Aktive ingredienser: Mirabegron
Betmiga 25 mg depottabletter
Betmiga 50 mg depottabletter
Hvorfor bruges Betmiga? Hvad er det for?
Betmiga indeholder den aktive ingrediens mirabegron. Det er en blæremuskelafslappende middel (en såkaldt beta 3 adrenerge receptoragonist), som reducerer aktiviteten af en overaktiv blære og behandler dens symptomer.
Betmiga bruges til behandling af symptomer på overaktiv blæresyndrom hos voksne, såsom:
- pludselig behov for at tømme blæren (såkaldt haster)
- behovet for at tømme blæren oftere end normalt (såkaldt øget urinfrekvens)
- manglende evne til at kontrollere blæretømning (såkaldt tranginkontinens).
Kontraindikationer Når Betmiga ikke bør bruges
Tag ikke Betmiga:
- hvis du er allergisk over for mirabegron eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
- hvis du har ukontrolleret meget højt blodtryk.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Betmiga
Tal med din læge eller apotek, før du bruger Betmiga:
- hvis du har problemer med at tømme din blære, eller hvis du har en svag urinstrøm, eller hvis du tager anden medicin mod overaktiv blære, såsom antimuskarin medicin
- hvis du har nyre- eller leverproblemer. Din læge kan være nødt til at reducere din dosis eller måske fortælle dig, at du ikke skal bruge Betmiga, især hvis du tager anden medicin, såsom itraconazol, ketoconazol, ritonavir eller clarithromycin. Fortæl det til din læge, hvis du tager anden medicin.
- hvis du har meget højt ukontrolleret blodtryk.
- hvis du har en "EKG -abnormitet" (sporing af hjerteaktivitet) kendt som QT -forlængelse, eller hvis du tager et lægemiddel, der vides at forårsage denne abnormitet, såsom: medicin, der bruges til behandling af hjerterytmeforstyrrelser, såsom kinidin, sotalol, procainamid, ibutilid , flecainid, dofetilid og amiodaron; lægemidler, der bruges til behandling af allergisk rhinitis; antipsykotiske lægemidler (medicin, der bruges til behandling af psykisk sygdom), såsom thioridazin, mesoridazin, haloperidol og chlorpromazin; anti-infektionsmidler, såsom pentamidin, moxifloxacin, erythromycin.
Hvis du oplever forhøjet blodtryk, kan mirabegron øge eller forværre dit blodtryk. Det anbefales, at din læge kontrollerer dit blodtryk, mens du tager mirabegron.
Børn og unge
Giv ikke dette lægemiddel til børn og unge under 18 år, da sikkerhed og virkning af Betmiga i denne aldersgruppe endnu ikke er påvist.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Betmiga
Fortæl det til din læge eller apoteket, hvis du bruger, for nylig har brugt eller muligvis bruger andre lægemidler.
Betmiga kan påvirke den måde, nogle andre lægemidler virker på, og nogle andre lægemidler kan påvirke den måde, Betmiga virker på.
- Fortæl det til din læge, hvis du tager thioridazin (medicin til behandling af psykisk sygdom), propafenon eller flecainid (medicin til behandling af hjerterytmeforstyrrelser), imipramin eller desipramin (medicin til behandling af depression).Disse specifikke lægemidler kan kræve, at din læge justerer din dosis.
- Fortæl det til din læge, hvis du tager digoxin, en medicin, der bruges til behandling af hjertesvigt eller forstyrrelser i hjerterytmen. Blodniveauerne af denne medicin måles af din læge. Hvis dit blodniveau er unormalt, kan din læge måske justere dosis af digoxin .
- Fortæl det til din læge, hvis du tager dabigatranetexilat (en medicin, der bruges til at reducere risikoen for blokering af blodkar i hjernen eller kroppen forårsaget af koagulationsdannelse hos voksne patienter med unormale hjerterytmer (atrieflimren) og med andre faktorer risiko) . Dette lægemiddel kan kræve en dosisjustering af din læge.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Hvis du er gravid, tror, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, bør du ikke bruge Betmiga.
Hvis du ammer, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du bruger denne medicin. Denne medicin vil sandsynligvis gå over i modermælk. Sammen med din læge skal du beslutte, om du vil tage Betmiga eller amme. Det er ikke muligt at gøre begge dele.
Kørsel og brug af maskiner
Der er ingen tilgængelige data, der indikerer, at dette lægemiddel forringer evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Betmiga: Dosering
Brug altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Den anbefalede dosis er en 50 mg tablet taget oralt en gang dagligt. Hvis du har nyre- eller leverproblemer, skal din læge muligvis reducere din dosis til en 25 mg tablet taget oralt en gang dagligt. Tag denne medicin med væske, og sluk tabletten hel. Tab eller tyg ikke tabletten. Betmiga kan tages før, under eller efter måltider.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Betmiga
Hvis du har taget for mange Betmiga
Hvis du har taget flere tabletter end foreskrevet, eller hvis en anden ved et uheld har taget dine tabletter, skal du straks kontakte din læge, apotek eller hospital.
Symptomer på overdosering kan omfatte et hurtigt hjerteslag, en stigning i puls eller en stigning i blodtrykket.
Hvis du har glemt at tage Betmiga
Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du husker det, medmindre der er 6 timer eller mindre til din næste dosis. Fortsæt derefter med at tage medicinen på det sædvanlige tidspunkt.
Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis. Hvis du glemmer at tage flere doser, skal du kontakte din læge og følge hans råd.
Hvis du holder op med at tage Betmiga
Stop ikke med at tage Betmiga for tidligt, hvis du ikke ser en umiddelbar effekt. Din blære kan have brug for lidt tid til at justere. Bliv ved med at tage dine tabletter.
Stop ikke behandlingen, når din blæretilstand forbedres. Hvis behandlingen stoppes, kan dine symptomer på overaktiv blæresyndrom vende tilbage. Stop ikke med at tage Betmiga uden først at tale med din læge, da dine symptomer på overaktiv blæresyndrom kan vende tilbage.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Betmiga
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De mest alvorlige bivirkninger kan omfatte uregelmæssig hjerterytme (atrieflimren). Dette er en usædvanlig bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 mennesker), men hvis denne bivirkning opstår, skal du stoppe med at tage medicinen og straks kontakte en læge.
Andre bivirkninger omfatter:
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
- Hurtigere puls (takykardi)
- Infektion af de kanaler, der transporterer urin (urinvejsinfektioner) - Kvalme
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
- Blæreinfektion (blærebetændelse)
- Bevidsthed om hjerteslag (hjertebanken)
- Vaginal infektion
- Fordøjelsesbesvær (dyspepsi)
- Maveinfektion (gastritis)
- Hævelse af leddene
- Kløe i vulva eller vagina (vulvovaginal kløe)
- Forhøjet blodtryk
- Forøgede leverenzymer (GGT, ASAT og ALAT)
- Kløe, udslæt eller udslæt (nældefeber, udslæt, makulaudslæt, papular udslæt, kløe)
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)
- Hævelse af øjenlåget (øjenlågsødem)
- Hævelse af læberne (læbeødem)
- Hævelse af de dybere lag af huden, forårsaget af en stigning i væske, som kan påvirke enhver del af kroppen, herunder ansigt, tunge eller hals og kan forårsage vejrtrækningsbesvær.
- Lille lilla hududslæt (purpura)
- Betændelse i de små blodkar, der hovedsagelig påvirker huden (leukocytoklastisk vaskulitis)
- Manglende evne til helt at tømme blæren (urinretention)
Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)
- Søvnløshed
Betmiga kan gøre det vanskeligere for dig at tømme blæren, hvis du har en blæreobstruktion, eller hvis du tager anden medicin til behandling af overaktiv blære. Ring straks til din læge, hvis du ikke kan tømme blæren.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen, blisteren eller flasken efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Efter første åbning af flasken skal tabletterne bruges inden for 6 måneder.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Sammensætning og farmaceutisk form
Hvad Betmiga indeholder
- Den aktive ingrediens er mirabegron. Hver tablet indeholder 25 mg eller 50 mg mirabegron.
- Øvrige indholdsstoffer er: Tabletkerne: Macrogol, hydroxypropylcellulose, butylhydroxytoluen, magnesiumstearat. Belægning: hypromellose, macrogol, gult jernoxid (E172), rødt jernoxid (E172) (kun 25 mg tabletter).
Beskrivelse af Betmigas udseende og pakningens indhold
Betmiga 25 mg filmovertrukne depottabletter er brune og ovale tabletter, præget med virksomhedens logo og "325" på samme side. Betmiga 50 mg filmovertrukne depottabletter er gule og ovale tabletter, præget med virksomhedens logo og "355" på samme side.
Betmiga fås i alu-alu blisterpakninger indeholdende 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 eller 200 tabletter og i high-density polyethylen (HDPE) flasker med silicagel-tørremiddel og børnesikret lukning, der indeholder 90 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Flaskerne er muligvis ikke tilgængelige i dit land.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
BETMIGA 25 MG UDVIDEDE UDLEDNINGSTABLETTER
▼ Lægemiddel underlagt yderligere overvågning. Dette vil muliggøre hurtig identifikation af nye sikkerhedsoplysninger. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger. Se afsnit 4.8 for information om, hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 25 mg mirabegron.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Depottabletter.
Brun, oval tablet, indgraveret med virksomhedens logo og "325" på samme side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Symptomatisk behandling af hastende karakter, øget vandladningsfrekvens og / eller tranginkontinens, som kan forekomme hos voksne patienter med overaktiv blære (OAB) syndrom.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne (inklusive ældre patienter)
Den anbefalede dosis er 50 mg én gang dagligt taget med eller uden mad.
Særlige populationer
Nedsat nyre- og leverfunktion
Betmiga er ikke undersøgt hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (GFR 2 eller patienter, der har behov for hæmodialyse) eller alvorlig nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) og anbefales derfor ikke til brug i disse patientgrupper (se afsnit 4.4 og 5.2).
Følgende tabel indeholder anbefalinger til daglige doser til patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion i nærvær eller fravær af potente CYP3A -hæmmere (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).
1. Mild: glomerulær filtionshastighed (GFR) fra 60 til 89 ml / min / 1,73 m2; moderat: GFR 30 til 59 ml / min / 1,73 m2; alvorlig: GFR 15 til 29 ml / min / 1,73 m2.
2. Mild: Child-Pugh klasse A; Moderat: Child-Pugh klasse B.
3. For stærke CYP3A -hæmmere, se afsnit 4.5.
Køn
Ingen dosisjustering er nødvendig baseret på køn.
Pædiatrisk population
Sikkerheden og effekten af mirabegron hos børn under 18 år er endnu ikke fastslået.
Ingen data er tilgængelige.
Indgivelsesmåde
Tabletten skal tages én gang dagligt med væske, synkes hel og må ikke tygges, deles eller knuses.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Nedsat nyrefunktion
Betmiga er ikke undersøgt hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (GFR 2 eller hos patienter, der har behov for hæmodialyse) og anbefales derfor ikke til brug i denne patientpopulation. Data fra patienter med svært nedsat nyrefunktion (GFR 15 til 29 ml / min / 1,73 m2) er begrænsede; baseret på farmakokinetiske undersøgelser (se pkt. 5.2) i denne population anbefales en dosisreduktion til 25 mg. Brug af Betmiga anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (GFR 15 til 29 ml / min / 1,73 m2), der samtidig modtager potente CYP3A -hæmmere (se pkt. 4.5).
Nedsat leverfunktion
Betmiga er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) og anbefales derfor ikke til brug i denne patientpopulation Brug af Betmiga anbefales ikke til patienter med moderat nedsat nyrefunktion (klasse B i Child-Pugh ), som samtidig modtager potente CYP3A -hæmmere (se pkt. 4.5).
Forhøjet blodtryk
Betmiga er ikke blevet evalueret hos patienter med svær ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 180 mmHg og / eller diastolisk blodtryk ≥ 110 mmHg); derfor anbefales brug til disse patienter ikke. Hos patienter med hypertension i fase 2 (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og / eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg) er der begrænsede data.
Patienter med medfødt eller erhvervet QT -intervalforlængelse
I kliniske forsøg forårsagede administration af Betmiga i terapeutiske doser ikke en klinisk relevant forlængelse af QT -intervallet (se pkt. 5.1). Patienter, der tager medicin, der vides at forlænge QT -intervallet, derfor er effekten af mirabegron hos disse patienter ikke kendt. bør anvendes ved administration af mirabegron til disse patienter.
Patienter med cervikal urinrørsobstruktion, der tager antimuskarinske lægemidler til OAB
Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af urinretention hos patienter, der tager mirabegron hos personer med blæreudløbsobstruktion (BOO) og hos personer, der tager antimuskarinlægemidler til behandling af OAB. En kontrolleret sikkerhed hos kliniske undersøgelsespatienter med BOO viste ikke øget urinretention hos patienter behandlet med Betmiga; på den anden side bør Betmiga imidlertid administreres med forsigtighed til patienter med klinisk signifikant BOO. Betmiga bør også administreres med forsigtighed hos patienter, der tager antimuskarinlægemidler til behandling af OAB.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Data in vitro
Mirabegron transporteres og metaboliseres gennem flere veje. Mirabegron er et substrat for cytochrom P450 CYP3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterase, uridindiphosphatglucuronosyltransferase (UGT), den ekstracellulære membrantransportør P-glycoprotein (P-gp) og den intra-cellulære organiske kationtransportør (OCT) OCT . Undersøgelser med mirabegron i humane levermikrosomer og rekombinante humane CYP'er har vist, at mirabegron er en moderat og tidsafhængig hæmmer af CYP2D6 og en svag CYP3A-hæmmer. Ved høje koncentrationer hæmmede mirabegron P-gp-medieret lægemiddeltransport.
Data in vivo
CYP2D6 polymorfisme
Den genetiske polymorfisme af CYP2D6 har minimal indvirkning på den gennemsnitlige plasmaeksponering for mirabegron (se pkt. 5.2) Mirabegrons interaktion med en kendt CYP2D6 -hæmmer forventes ikke og er ikke undersøgt. Ingen dosisjusteringer af mirabegron er påkrævet, når de administreres med CYP2D6 -hæmmere eller hos patienter, der er dårlige metaboliserere af CYP2D6.
Interaktion mellem lægemidler
Virkningen af samtidig administrerede lægemidler på mirabegrons farmakokinetik og mirabegrons effekt på farmakokinetikken af samtidig administrerede lægemidler blev evalueret i enkeltdosis- og gentagelsesdosisundersøgelser. De fleste lægemiddelinteraktioner er blevet undersøgt ved administration af mirabegron i en dosis på 100 mg som en tablet med kontrolleret oral absorption (OCAS).
Interaktionsundersøgelser af mirabegron med metoprolol og metformin brugte mirabegron øjeblikkelig frigivelse (IR) 160 mg.
Klinisk relevante interaktioner mellem mirabegron og lægemidler, der hæmmer, inducerer eller er substrater for et af CYP -isoenzymer eller transportører, forventes ikke, bortset fra den hæmmende effekt af mirabegron på metabolismen af CYP2D6 -substrater.
Virkning af enzymhæmmere
Mirabegrons eksponering (AUC) var 1,8 gange større i nærvær af potente CYP3A / P-gp ketoconazolhæmmere hos raske frivillige Når Betmiga gives i kombination med CYP3A og / eller P-gp-hæmmere er det ikke nødvendigt. En dosisjustering. D "på den anden side hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR 30 til 89 ml / min / 1,73 m2) eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pough Class A), der samtidig modtager potente CYP3A-hæmmere, såsom itraconazol, ketoconazol, ritonavir og clarithromycin, er den anbefalede daglige dosis 25 mg én gang dagligt med eller uden mad (se pkt.4.2). Betmiga anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (GFR 15 til 29 ml / min / 1,73 m2) eller til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pough klasse B), der samtidig modtager CYP3A-hæmmere (se pkt. 4.2 og 4.4).
Virkning af enzyminduktorer
Stoffer, der er inducere af CYP3A eller P-gp, reducerer plasmakoncentrationen af mirabegron. Der kræves ingen dosisjustering, når mirabegron administreres sammen med rifampicin eller andre inducere af CYP3A eller P-gp i terapeutiske doser.
Virkning af mirabegron på CYP2D6 -substrater
Hos raske frivillige er mirabegrons hæmmende styrke mod CYP2D6 moderat, og CYP2D6 -aktivitet genoprettes inden for 15 dage efter seponering af mirabegron.Gentagen administration af den daglige dosis mirabegron IR forårsager en 90 % stigning i Cmax og 229 % af AUC for en enkelt dosis metoprolol. Gentagen administration af den daglige dosis mirabegron resulterer i en stigning på 79% i Cmax og 241% i AUC i en enkelt dosis desipramin.
Forsigtighed bør udvises, hvis mirabegron administreres samtidigt med lægemidler med et snævert terapeutisk indeks og metaboliseres betydeligt af CYP2D6, såsom thioridazin, type C1-antiarytmika (f.eks. Flecainid, propafenon) og tricykliske antidepressiva (f.eks. Imipramin, desipramin).Der bør også udvises forsigtighed, hvis mirabegron administreres samtidigt med CYP2D6-substrater, hvis dosis skal titreres individuelt.
Virkning af mirabegron på transportører
Mirabegron er en svag P-gp-hæmmer. Hos raske frivillige øger mirabegron Cmax og AUC med 29% og 27% af P-gp substrat digoxin. Hos patienter, der begynder at tage kombinationen af Betmiga og digoxin, bør den lavere dosis digoxin i første omgang ordineres.
Serum digoxinkoncentration bør overvåges og bruges til dosistitrering af digoxin for at opnå den ønskede kliniske effekt. Mirabgrons hæmmende potentiale mod P-gp, når Betmiga kombineres med substart, der er følsom over for P-gp, bør overvejes. P-gp, f.eks. Dabigatran .
Andre interaktioner
Der blev ikke observeret klinisk relevante interaktioner, når mirabegron blev administreret samtidigt med terapeutiske doser solifenacin, tamsulosin, warfarin, metformin eller kombinerede orale præventionsmidler indeholdende ethinylestradiol og levonorgestrel. Dosisjustering anbefales ikke.
Øget eksponering for mirabegron forårsaget af lægemiddel-lægemiddelinteraktion kan være forbundet med øget puls.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er begrænsede data fra brug af Betmiga til gravide Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Betmiga anbefales ikke under graviditet og til kvinder i den fertile alder, der ikke anvender prævention.
Fodringstid
Mirabegron udskilles i gnavers mælk og forventes derfor at være til stede i modermælk (se pkt. 5.3). Der er ikke udført undersøgelser for at undersøge mirabegrons indvirkning på modermælksproduktion hos mennesker, dets tilstedeværelse i modermælk eller dets virkning på spædbørn, der ammes. Betmiga bør ikke administreres under amning.
Fertilitet
Der blev ikke observeret mirabegron-behandlingsrelaterede virkninger på fertiliteten hos dyr (se pkt. 5.3). Mirabegrons effekt på menneskelig fertilitet er ikke fastslået.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Betmiga har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sikkerheden ved Betmiga blev evalueret hos 8.433 patienter med OAB, hvoraf 5.648 havde modtaget mindst en dosis mirabegron i fase 2/3 af det kliniske program, og 622 patienter havde modtaget Betmiga i mindst 1 år (365 dage). I de tre fase 3, dobbeltblinde, placebokontrollerede 12-ugers undersøgelser havde 88% af patienterne afsluttet behandlingen med Betmiga, og 4% havde afbrudt den på grund af bivirkninger. De fleste reaktioner var af let til moderat enhed.
De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med Betmiga 50 mg i de tre fase 3, dobbeltblindede, placebokontrollerede, 12 ugers undersøgelser var takykardi og urinvejsinfektioner. Takykardifrekvensen var 1,2% hos patienter, der fik Betmiga 50 mg. Takykardi forårsagede afbrydelse af behandlingen hos 0,1% af patienterne, der fik Betmiga 50 mg. Hyppigheden af urinvejsinfektioner var 2,9% hos patienter, der fik Betmiga 50 mg. Urinvejsinfektioner forårsagede ikke afbrydelse af behandlingen hos nogen af de patienter, der fik Betmiga 50 mg. Alvorlige bivirkninger inkluderede atrieflimren (0,2%).
Bivirkninger observeret i løbet af et 1-årigt (langsigtet) aktivt stofstudie (muskarin antagonist) var lignende i type og sværhedsgrad som dem, der blev observeret i de tre 12 ugers dobbeltblindede placebokontrollerede fase 3-undersøgelser.
Tabel over bivirkninger
Tabellen nedenfor viser de bivirkninger, der er observeret i de tre 12-ugers, dobbeltblinde, placebokontrollerede fase 3-undersøgelser.
Bivirkningsfrekvensen er defineret som følger: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,
Inden for den samme frekvensgruppe er bivirkninger angivet i faldende sværhedsgrad.
* observeret i post-marketing oplevelsen
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets nytte / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering
Mirabegron er blevet administreret til raske frivillige i enkeltdoser på op til 400 mg. Ved denne dosis inkluderede bivirkninger inkluderet hjertebanken (1 ud af 6 personer) og øget puls over 100 slag i minuttet (bpm) (3 ud af 6 forsøgspersoner). Flere doser mirabegron op til 300 mg om dagen i 10 dage viste en stigning i puls og systolisk blodtryk, når det blev givet til raske frivillige.
Behandling af overdosering bør være symptomatisk og understøttende. I tilfælde af overdosering anbefales monitorering af puls, blodtryk og EKG.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Urologiske, spasmolytiske urin. ATC -kode: G04BD12.
Handlingsmekanisme
Mirabegron er en potent og selektiv agonist af beta 3 -adrenerge receptorer Mirabegron resulterede i lempelse af blærens glatte muskulatur i isolerede rotter og humant væv, øgede koncentrationer af cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) i rotteblærevæv og viste en afslappende effekt på blæren i urinblæremodeller fra rotter.
Mirabegron øgede det gennemsnitlige tømningsvolumen pr. Vandladning og reducerede hyppigheden af sammentrækninger, der ikke fører til tømning, uden at påvirke tømningstryk eller resturin i rotter overaktiv blæremodeller I en abemodel viste mirabegron reduceret tømningsfrekvens Disse resultater indikerer, at mirabegron forbedrer urinlagringsfunktion ved at stimulere beta 3 adrenerge receptorer i blæren.
Under akkumuleringsfasen, dvs. når der ophobes urin i blæren, er stimulering af de sympatiske nerver udbredt. Noradrenalin frigives fra nerveenderne, hvilket hovedsageligt bestemmer aktiveringen af de beta-adrenerge receptorer i blæremusklerne og dermed lempelsen af blærens glatte muskel. Under tømningsfasen styres blæren hovedsageligt af det parasympatiske nervesystem. Acetylcholin, frigivet fra bækken nerveender, stimulerer de kolinerge receptorer M & SUP2; og M & SUP3;, hvilket fremkalder sammentrækning af blæren Aktivering af M & SUP2; det hæmmer også cAMP -stigninger induceret af beta 3 -adrenerge receptorer. Derfor bør stimulering af beta 3 -adrenerge receptorer ikke forstyrre tømningsprocessen, som bekræftet hos rotten med delvis urinrørsobstruktion, hvor mirabegron reducerede hyppigheden af sammentrækninger. uden at påvirke tømningsvolumen pr. vandladning, tømningstryk eller resterende urinmængde.
Farmakodynamiske virkninger
Urodynamik
Betmiga i doser på 50 mg og 100 mg administreret en gang dagligt i 12 uger til mandlige forsøgspersoner med symptomer på lavere urinveje (LUTS) og livmoderhalskræft i urinrøret (BOO) viste ingen effekt på cystometriske parametre og var sikkert og veltolereret. Virkningerne af mirabegron på maksimal strømningshastighed og detrusortryk ved maksimal strømningshastighed blev evalueret i et urodynamisk studie med 200 mandlige patienter med LUTS og BOO. Administration af mirabegron i doser på 50 mg og 100 mg én gang dagligt i 12 uger påvirkede ikke den maksimale strømningshastighed eller detrusortryk ved maksimal strømningshastighed.I denne undersøgelse af mandlige patienter med LUTS / BOO var den justerede gennemsnitlige ændring (SE) fra baseline til afslutning af behandlingen i restvolumen efter annullering (ml) 0,55, 17,89, 30,77 for placebogrupperne., Mirabegron 50 mg og mirabegron 100 mg.
Effekt på QT -intervallet
Betmiga i doser på 50 mg og 100 mg havde ingen effekt på det individuelt korrigerede QT -interval for hjertefrekvens (QTcI -interval) vurderet for hverken køn eller hele gruppen.
En grundig QT (TQT) undersøgelse (n = 164 raske mandlige frivillige og n = 153 raske kvindelige frivillige med en gennemsnitsalder på 33 år) vurderede effekten af gentagne orale doser mirabegron ved den angivne dosis. (50 mg én gang dagligt) og to supraterapeutiske doser (100 mg og 200 mg en gang dagligt) over QTcI -intervallet. Supraterapeutiske doser er henholdsvis cirka 2,6 og 6,5 gange den terapeutiske dosiseksponering. En enkelt 400 mg dosis moxifloxacin blev brugt som en positiv kontrol. Hvert dosisniveau af mirabegron og moxifloxacin blev evalueret i separate behandlingsarme, begge med placebokontrol (parallelt cross-over design). For mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der modtog mirabegron i doser på 50 mg og 100 mg, overskred den øvre grænse for 95% konfidensinterval, ensidig test, ikke på noget tidspunkt 10 msek for den tilhørende maksimale gennemsnitlige forskel. Tid versus placebo i QTcI -intervallet. Hos kvindelige forsøgspersoner, der modtog mirabegron i en dosis på 50 mg, var den gennemsnitlige forskel fra placebo i QTcI-intervallet 5 timer efter dosis 3,67 msek (øvre grænse for 95% konfidensinterval ensidig test, 5,72 msek). Hos mandlige forsøgspersoner var forskellen 2,89 msek (øvre grænse for 95% konfidensinterval, ensidig test, 4,90 msek.) Ved en dosis på 200 mg mirabegron oversteg QTcI-intervallet ikke på noget tidspunkt på noget tidspunkt hos mandlige forsøgspersoner mens kvindelige forsøgspersoner den øvre grænse for det ensidige 95% konfidensinterval oversteg 10 msek mellem 0,5 og 6 timer, med en maksimal forskel i forhold til placebo efter 5 timer, hvor middeleffekten var 10,42 msek (øvre grænse for 95% konfidens) interval, ensidig test, 13,44 msek.) Resultaterne for QTcF og QTcIf var i overensstemmelse med QTcI-intervallet.
I denne TQT-undersøgelse resulterede mirabegron i en dosisafhængig stigning i puls på EKG i det undersøgte dosisinterval på 50 mg til 200 mg. Den maksimale gennemsnitlige forskel i forhold til placebo i puls varierede fra 6,7 slag pr. Minut med mirabegron 50. mg ved 17,3 bpm med mirabegron 200 mg hos raske forsøgspersoner.
Virkninger på puls og blodtryk hos patienter med OAB
I de tre fase 3, dobbeltblinde, placebokontrollerede, 12 ugers undersøgelser hos patienter med OAB (gennemsnitsalder: 59 år), der fik Betmiga 50 mg én gang dagligt, blev der observeret en stigning i middelforskellen versus placebo på ca. 1 bpm for puls og ca. 1 mmHg eller mindre for systolisk blodtryk / diastolisk blodtryk (SBP / DBP). Ændringerne i puls og blodtryk er reversible ved afbrydelse af behandlingen.
Virkning på intraokulært tryk (IOP)
Mirabegron 100 mg administreret en gang dagligt viste ingen stigning i IOP hos raske personer efter 56 dages behandling. I en fase 1-undersøgelse, der evaluerede effekten af Betmiga på IOP ved Goldmann-applonomationstonometri hos 310 raske forsøgspersoner, var en dosis på 100 mg mirabegron ikke ringere end placebo for det primære endepunkt for behandlingsforskel i gennemsnitlig ændring fra baseline til dag 56 i gennemsnit / emne IOP; den øvre grænse for 95% konfidensinterval, tosidet test af behandlingsforskellen mellem mirabegron 100 mg og placebo var 0,3 mmHg.
Klinisk effekt og sikkerhed
Effekten af Betmiga blev evalueret i tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede, 12 ugers fase 3-undersøgelser til behandling af overaktiv blæresyndrom forbundet med symptomer på hastende og hyppige med eller uden inkontinens. Inklusive kvinde (72%) og mandlige (28%) patienter med en gennemsnitsalder på 59 år (aldersinterval: 18-95 år). Studiepopulationen bestod af ca. 48% af patienterne, der ikke tidligere havde gennemgået antimuskarin behandling og ca. 52% af patienterne, der tidligere blev behandlet med antimuskarinika. I en undersøgelse modtog 495 patienter et aktivt kontrolstof (tolterodin-formulering med forlænget frigivelse).
De co-primære effekt-endepunkter bestod af: ændring fra baseline i det gennemsnitlige antal inkontinensepisoder i 24 timer ved behandlingens afslutning; ændring fra baseline til afslutning af behandling i gennemsnitligt antal miktioner pr. 24 timer baseret på en afsluttet micturition dagbog over 3 dage Mirabegron viste statistisk signifikante forbedringer i forhold til placebo for både co-primære endepunkter såvel som sekundære endepunkter (se tabel 1 og 2) .
Tabel 1: Co-primære og sekundære effekt-endepunkter valgt ved afslutning af behandlingen til de forenede undersøgelser
De forenede undersøgelser bestod af undersøgelser 046 (EU / Australien), 047 (Nordamerika [NA]) og 074 (EU / NA).
† Mindste kvadrater betyder justeret for baseline, køn og undersøgelse.
* Betydeligt højere statistisk end placebo på 0,05 -niveau uden multiplikationskorrektion.
# Statistisk signifikant højere end placebo på 0,05 multiplicitetskorrigeret niveau.
FAS: Komplet analysesæt, alle randomiserede patienter, der modtog mindst 1 dosis studielægemiddel i dobbeltblind og med en miktionsmåling i baseline-dagbogen og mindst 1 besøgsdagbog efter baseline med micturition-måling.
FAS-I: Undergruppe af FAS med mindst 1 episode af inkontinens i dagbogen ved baseline.
CI: Tillidsinterval
Tabel 2: Co-primære og sekundære effekt-endepunkter valgt ved behandlingens afslutning til undersøgelser 046, 047 og 074
† Mindste kvadrater betyder justeret for baseline, køn og geografisk region.
* Betydeligt højere statistisk end placebo på 0,05 -niveau uden multiplikationskorrektion.
# Statistisk signifikant højere end placebo på 0,05 multiplicitetskorrigeret niveau.
‡ Fra et statistisk synspunkt, ubetydelig overlegenhed i forhold til placebo på 0,05 multiplicitetskorrigeret niveau.
FAS: Komplet analysesæt, alle randomiserede patienter, der modtog mindst 1 dosis studielægemiddel i dobbeltblind og miktionsdagbog ved baseline og mindst 1 besøgsdagbog med basal beregning.
FAS-I: Undergruppe af FAS med mindst 1 episode af inkontinens i dagbogen ved baseline.
Betmiga 50 mg administreret en gang dagligt var effektivt ved første påvisning i uge 4, og effekten blev opretholdt i hele 12 ugers behandlingsperiode. En langsigtet randomiseret aktiv kontrolundersøgelse viste, at effektiviteten blev opretholdt gennem hele 1-års behandlingsperioden.
Subjektiv forbedring af parametrene for livskvalitet i forhold til sundhed
I de tre fase 3, dobbeltblinde, placebokontrollerede, 12 ugers undersøgelser resulterede behandling af OAB-symptomer med mirabegron administreret en gang dagligt i en statistisk signifikant forbedring i forhold til placebo i følgende sundhedsrelaterede livskvalitetsparametre: tilfredshed med behandling og irritation af symptomerne.
Effekt hos patienter, der har eller ikke tidligere har gennemgået antimuskarin behandling til behandling af OAB
Der er påvist effekt hos patienter, der både er i gang med og ikke tidligere har modtaget antimuskarin behandling til behandling af OAB. Mirabegron har også vist sig at være effektivt hos patienter, der tidligere havde afbrudt behandling med antimuskarin behandling til behandling af OAB på grund af utilstrækkelig effekt (se tabel 3).
Tabel 3: Co-primære effekt-endepunkter for patienter, der tidligere modtog antimuscarin behandling til behandling af OAB
De forenede undersøgelser bestod af undersøgelser 046 (EU / Australien), 047 (Nordamerika [NA]) og 074 (EU / NA).
† Mindste kvadrater betyder justeret for baseline, køn, undersøgelse, undergruppe, behandlingsinteraktionsundergruppe for de samlede undersøgelser og mindst kvadrater betyder korrigeret for baseline, køn og geografisk region, undergruppe, behandlingsinteraktionsundergruppe for undersøgelse 046.
FAS: Komplet analysesæt, alle randomiserede patienter, der modtog mindst 1 dosis studielægemiddel i dobbeltblind og miktionsdagbog ved baseline og mindst 1 besøgsdagbog efter baseline med miktionsmåling.
FAS-I: Undergruppe af FAS med mindst 1 episode af inkontinens i dagbogen ved baseline.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Betmiga i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i indikationerne "Behandling af idiopatisk overaktiv blæresyndrom" og "Behandling af" neurogen detrusoroveraktivitet "(se afsnit 4.2 for oplysninger om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter oral administration hos raske frivillige absorberes mirabegron for at nå maksimal plasmakoncentration (Cmax) mellem 3 og 4 timer. Absolut biotilgængelighed steg fra 29% ved en 25 mg dosis til 35% ved en dosis på 50 mg. Gennemsnitlig Cmax og AUC steg mere end dosis proportionalt over dosisintervallet. I den samlede mandlige og kvindelige befolkning resulterede en 2-faldig stigning i dosis mirabegron, fra 50 mg til 100 mg, i en stigning i Cmax og AUCtau på cirka 2,9 henholdsvis 2,6 gange, mens en 4-faldig stigning i dosis mirabegron fra 50 mg til 200 mg resulterede i en stigning i Cmax og AUCtau på cirka 8,4 og 6,5 gange. Koncentrationerne ved stabil tilstand opnås inden for 7 dage efter en gang daglig administration af mirabegron. Efter dosering én gang dagligt er mirabegrons plasmaeksponering ved steady state omtrent dobbelt så stor som observeret efter administration af enkeltdosis.
Madens effekt på absorptionen
Samtidig administration af en 50 mg tablet og et fedtfattigt måltid resulterede i en reduktion af henholdsvis mirabegron Cmax og AUC på 45% og 17%. Et fedtfattigt måltid resulterede i en reduktion i mirabegron Cmax og AUC med 75% og Henholdsvis 51%. I fase 3 -undersøgelser blev mirabegron administreret med eller uden mad, hvilket viste sig at være sikkert og effektivt. Mirabegron kan derfor tages med eller uden mad i den anbefalede dosis.
Fordeling
Mirabegron er bredt udbredt. Distributionsvolumen kl stabil tilstand (Vss) er cirka 1670 L. Mirabegron er bundet (ca. 71%) til humane plasmaproteiner og udviser moderat affinitet for albumin og alfa-1 syreglycoprotein. Mirabegron fordeles i erythrocytter. Erythrocytter in vitro af 14C-mirabegron var cirka 2 gange højere end dem i plasma.
Biotransformation
Mirabegron metaboliseres gennem flere veje, der involverer dealkylering, oxidation, (direkte) glukuronidering og amidhydrolyse. Mirabegron er den vigtigste cirkulerende komponent efter administration af en enkelt dosis 14C-mirabegron. To store metabolitter er blevet observeret i humant plasma; begge er fase 2 -glucuronider, der repræsenterer henholdsvis 16% og 11% af den samlede eksponering. Disse metabolitter er ikke farmakologisk aktive.
Baseret på undersøgelser in vitro, ser det ud til, at mirabegron ikke hæmmer metabolismen af lægemidler, der administreres samtidigt af cytochrom P450-enzymer: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2E1, da mirabegron ikke hæmmer aktiviteten af disse enzymer ved klinisk ikke-detekterbare koncentrationer o forventes ikke at forårsage klinisk signifikant hæmning af OLT-medierede lægemiddeltransportører.
Selvom undersøgelserne in vitro foreslår en rolle for CYP2D6 og CYP3A4 i den oxidative metabolisme af mirabegron, resultaterne in vivo indikerer, at disse isoenzymer spiller en begrænset rolle i den samlede eliminering in vitro og ex vivo viste involvering af butyrylcholinesterase, UGT og muligvis alkoholdehydrogenase (ADH) i metabolismen af mirabegron, ud over CYP3A4 og CYP2D6.
CYP2D6 polymorfisme
Hos raske forsøgspersoner, der er genetisk dårlige metaboliserere af CYP2D6 -substrater (brugt som erstatning for hæmning af CYP2D6), var den gennemsnitlige Cmax og AUCinf for en enkelt 160 mg dosis af mirabegron IR -formuleringen 14% og 19% højere end hos stærke metaboliserere, hvilket indikerer, at den genetiske CYP2D6 genetiske polymorfisme har minimal indvirkning på den gennemsnitlige plasmaeksponering for mirabegron.Mirabegrons interaktion med en kendt CYP2D6 -hæmmer er ikke forudsigelig og er ikke undersøgt. Ingen dosisjustering er nødvendig for mirabegron, når det administreres med CYP2D6 -hæmmere eller hos patienter, der er dårlige metaboliserere af CYP2D6.
Eliminering
Total kropsclearance (CLtot) af plasma er cirka 57 L / t. Den terminale eliminationshalveringstid (t½) er cirka 50 timer. Renal clearance (CLR) er cirka 13 L / t, hvilket svarer til næsten 25% af CLtot. Renal eliminering af mirabegron sker hovedsageligt gennem aktiv tubulær sekretion sammen med glomerulær filtrering.Urinudskillelse af uændret mirabegron er dosisafhængig og varierer fra ca. 6,0% efter en daglig dosis på 25 mg til 12,2% efter en daglig dosis på 100 mg. Efter administration af 160 mg 14C-mirabegron til raske frivillige, var ca. 55% af radiomærket blev genfundet i urin og 34% i fæces. Uændret Mirabegron tegnede sig for ca. 45% af radioaktiviteten i urinen, hvilket indikerer tilstedeværelsen af metabolitter. Uændret Mirabegron stod for størstedelen af fækal radioaktivitet.
Alder
Cmax og AUC for mirabegron og dets metabolitter efter flere orale doser hos ældre frivillige (≥ 65 år) lignede dem for yngre frivillige (18-45 år).
Køn
Cmax og AUC er henholdsvis ca. 40-50% højere hos kvinder end hos mænd. Forskelle i Cmax og AUC efter køn tilskrives forskelle i kropsvægt og biotilgængelighed.
Race
Farmakokinetikken for mirabegron påvirkes ikke af race.
Nedsat nyrefunktion
Efter administration af en enkelt dosis på 100 mg Betmiga til frivillige med let nedsat nyrefunktion (eGFR 60 til 89 ml / min / 1,73 m2 som estimeret i undersøgelsen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)), den gennemsnitlige Cmax og AUC for mirabegron er
steg med henholdsvis 6% og 31% sammenlignet med frivillige med normal nyrefunktion. Hos frivillige med moderat nedsat nyrefunktion (eGFR-MDRD 30 til 59 ml / min / 1,73 m2) steg Cmax og AUC henholdsvis 23% og 66%. Hos frivillige med alvorlig nedsat nyrefunktion (eGFR-MDRD 15 til 29 ml / min. / 1,73 m2), gennemsnitlig Cmax og AUC var henholdsvis 92% og 118% højere. Mirabegron er ikke undersøgt hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (GFR 2 eller patienter, der kræver hæmodialyse).
Nedsat leverfunktion
Efter administration af en enkelt dosis på 100 mg Betmiga til frivillige med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) steg den gennemsnitlige Cmax og AUC for mirabegron med henholdsvis 9% og 19% sammenlignet med frivillige med normal leverfunktion Hos frivillige med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) var gennemsnitlig Cmax og AUC henholdsvis 175% og 65% højere. Mirabegron er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C).
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske undersøgelser har identificeret toksicitetsmålorganer, der er kompatible med kliniske observationer. Hos rotten blev der observeret forbigående stigninger i leverenzymer og ændringer i hepatocytter (nekrose og reduktion af glykogenpartikler). Der blev observeret en stigning i puls hos rotter såvel som kaniner, hunde og aber. Genotoksicitet og kræftfremkaldende undersøgelser afslørede ikke et genotoksisk eller kræftfremkaldende potentiale in vivo.
Ved sublethale doser (19 gange den maksimalt anbefalede humane ækvivalente dosis, maksimale anbefalede humane dosis MHRD) blev der ikke observeret forringelse af fertiliteten. Kardiomegali) ved systemiske eksponeringer 36 gange højere end dem, der blev observeret ved MHRD. Endvidere lungeformationer (fravær af tilbehør lungelap) og øgede implantationstab blev observeret hos kaniner ved systemiske eksponeringer 14 gange højere end i "MHRD, mens reversible virkninger på ossifikation (bølgede ribben, forsinket ossifikation, reduceret antal forbenede segmenter i brystbenet, metacarpus eller metatarsus) blev noteret i rotten ved 22 gange højere systemiske eksponeringer end ved MHRD. Embryo-føtal toksicitet blev påvist ved doser forbundet med moderens toksicitet. De kardiovaskulære misdannelser, der observeres hos kaninen, har vist sig at være medieret af aktiveringen af beta 1 -adrenerge receptor.
Farmakokinetiske undersøgelser med radiomærket mirabegron har vist, at modersubstansen og / eller dets metabolitter udskilles i rottemælk ved niveauer på cirka 1,7 gange plasmaniveauerne 4 timer efter dosis (se pkt. 4.6).
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kernerne på tabletterne
Macrogol
Hydroxypropylcellulose
Butylhydroxytoluen
Magnesiumstearat
Belægning
Hypromellose
Macrogol
Gul jernoxid (E172)
Rødt jernoxid (E172)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år
Holdbarhed efter åbning af flasken: 6 måneder
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Alu-alu blisterpakninger i kartoner indeholdende 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 eller 200 tabletter.
HDPE flasker med børnesikrede polypropylen (PP) hætter og silicagel tørremiddel indeholdende 90 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holland
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU/1/12/809/015
042647154
EU/1/12/809/016
042647166
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 20. december 2012
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
D.CCE november 2014
