De epidemiologiske data i øjeblikket siger, at: SARS-CoV-2 er til stede i over 200 lande i verden, cirka 113 millioner mennesker er blevet syge af COVID-19 i hele verden (februar 2021) og heraf ikke 2,5 millioner døde.
SARS-CoV-2 er en virus, der hovedsageligt påvirker luftvejene og forårsager symptomer som hoste, kulde, feber og i alvorlige tilfælde vejrtrækningsbesvær; nogle gange kan det imidlertid også forårsage systemisk betændelse, der forårsager sepsis, hjertesvigt og multi-organ dysfunktion.
SARS-CoV-2-infektion er særligt farlig for personer over 60 år, for personer med kroniske sygdomme (f.eks. Diabetes, koronararteriesygdom) og for personer i behandling med immunsystemdepresserende lægemidler (f.eks. Kemoterapi, immunsuppressive midler).
Denne artikel har til formål at analysere strukturen, genomet og proteinerne i SARS-CoV-2 og give grundlæggende oplysninger relateret til virusets patogenese.
Yderligere oplysninger: SARS-CoV-2: Sådan genkendes de første symptomer og hvad de skal gøre , SARS-CoV-2 er et positivt enkeltstrenget RNA-virus med pericapsid (eller kuvert).
Pericapsid er en slags kuvert placeret omkring capsiden af nogle vira; den består af phospholipider og glycoproteiner.
SARS-CoV-2 besidder et genom på 29.881 nitrogenholdige baser, som koder for 9.860 aminosyrer.
Dette genom er opdelt i gener for strukturelle proteiner og gener for ikke-strukturelle proteiner.
De strukturelle proteingener koder for spike -proteinet (forkortet til S), pericapsid -protein (forkortet til E, fra kuvert), membranprotein (forkortet til M) og nucleocapsid -protein (forkortet til N).
Som navnet antyder, kombineres strukturelle proteiner for at danne strukturen af SARS-CoV-2.
Genererne for ikke-strukturelle proteiner, på den anden side, koder for proteiner, såsom proteasen ligner 3-chymotrypsin, proteasen ligner papain eller den RNA-afhængige RNA-polymerase, hvis funktioner regulerer og styrer replikationsprocesserne. Og virussamling.
Nedenfor er en beskrivelse af de enkelte strukturelle proteiner med fokus på protein S og af de ikke-strukturelle proteiner.
Vidste du, at ...
SARS-CoV-2 deler cirka 82% af dets genom med SARS-CoV (ansvarlig for SARS) og MERS-CoV (ansvarlig for mellemøstlig respiratorisk syndrom) coronavirus.
For at lære mere: Coronavirus: Hvad er de? udseendet af en krone (deraf udtrykket "Coronavirus").
Spike-proteinet vejer 180-200 kDa (læs kiloDalton) og består af 1.273 aminosyrer.
Spike består af to store aminosyrekomponenter, kaldet S1-underenheder (14-685) og S2-underenheder (686-1.273):
- S1 -underenheden er vært for en aminosyresekvens kendt som RBD (engelsk akronym for "Receptorbindende domæne", dvs. receptorbindende domæne), som er afgørende for at binde virussen til værtscellerne (dvs. mennesket).
- S2 -underenheden er på den anden side stedet for aminosyresekvenser (fusionspeptid, HR1, HR2, transmembrandomæne og cytoplasmatisk domæne), hvis sidste funktion er at favorisere fusionen og virusets indtræden i værtscellerne.
I sin oprindelige tilstand (dvs. når virussen ikke inficerer nogen), er piggproteinet i form af en inaktiv forløber.Når virussen støder på en potentiel organisme, der kan blive inficeret, skifter den dog straks til en aktiv form: målcellernes proteaser udløser aktiveringsprocessen (så det er værten selv, der aktiverer den!), Som "bryder" " spike og danne S1 og S2 underenheder.
Sådan fungerer SARS-CoV-2 Spike Protein
Funktionen af SARS-CoV-2 piggproteinet er kompleks; den pågældende artikel har til formål at forenkle den så meget som muligt, så den kan forstås af læserne.
Spike-proteinet er afgørende for at starte værtsinfektionsprocessen; med andre ord er det det våben, det nye Coronavirus bruger til at forårsage infektionen kendt som COVID-19.
Den piggedrevne infektionsproces kan opdeles i to faser:
- Bindingen til værtscellen. Det er den fase, hvor virussen angriber og binder sig til cellerne i organismen, som den derefter vil inficere.
- Fusion af viral membran (hovedsageligt af virus) med membranen i værtscellen. Det er den fase, der tillader virus at komme ind i cellerne i den angrebne organisme og sprede dets genom der.
Binder sig til værtsceller
Spike -proteinet binder til værtsceller gennem RBD -sekvensen af S1 -underenheden.
Videnskabelige undersøgelser har observeret, at RBD -sekvensen binder til værtsceller ved hjælp af en "interaktion med ACE2 -receptoren placeret på overfladen af plasmamembranen i selve cellerne.
ACE2 er et enzym og er homologt med ACE, proteinet, der er ansvarligt for omdannelse af angiotensin 1-9.
Hos mennesker findes ACE2 hovedsageligt på overfladen af plasmamembranen i cellerne i organer, såsom lunger, tarm, hjerte og nyrer.
Når S1 -underenheden er bundet til ACE2, begynder S -proteinet at ændre konformation; denne hændelse tjener til at favorisere fusionsfasen og virusets indtræden i værtscellen.
Bindingen til ACE2 og den deraf følgende konformationsændring er to grundlæggende aspekter for realiseringen af vaccinen mod SARS-CoV-2 og for at forstå mekanismerne for antigenicitet og immunrespons implementeret af værten.
Der er imidlertid et problem, der skal overvejes: mutationer i S1 -underenheden og især i RBD -sekvensen kan ændre måden, hvorpå konformationsændringen udvikler sig; følgelig kan dette påvirke de antigene egenskaber og effektivitetsvacciner (for at lære mere om emnet, anbefaler vi at læse artiklen dedikeret til varianter af SARS-CoV-2).
Værtscellefusion
Spike -proteinet fusionerer virussen til værtscellen gennem aminosyresekvenserne af S2 -underenheden.
Virusfusionsprocessen finder sted på bølgen af konformationsændringen af protein S induceret af bindingen mellem RBD og værten ACE2 -receptor: ændringen i piggkonformation bringer faktisk den virale membran tættere på plasmamembranen i værtscellen op til interaktionen, til fusionen mellem membraner og endelig til inkorporering af det inficerende virus.
Når det virale genom er inde i værtscellen, begynder viruset sin replikation, og infektionsprocessen kan betragtes som fuldført.
For yderligere information: Spike Protein Mutations: SARS-CoV-2 Variants moden, med sin nukleinsyre (DNA eller RNA) indesluttet i en proteinkapsel, kaldet capsid.Undersøgelserne i denne henseende har vist, at SARS-CoV-2-protein E er et viroporin, som en gang i værtscellen går til lokalisering på membranen i Golgi-apparatet og i det endoplasmatiske retikulum for at lette samling og frigivelse af virioner.
Et viroporin er et viralt protein, der fungerer som en membrankanal i værtens celler.
SARS-CoV-2 protein E ligner meget SARS-CoVs, mens det har nogle forskelle fra MERS-CoV.
viral, kaldet proteaser og produceret tidligt af virussen; disse proteaser tager sig af at "skære" polyproteinerne i præcise punkter for at give anledning til de enkelte ikke-strukturelle proteiner.
Polyproteinstrategien (hvorfra der stammer mindre proteiner) er meget almindelig blandt vira.
Det er interessant at påpege, at proteinerne, der stadig er inkluderet i polyproteinerne, inden skæringsarbejdet er inaktive, ikke-funktionelle; de bliver først funktionelle efter proteasernes intervention og deres spaltning med hensyn til de store aminosyrekæder.
Hovedfunktionen for SARS-CoV-2 ikke-strukturelle proteiner er at håndtere transkription og replikation af viralt RNA.
Det skal dog bemærkes, at disse proteiner også er involveret i viral patogenese.
SARS-CoV-2 protease
To ikke-strukturelle proteiner, der er fundamentale for SARS-CoV-2, er utvivlsomt proteaserne, der beskæftiger sig med at "skære" polyproteinerne og danne de proteiner, der er nyttige til transkription og replikation af viralt RNA.
Disse proteaser er kendt som 3-chymotrypsin-lignende proteaser (forkortet til 3CLpro) og papainlignende proteaser (forkortet til PLpro).
I betragtning af at de proteiner de giver anledning til derefter tjener til at sprede infektionen i værten, repræsenterer de pågældende proteaser et interessant farmakologisk mål.
RNA RNA-afhængig polymerase
RNA-afhængig RNA-polymerase er det ikke-strukturelle protein af SARS-CoV-2, der er afgørende for replikationen af det virale genom, der er bestemt til nye virioner.
Dette ikke-strukturelle protein ville også repræsentere et attraktivt farmakologisk mål.
af værten og udnytter dem til at oversætte sit eget genom til RNA og skabe de proteiner, der er nødvendige for replikationen af det samme genetiske materiale og til samling af nye virioner.Baseret på ovenstående hører en nøglerolle i transkriptionen og replikationen af viralt RNA til ikke-strukturelle proteiner.
Med transkriptionen og replikationen af det virale genom, begynder SARS-CoV-2 at sprede sig i værten og starter den egentlige infektionssygdom.
I denne fase virker virussen på værtsorganismen både med en cytocid aktivitet (dvs. det dræber cellerne) og med immunmedierede mekanismer.
Hvad angår cytocid aktivitet, tyder beviserne på, at SARS-CoV-2 inducerer apoptose (celledød) og cellelyse; mere specifikt er det kommet frem, at virussen producerer syncytia i den inficerede celle og forårsager cellebrud. "Golgi-apparat , efter replikering.
Hvad angår de immunmedierede mekanismer, har forskning vist, at SARS-CoV-2 involverer både det medfødte og adaptive immunsystem (antistoffer og T-lymfocytter).
Hvorfor er SARS-CoV-2 mere smitsom end SARS Coronavirus?
SARS-CoV, coronavirus ansvarlig for SARS, invaderer også værtscellerne ved at udnytte interaktionen mellem RBD og ACE2-receptoren til stede på cellerne i luftvejene.
Der er imidlertid en vigtig forskel mellem denne type binding og den, der er indført af SARS-CoV-2: RBD-sekvensen af Coronavirus, der er ansvarlig for COVID-19, har meget mere affinitet til ACE2 og binder den meget mere effektivt. , hvilket resulterer meget mere effektivt i invasionen af værtsceller.
Videnskabelige undersøgelser i denne henseende har vist, at forskellen i interaktion beskrevet ovenfor skyldes en anden aminosyresammensætning mellem RBD for SARS-CoV og RBD for SARS-CoV-2; især er der to aminosyreområder med vigtige forskelle.
Denne forskel i affinitet forklarer flere aspekter:
- Grunden til at SARS-CoV-2 har en højere R0 end SARS-CoV;
- Grunden til at lægemidler og vacciner, der målrettede SARS-CoV RBD-sekvensen og syntes at være effektive, ikke er egnede mod SARS-CoV-2.
Hvad er R0?
Også kendt som "basereproduktionstallet" repræsenterer R0 det gennemsnitlige antal sekundære infektioner produceret af hvert inficeret individ i en fuldstændigt modtagelig population (dvs. aldrig i kontakt med det nye spirende patogen).
Denne parameter måler den potentielle smitsomhed af en infektionssygdom.
Pro-inflammatoriske cytokiner stammer fra aktiviteten af visse celler i immunsystemet.
Under normale forhold tjener de til at regulere immunrespons, betændelse og hæmatopoiesis.
Endvidere har kliniske data og anden forskning vist, at overproduktion af proinflammatoriske cytokiner, der ses ved tilstedeværelse af en alvorlig SARS-CoV-2-infektion, kan sprede sig til andre organer (f.eks. Hjertet), forårsage dysfunktion og påvirke koagulationen processer, der fremkalder dannelsen af trombe.
Når SARS-CoV-2 udløser omfattende overproduktion af proinflammatoriske cytokiner, omtaler eksperter fænomenet som "cytokin storm syndrom".
