgelse blev belastnings- og vedligeholdelsesdosis af leflunomid beregnet ud fra tre vægtkategorier: 40 kg. Efter 16 ugers behandling var forskellen i responsrate ifølge Definition of Improvement for Juvenile Rheumatoid Artitis (DOI ≥30%) statistisk signifikant (p = 0,02) for methotrexat -gruppen. Hos patienter, der reagerede, blev dette svar opretholdt i 48 uger (se pkt.4.2).
Bivirkningsprofilen lignede leflunomid og methotrexat; den dosis, der blev brugt til patienter med lavere vægt, resulterede imidlertid i en relativt lav eksponering (se pkt. 5.2). Disse data giver ikke mulighed for at anbefale en effektiv og sikker dosis.
Psoriasisartrit
Effekten af Arava blev påvist i en kontrolleret, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse (3L01) hos 188 patienter med psoriasisgigt behandlet med 20 mg pr. Dag. Behandlingsvarigheden var 6 måneder.
Leflunomid 20 mg dagligt var signifikant bedre end placebo for at reducere symptomer på gigt hos patienter med psoriasisartritis: PsARC (psoriatisk artritbehandlingskriterier) fandt 59% af respondenterne i gruppen behandlet med leflunomid versus 29,7% i placebogruppen efter 6 måneder ( s
Post-marketing undersøgelser
Et randomiseret studie evaluerede den kliniske effekt af responsfrekvensen hos nye DMARD-patienter (n = 121) med initial RA, der modtog dobbeltblindede i to parallelle grupper, enten 20 mg eller 100 mg leflunomid i løbet af de første tre behandlingsdage. indledende fase blev efterfulgt af en åben vedligeholdelsesperiode på tre måneder, hvor begge grupper modtog 20 mg leflunomid dagligt. Der blev ikke observeret nogen stigning i den samlede fordel i gruppen af patienter, der modtog ladningsdosisbehandlingen. Sikkerhedsdata opnået fra begge behandlingsgrupper var i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for leflunomid, forekomsten af gastrointestinale bivirkninger og forhøjelse af leverenzym havde imidlertid en tendens til at være højere hos patienter, der fik en 100 mg ladningsdosis leflunomid.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Leflunomid omdannes hurtigt til sin aktive metabolit, A771726, ved første passage (ringåbning) metabolisme, som forekommer i tarmvæggen og leveren.
I en undersøgelse med 14C-mærket leflunomid hos tre raske frivillige blev der ikke påvist uændret leflunomid i plasma, urin og fæces. I andre undersøgelser var konstateringen af umodificeret leflunomid i plasma sjælden og dog ved niveauer i størrelsesordenen ng / ml. Den eneste radiomærkede metabolit i plasma var A771726. Denne metabolit er ansvarlig for stort set alt plasma. "Arava -forretning in vivo.
Absorption
De udskillelsesdata, der er opnået fra 14C-undersøgelsen, indikerer en absorption på ikke mindre end 82-95% af den administrerede dosis. Den tid, det tager for plasmakoncentrationen af A771726 at nå topværdier, varierer meget; maksimale plasmaniveauer kan ses mellem 1 og 24 timer efter enkelt administration. Leflunomid kan administreres samtidigt med mad, da absorptionsomfanget er det samme efter mad og fastende. I betragtning af den meget lange halveringstid for A771726 (ca. 2 uger) i kliniske forsøg En belastningsdosis på 100 mg blev brugt i 3 dage for at lette hurtig opnåelse af stabil tilstand af koncentrationerne af A771726. I mangel af en ladningsdosis anslås det, at næsten 2 måneders dosering er nødvendig for at nå plasmakoncentrationer ved steady state. Resultaterne opnået i undersøgelser med gentagen doseadministration til patienter med leddegigt har vist, at de farmakokinetiske parametre for A771726 viser en lineær tendens inden for de anvendte doser (5-25 mg) .I disse undersøgelser korrelerede den kliniske effekt tæt med A771726 plasmakoncentrationer og daglig dosis leflunomid. Med doser på 20 mg / dag, den gennemsnitlige plasmakoncentration af A771726 allo stabil tilstand er ca. 35 mcg / ml. Ved stabil tilstand plasmakoncentrationer er cirka 33-35 gange de, der er relateret til administration af en enkelt dosis.
Fordeling
I humant plasma er A771726 i vid udstrækning bundet til proteiner (albumin). Den ubundne brøkdel af A771726 er cirka 0,62%. Bindingen af A771726 er lineær ved koncentrationer i det terapeutiske område.Linket er lidt mindre og mere variabelt i plasmaet hos patienter med leddegigt eller kronisk nyresvigt. Omfattende proteinbinding af A771726 kan forårsage forskydning af andre stærkt proteinbindende lægemidler, men plasmaproteinbindende interaktionsundersøgelser udført in vitroved hjælp af klinisk signifikante warfarinkoncentrationer viste de ikke interaktioner. Lignende undersøgelser har vist, at ibuprofen og diclofenac ikke fortrænger A771726, mens den frie fraktion af A771726 undergår en 2-3 gange stigning i tilstedeværelsen af tolbutamid. A771726 er i stand til at fortrænge ibuprofen, diclofenac og tolbutamid, men den frie fraktion af disse lægemidler øges kun med 10-50%. Der er ingen tegn på, at disse virkninger er klinisk relevante. I overensstemmelse med sin markante proteinbinding., A771726 har en lav tilsyneladende fordelingsvolumen (ca. 11 liter) Der er ingen præferenceoptagelse af erytrocytter.
Biotransformation
Metabolisering af leflunomid resulterer i dannelsen af en primær metabolit (A771726) og flere mindre metabolitter, herunder TFMA (4-trifluormethylalanin). Den metaboliske biotransformation af leflunomid til A771726 og efterfølgende metabolisering af A771726 styres ikke af et enkelt enzym og har vist sig at forekomme i mikrosomale og cytosoliske cellefraktioner. Interaktionsundersøgelser udført med cimetidin (uspecifik cytochrom P450-hæmmer) og rifampicin (uspecifik cytokrom P450-inducer) har vist, at in vivo CYP-enzymer ikke er involveret, undtagen i begrænset omfang i metabolismen af leflunomid.
Eliminering
Elimination af A771726 sker langsomt og er kendetegnet ved en tilsyneladende clearance på cirka 31 ml / t. Eliminationens halveringstid er cirka 2 uger hos patienter. Efter administration af en radiomærket dosis leflunomid udskilles radioaktivitet i lige stor grad i fæces (sandsynligvis via eliminering af galde) og urin. A771726 blev påvist i fæces og urin, selv 36 dage efter en enkelt administration. De vigtigste urinmetabolitter består af glucuronidprodukter afledt af leflunomid (hovedsageligt til stede i prøverne taget i de første 24 timer) og af et derivat af oxanylsyren i A771726. Hovedbestanddelen, der findes i fæces, er A771726.
Hos mennesker er oral administration af en suspension af aktivt kulpulver eller cholestyramin blevet observeret til at fremkalde en hurtig og signifikant stigning i eliminationshastigheden for A771726 og et fald i plasmakoncentrationen (se pkt. 4.9). Skyldes en gastrointestinal dialysemekanisme og / eller til afbrydelse af enterohepatisk recirkulation.
Nyresvigt
Leflunomid blev administreret som en enkelt oral dosis (100 mg) til 3 patienter med hæmodialyse og 3 patienter i kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Farmakokinetikken for A771726 hos CAPD -patienter lignede den hos raske frivillige: En hurtigere eliminering af A771726 blev observeret hos forsøgspersoner på hæmodialyse, denne eliminering var ikke forårsaget af ekstraktion af lægemidlet i dialysevæsker.
Leverinsufficiens
Der er ingen data tilgængelige om behandling af patienter med leverinsufficiens. Den aktive metabolit, A771726, binder stærkt til plasmaproteiner og elimineres ved galdeudskillelse efter levermetabolisme; disse processer kan kompromitteres af leverdysfunktion.
Pædiatrisk population
Farmakokinetikken for A771726 efter oral administration af leflunomid blev evalueret hos 73 pædiatriske patienter med polyartikulær juvenil reumatoid arthritis i alderen 3-17 år. Resultaterne af en "populationsfarmakokinetisk analyse af disse kliniske undersøgelser viste, at pædiatriske patienter med kropsvægt ≤40 kg har en reduceret" systemisk eksponering for A771726 (vurderet af Css) sammenlignet med voksne patienter med leddegigt (se pkt. 4.2).
Ældre borgere
Farmakokinetiske data fra ældre patienter (> 65 år) er begrænsede, men viser god overensstemmelse med dem, der er opnået hos unge voksne.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Undersøgelser af akut toksicitet blev udført ved oral og intraperitoneal administration af leflunomid hos mus og rotter. Gentagen oral administration af leflunomid til mus (op til 3 måneder), rotter og hunde (op til 6 måneder) og aber (op til 1 måned) viste, at de vigtigste målorganer for toksicitet er rygmarven, blodet, mave -tarmkanalen, huden , milt, tymus og lymfeknuder. Hovedeffekterne (repræsenteret ved anæmi, leukopeni, reduktion i antallet af blodplader og panmyelopati) afspejler lægemidlets grundlæggende virkningsmekanisme (inhibering af DNA -syntese). Heinz og / eller legemer er blevet identificeret hos rotte og hund. Howell -Jolly corpuscles Andre virkninger, der påvirker hjerte, lever, hornhinde og luftveje kan tolkes som infektioner forårsaget af immunsuppression Toksicitet hos dyr er blevet vist i doser svarende til humane terapeutiske doser.
Leflunomid er ikke mutagent. Imidlertid inducerede den sekundære metabolit TFMA (4-trifluormethylalanin) in vitro clastogenicitet og punktmutationer. I øjeblikket er der utilstrækkelig information tilgængelig om dens evne til at have en lignende effekt in vivo.
I et karcinogenicitetsstudie hos rotter viste leflunomid ikke at have noget kræftfremkaldende potentiale. I en lignende undersøgelse af mus blev der fundet en højere hyppighed af maligne lymfomer hos mænd i gruppen med højere doser: denne effekt blev tilskrevet leflunomids immunsuppressive aktivitet. En dosisafhængig stigning i forekomst blev observeret hos hunnmus. Bronchioloalveolære adenomer og lungekræft. Relevansen af resultaterne af rotteundersøgelserne i leflunomids kliniske praksis er tvivlsom.
Leflunomid udviste ikke antigene egenskaber i dyremodeller.
Ved humane terapeutiske doser udviste leflunomid embryotoksiske og teratogene egenskaber ved indgivelse til rotter og kaniner.I toksicitetsundersøgelser forårsagede gentagen indgift af leflunomid negative virkninger på de mandlige reproduktive organer.Fertiliteten blev ikke reduceret.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kernerne på tabletterne:
Majsstivelse
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Vandfri kolloid silica
Magnesiumstearat (E470b)
Lactosemonohydrat.
Belægning:
Talkum (E553b)
Hydroxypropylmethylcellulose (E464)
Titandioxid (E171)
Macrogol 8000
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Blister: Opbevares i den originale emballage.
Flaske: Hold beholderen tæt lukket.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Blisterpakninger: aluminiumsfolie / aluminiumsfolie. Pakningsstørrelser: 30 og 100 filmovertrukne tabletter.
Flaske: 100 ml bredhalset polyethylenflaske med bred hals med skruelåg med integreret tørremiddelbeholder, der indeholder enten 30 eller 100 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner til bortskaffelse.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 2. september 1999
Sidste fornyelsesdato: 2. september 2009
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
December 2012
