Depakin Chrono - Indlægsseddel

Indikationer Kontraindikationer Forholdsregler ved brug Interaktioner Advarsler Dosering og anvendelsesmåde Overdosering Bivirkninger Holdbarhed og opbevaring

Aktive ingredienser: Valproinsyre (natriumvalproat)

DEPAKIN CHRONO 300 mg depottabletter DEPAKIN CHRONO 500 mg depottabletter

Hvorfor bruges Depakin Chrono? Hvad er det for?

Ved behandling af generaliseret epilepsi, især ved angreb af denne type:

• fravær
• myoklonisk
• tonic
• klonisk
• atonisk
• blandet

og ved delvis epilepsi:

• enkelt eller komplekst
• sekundært generaliseret

Ved behandling af specifikke syndromer (West, Lennox-Gastaut). Ved behandling af maniske episoder relateret til bipolar lidelse, når lithium er kontraindiceret eller ikke tolereres. Fortsættelse af behandlingen efter episoden af ​​mani kan overvejes hos patienter, der har reageret på valproat ved akut mani.

Kontraindikationer Når Depakin Chrono ikke bør bruges

• Akut hepatitis
• Kronisk hepatitis
• Personlig eller familiær historie med alvorlig leversygdom, især lægemiddelinduceret
• Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
• Leverporfyri
• Koagulationsforstyrrelser

Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Depakin Chrono

Hos børn i alderen under eller lig med tre år er antiepileptika indeholdende valproinsyre kun i undtagelsestilfælde førstevalgsterapi

• Leverfunktionstest bør udføres før behandlingsstart og gentages periodisk i løbet af de første 6 måneder, især hos risikopatienter (se "Særlige advarsler").

Som med de fleste antiepileptika kan stigninger i leverenzymer noteres, især i starten af ​​behandlingen; de er forbigående og isolerede, ikke ledsaget af kliniske tegn. Hos disse patienter anbefales mere dybtgående laboratorieundersøgelser (inklusive tid til protrombin ), kan dosisjustering også overvejes og tests gentages om nødvendigt.

• Hos børn under 3 år skal Depakin administreres som monoterapi, selvom dets potentielle fordel skal vurderes inden behandlingens start, sammenlignet med risikoen for leverskade eller pancreatitis hos disse patienter (se "Særlige advarsler" ").

Samtidig brug af salicylater bør undgås hos børn under 3 år på grund af risikoen for hepatotoksicitet.

• Det anbefales, at der udføres blodprøver (fuldstændig blodtælling med trombocyttal, blødningstid og koagulationstest) før behandlingens start eller før operationen og ved spontan blå mærkning eller blødning (se "Bivirkninger").
• Hos patienter med nyreinsufficiens eller hypoproteinæmi bør doseringen reduceres, da monitorering af plasmakoncentrationer kan give upålidelige resultater, bør doseringen justeres baseret på klinisk monitorering.
• Selvom immunsygdomme kun undtagelsesvist er fundet under brug af valproat, er det værd at overveje den potentielle fordel ved valproat kontra den potentielle risiko hos patienter med systemisk lupus erythematosus.
• Da der er rapporteret om usædvanlige tilfælde af pancreatitis, bør patienter med akutte mavesmerter straks undergå en lægeundersøgelse. I tilfælde af pancreatitis skal behandling med valproat afbrydes.
• Hvis der er mistanke om en ændret urinstofcyklus, skal hyperammonæmi vurderes inden behandlingen, da forværring er mulig med valproat (se "Bivirkninger"). Hvis symptomer som apati, døsighed, opkastning, hypotension og øget anfaldsfrekvens forekommer, bør serum ammoniak- og valproinsyreniveauer derfor bestemmes; om nødvendigt bør dosis af medicinen reduceres. Hvis der er mistanke om en enzymatisk afbrydelse af urinstofcyklussen, skal ammoniaknivået i serum bestemmes, før behandling påbegyndes med lægemidler, der indeholder valproinsyre.
• Patienter bør informeres om risikoen for vægtøgning i starten af ​​behandlingen; passende foranstaltninger bør træffes for at minimere dette (se "Bivirkninger").
• Patienter med underliggende carnitinpalmitoyltransferase (CPT) type II -mangel bør informeres om den øgede risiko for rabdomyolyse, når de tager valproat. - Samtidig brug af valproinsyre / natriumvalproat og lægemidler indeholdende carbapenem anbefales ikke (se interaktioner).
• Kvinder i den fertile alder (se "Særlige advarsler")

Alle kvinder med epilepsi og i den fødedygtige alder bør informeres tilstrækkeligt om de risici, der er forbundet med graviditet.

• Hæmatologi

Antallet af blodlegemer, herunder trombocyttal, blødningstid og koagulationstest bør overvåges, før behandlingen påbegyndes, før kirurgi eller tandkirurgi og ved spontan blå mærkning eller blødning (se "Bivirkninger" "). Ved samtidig indtagelse af vitamin K -antagonister, tæt overvågning af INR -værdier anbefales - Knoglemarvsskade Patienter med tidligere knoglemarvsskader bør overvåges nøje.

Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af ​​Depakin Chrono

Fortæl det til din læge eller apoteket, hvis du for nylig har taget andre lægemidler, også dem uden recept.

Virkninger af valproat på andre lægemidler

• Neuroleptika, anti-MAO, antidepressiva og benzodiazepiner

Valproat kan forstærke virkningen af ​​andre psykotrope lægemidler, såsom neuroleptika, anti-MAO-lægemidler, antidepressiva og benzodiazepiner; derfor anbefales klinisk overvågning og, når det er nødvendigt, dosisjustering.

• Phenobarbital

Da valproat øger plasmakoncentrationen af ​​phenobarbital (ved hæmning af hepatisk katabolisme) kan sedation forekomme især hos børn.Klinisk overvågning anbefales derfor i de første 15 dage af kombineret behandling, med øjeblikkelig reduktion af phenobarbitaldoser i tilfælde af sedation og mulig overvågning af plasma -phenobarbitalniveauer.

• Primidon

Valproat øger plasmaniveauerne af primidon med forstærkning af dets uønskede virkninger (såsom sedation); denne interaktion ophører med langvarig behandling. Klinisk monitorering anbefales især ved påbegyndelse af kombinationsbehandling med justering af primidondosering, når det er nødvendigt.

• Phenytoin

Valproat reducerer i første omgang den samlede plasmakoncentration af phenytoin, men øger dets frie fraktion med mulige symptomer på overdosering (valproinsyre fortrænger phenytoin fra dets proteinbindingssteder og bremser dets hepatiske katabolisme). Klinisk overvågning anbefales derfor; i tilfælde af plasmadosering af phenytoin, skal den frie fraktion tages i betragtning Efterfølgende efter kronisk behandling vender phenytoinkoncentrationer tilbage til de oprindelige præ-valproatværdier.

• Carbamazepin

Klinisk toksicitet er blevet rapporteret ved samtidig administration med valproat og carbamazepin, da valproat kan forstærke carbamazepins toksicitet. Klinisk overvågning anbefales derfor især i starten af ​​behandlingen med kombinationen af ​​de to lægemidler, med dosisjustering om nødvendigt.

• Lamotrigin

Depakin reducerer metabolismen af ​​lamotrigin og øger dets gennemsnitlige halveringstid med næsten 2 gange. Denne interaktion kan føre til øget lamotrigintoksicitet, især alvorlige hududslæt. Klinisk overvågning anbefales derfor, og doseringen bør reduceres, når det er nødvendigt. Af lamotrigin.

• Ethosuximid

Valproat kan forårsage øgede plasmakoncentrationer af ethosuximid.

• Zidovudine

Valproat kan øge plasmakoncentrationen af ​​zidovudin med den deraf følgende øgede risiko for dets toksicitet.

• Felbamato

Valproinsyre kan reducere den gennemsnitlige clearance af felbamat med op til 16%.

Virkninger af andre lægemidler på valproat

Enzymfremkaldende antiepileptika (især phenytoin, phenobarbital og carbamazepin) reducerer serumkoncentrationerne af valproinsyre. I tilfælde af kombineret behandling skal doseringerne justeres i henhold til blodniveauerne.

På den anden side reducerer kombinationen af ​​felbamat og valproat clearance af valproinsyre fra 22% til 50% og øger følgelig plasmakoncentrationen af ​​valproinsyre. Monitorering af plasmaniveauerne af valproat er nødvendig.

Mefloquin øger metabolismen af ​​valproinsyre og virker krampagtig; derfor kan anfald forekomme i tilfælde af kombineret behandling.

I tilfælde af samtidig brug af valproat og stoffer, der binder stærkt til proteiner (acetylsalicylsyre), kan de frie serumniveauer af valproinsyre stige.

Lægemidler indeholdende valproinsyre bør ikke administreres samtidigt med acetylsalicylsyre til behandling af feber og smerter, især hos spædbørn og børn.

Tæt overvågning af protrombintid bør udføres i tilfælde af samtidig brug af vitamin K -afhængige antikoagulerende faktorer. Serumniveauer af valproinsyre kan stige (på grund af nedsat levermetabolisme) ved samtidig brug af cimetidin eller erythromycin og fluoxetin.

Der har imidlertid også været rapporter om tilfælde, hvor serumkoncentrationen af ​​valproinsyre blev sænket efter samtidig indtagelse af fluoxetin. Når det administreres samtidig med carbapenemholdige lægemidler, er der rapporteret om et fald i valproinsyre i blodet, hvilket resulterer i en reduktion på 60-100% af disse blodniveauer på cirka to dage. På grund af dets hurtige begyndelse og markante fald, anses samtidig administration af carbapenemholdige lægemidler til patienter, der er stabiliseret med valproinsyre, ikke at være mulig og bør derfor undgås (se Forholdsregler ved brug).

Rifampicin kan reducere plasmaniveauerne af valproinsyre, hvilket fører til afbrydelse af den terapeutiske effekt. Derfor kan en justering af valproatdosis være nødvendig ved samtidig administration med rifampicin.

Andre interaktioner

Samtidig administration af valproat og topiramat har været forbundet med begyndelsen af ​​encefalopati og / eller hyperammonæmi.

Patienter behandlet med disse to lægemidler bør overvåges med særlig opmærksomhed for tegn og symptomer på hyperammonæmisk encefalopati. Valproat har generelt ikke en enzymfremkaldende virkning; det reducerer derfor ikke effekten af ​​østrogen-progestiner i tilfælde af hormonel prævention.

Hos raske frivillige fortrængte valproat diazepam fra dets bindingssteder med plasmaalbumin og hæmmede dets metabolisme.I kombinationsbehandling kan koncentrationen af ​​frit diazepam øges, mens plasmaclearance og distributionsvolumen for den frie fraktion af diazepam kan reduceres (med 25% og 20%). Halveringstiden er imidlertid uændret.

Hos raske forsøgspersoner resulterede samtidig behandling med valproat og lorazepam i en reduktion i plasmaclearance for lorazepam med mere end 40%.

Fravær er forekommet hos patienter med en historie med fraværskrampeepilepsi efter en kombineret behandling af valproinsyre og clonazepam.

Efter samtidig behandling med valproinsyre, sertralin og risperidon udviklede katatoni sig hos en patient med skizoaffektiv lidelse.

• Quetiapin

Samtidig administration af valproat og quetiapin kan øge risikoen for neutropeni / leukopeni.

Advarsler Det er vigtigt at vide, at:

Piger / unge / Kvinder i den fertile alder / Graviditet:

Depakin bør ikke anvendes til piger, unge, kvinder i den fertile alder og gravide, medmindre alternative behandlinger er ineffektive eller ikke tolereres på grund af dets høje teratogene potentiale og risikoen for udviklingsforstyrrelser hos spædbørn, der udsættes for livmoderen til valproat. Risici og fordele skal omhyggeligt tages op til fornyet overvejelse under regelmæssig revurdering af behandlingen, i puberteten og hurtigst muligt, når en kvinde i den fertile alder behandles med Depakin eller planlægger at blive gravid.

Kvinder i den fertile alder bør anvende effektiv prævention under behandlingen og informeres om de risici, der er forbundet med brug af Depakin under graviditet (se "Graviditet").

Lægen skal sikre, at patienten får omfattende oplysninger om risici samt relevant materiale, f.eks. En indlægsseddel, for at hjælpe hende med at forstå risiciene.

Specielt skal ordinereren sikre, at patienten forstår:

• Arten og omfanget af risikoen for eksponering under graviditet, især de teratogene risici og risici forbundet med udviklingsforstyrrelser.
• Behovet for at bruge en effektiv præventionsform.
• Behovet for regelmæssig gennemgang af behandlingen.
• Behovet for hurtigt at konsultere din læge, hvis du tror, ​​du er ved at blive gravid, eller hvis der er mulighed for graviditet.

Hos kvinder, der planlægger at blive gravide, bør der gøres alt for at skifte til en passende alternativ behandling inden undfangelsen, hvis det er muligt (se "Graviditet").

Valproatbehandling bør kun fortsættes efter en ny vurdering af fordele og risici ved behandling med valproat for patienten af ​​en læge med erfaring i behandling af epilepsi eller bipolar lidelse.

Et lille antal patienter, der bliver behandlet med antiepileptika, såsom valproat, har udviklet tanker om selvskade eller selvmord. Hvis du til enhver tid har sådanne tanker, skal du straks kontakte din læge.

Alkohol anbefales ikke under behandling med valproat Da valproat primært udskilles via nyrerne, dels som ketonlegemer, kan ketonlegemets udskillelsestest give falsk positive resultater hos diabetespatienter.

HEPATOPATIER

• Betingelser for begyndelsen

Usædvanligt alvorlig leverskade er blevet rapporteret og har undertiden været dødelig.

De mest udsatte patienter, især i tilfælde af multipel antikonvulsiv terapi, er spædbørn og børn under 3 år med svære former for epilepsi, især dem med hjerneskade, mental retardering og (eller) med medfødt metabolisk eller degenerativ sygdom.

Hvis lægen finder det vigtigt at administrere lægemidlet til børn under tre år til behandling af en type epilepsi, der reagerer på valproat, på trods af risikoen for leversygdom, skal brug af Depakin ske alene for at reducere denne risiko. i 3 -årsalderen reduceres forekomsten markant og falder gradvist med alderen.

I de fleste tilfælde forekom der leverskade i løbet af de første 6 måneders behandling.

• Symptomatologi

Kliniske symptomer er afgørende for tidlig diagnose. Især især hos risikopatienter (se begyndelsesbetingelser) bør to typer manifestationer, der kan gå forud for gulsot, overvejes:

• gentagelse af anfald
• uspecifikke symptomer, normalt hurtig begyndelse, såsom asteni, anoreksi, sløvhed, søvnighed, undertiden forbundet med gentagen opkastning og mavesmerter.

Patienter (eller deres forældre, hvis de er børn) bør rådes til straks at underrette deres læge, hvis et af ovenstående tegn opstår. Ud over klinisk kontrol bør der foretages øjeblikkelige blodkemiske kontroller af leverfunktionen.

• Opdagelse

Leverfunktion bør kontrolleres før behandlingsstart og periodisk i løbet af de første 6 måneders behandling. Blandt de sædvanlige test er de mest relevante dem, der afspejler proteinsyntese, især protrombintid. Bekræftelse af en procentdel af særlig lav protrombinaktivitet, især hvis det er forbundet med andre unormale biologiske fund (signifikant fald i fibrinogen og koagulationsfaktorer; stigning i bilirubinniveauer og stigning i transaminaser SGOT, SGPT, gamma-GT, lipase, alfa-amylase, glykæmi) kræver afbrydelse af valproatbehandling. Som en sikkerhedsforanstaltning, hvis de tages på samme tid, skal salicylater også afbrydes, da de metaboliseres ad samme vej.

Fire uger efter behandlingsstart bør laboratorietest for koagulationsparametre som INR og PTT, SGOT, SGPT, bilirubin og amylase kontrolleres.

Hos børn uden unormale kliniske symptomer skal blodtællinger inklusive trombocytter, SGOT og SGPT kontrolleres ved hvert besøg.

PANCREATITES

Alvorlig pancreatitis, der kan være dødelig, er blevet rapporteret meget sjældent. Yngre børn er særligt udsat. Risikoen falder med stigende alder. Alvorlige anfald, neurologiske lidelser eller antikonvulsiv polyfarmasi kan være risikofaktorer. Samtidig leversvigt med pancreatitis øger risikoen for dødelig udgang. Patienter, der oplever akutte mavesmerter, bør straks opsøges af en læge. I tilfælde af pancreatitis skal valproat seponeres.

FERTILITET, GRAVIDITET OG SPYDNING

Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.

Depakin bør ikke anvendes til piger, unge, kvinder i den fertile alder og gravide, medmindre andre behandlinger er ineffektive eller ikke tolereres. Kvinder i den fertile alder bør anvende effektiv prævention under behandlingen. Hos kvinder, der planlægger at blive gravide, bør der gøres alt for at skifte til passende alternativ behandling inden undfangelsen, hvis det er muligt.

Graviditet

Risiko for eksponering under graviditet forbundet med valproat

Både valproat alene og valproat i polyterapi er forbundet med unormale graviditetsresultater. Tilgængelige data tyder på, at antiepileptisk polyfarmaci inklusive valproat er forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser sammenlignet med valproat alene.

Medfødte misdannelser

Data fra en metaanalyse (som omfattede registre og kohorteundersøgelser) viste, at 10,73% af børn af epileptiske kvinder udsat for valproat monoterapi under graviditeten lider af medfødte misdannelser (95% CI: 8,16 -13,29). Der er en større risiko for større misdannelser end i den almindelige befolkning, for hvilken risikoen er cirka 2-3%. Risikoen afhænger af dosis, men en tærskeldosis, hvorunder der ikke er nogen risiko, kan ikke fastslås.

Tilgængelige data viser en "øget forekomst af større og mindre misdannelser. De mest almindelige former for misdannelser omfatter neurale rørdefekter, ansigtsdysmorfisme, læbe- og ganespalte, kraniosynostose, hjerte-, nyre- og urogenitale defekter, lemfejl (inklusive aplasi). Bilateral radius. ) og flere anomalier, der påvirker organismens forskellige systemer.

Udviklingsforstyrrelser

Dataene viste, at eksponering for valproat i utero kan have negative virkninger på udsatte børns mentale og fysiske udvikling.Risikoen ser ud til at være dosisafhængig, men på grundlag af de tilgængelige data kan der ikke fastslås en tærskeldosis under tærsklen, som der er ingen risiko. Den præcise drægtighedsperiode med risiko for disse virkninger er usikker, og risikoen for risiko under hele graviditeten kan ikke udelukkes.

Undersøgelser af førskolebørn udsat i livmoderen for valproat viser, at op til 30-40% oplever tidlige udviklingsforsinkelser, såsom forsinket tale og gå, nedsat intellektuel evne, dårlige sproglige færdigheder (tale og forståelse) og hukommelsesproblemer.

Efterretningskvotienten (IQ) målt hos børn i skolealderen (6 år) med en eksponering for valproat i livmoderen var i gennemsnit 7-10 point lavere end for børn udsat for andre antiepileptika. Selvom forvirrende faktorers rolle ikke kan udelukkes, er der tegn på børn udsat for valproat for, at risikoen for intellektuel svækkelse kan være uafhængig af moderens IQ.

Der er begrænsede data om langsigtede resultater.

Tilgængelige data viser, at børn udsat for valproat i livmoderen har større risiko for autismespektrumforstyrrelser (cirka tre gange) og barndomsautisme (cirka fem gange) end den generelle undersøgelsespopulation.

Begrænsede data tyder på, at børn, der udsættes for valproat i livmoderen, kan være mere tilbøjelige til at udvikle symptomer på opmærksomhedsunderskud / hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD).

Piger, unge og kvinder i den fertile alder (se ovenfor og "Særlige advarsler")

Hvis en kvinde ønsker at planlægge en graviditet

• Under graviditeten kan moder-tonisk-kloniske anfald og hypoxisk status epilepticus medføre en særlig dødsrisiko for moderen og fosteret.
• Valproatbehandling bør revurderes hos kvinder, der planlægger at blive gravide eller gravide.
• Hos kvinder, der planlægger at blive gravide, bør der gøres alt for at skifte til en passende alternativ behandling inden undfangelsen, hvis det er muligt.

Valproatbehandling bør ikke afbrydes uden en ny vurdering af fordele og risici ved valproatbehandling for patienten af ​​en læge med erfaring i behandling af epilepsi eller bipolar lidelse. Og fordele, behandling med valproat fortsættes under graviditet, det anbefales at:

• Brug den laveste effektive dosis og opdel den daglige dosis valproat i flere små doser, der skal tages i løbet af dagen. Anvendelse af en formulering med forlænget frigivelse kan være at foretrække frem for behandling med andre formuleringer for at undgå høje plasmakoncentrationer.Den daglige dosis bør gives i flere små doser i løbet af dagen til kvinder, der kan blive gravide og bestemt mellem dag 20 og 40 efter undfangelsen Derudover bør plasmakoncentrationer overvåges regelmæssigt under hensyntagen til muligheden for betydelige udsving, der kan forekomme under graviditet, selv ved konstant dosering.
• Folinsyretilskud før graviditet kan reducere risikoen for neurale rørdefekter, der er fælles for alle graviditeter, men det foreliggende bevis tyder ikke på, at det forhindrer fosterskader eller misdannelser på grund af valproat -eksponering.
• Etablere specialiseret prænatal overvågning for at opdage den mulige debut af neurale rørdefekter eller andre misdannelser. Kvinder i den fertile alder bør informeres om risici og fordele ved at bruge DEPAKIN under graviditet.

Risici for den nyfødte

• Meget sjældent har der været rapporter om hæmoragisk syndrom hos nyfødte, hvis mødre tog valproat under graviditeten. Dette hæmoragiske syndrom er relateret til trombocytopeni, hypofibrinogenæmi og / eller en reduktion i andre koagulationsfaktorer. Afibrinogenæmi er også blevet rapporteret og kan være dødelig. Dette syndrom skal imidlertid skelnes fra phenobarbital-induceret og enzyminducerende fald i K-vitaminfaktorer. Følgelig bør trombocyttal, plasmafibrinogenniveau, koagulationstest og koagulationsfaktorer undersøges hos nyfødte.
• Der er rapporteret tilfælde af hypoglykæmi hos spædbørn, hvis mødre tog valproat i tredje trimester af graviditeten.
• Der har været rapporter om hypothyroidisme hos nyfødte, hvis mødre tog valproat under graviditeten.
• Tilbagetrækningssyndrom kan opstå (f.eks.især agitation, irritabilitet, hyper-excitabilitet, nervøsitet, hyperkinesis, tonicitetsforstyrrelser, tremor, kramper og spiseforstyrrelser) hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat i graviditetens sidste trimester.

Valproinsyrebehandling under graviditet bør ikke stoppes uden at konsultere din læge, samt enhver pludselig afbrydelse af behandlingen eller ukontrolleret dosisreduktion. Dette kan føre til anfald hos den gravide, hvilket kan skade moderen og / eller det ufødte barn.

Graviditet

Valproat udskilles i modermælk i en koncentration på mellem 1% og 10% af moderens serumniveauer. Der er observeret hæmatologiske forstyrrelser hos spædbørn, der ammes af behandlede kvinder (se "Bivirkninger").

Der skal træffes en beslutning om, hvorvidt man skal afbryde amningen eller afbryde / afstå fra behandling med Depakin under hensyntagen til fordelen ved amning for barnet og fordelen ved behandling for kvinden.

Fertilitet

Amenoré, polycystisk ovarie og øgede testosteronniveauer er blevet rapporteret hos kvinder, der bruger valproat (se "Bivirkninger"). Administration af valproat kan også forringe fertiliteten hos mænd (se "Bivirkninger"). Kliniske tilfælde indikerer, at fertilitetsdysfunktioner er reversible efter afbrydelse af behandlingen.

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

I tilfælde af samtidig administration med barbiturater eller andre lægemidler med centralnervesystems undertrykkende aktivitet, kan manifestationer af asteni, døsighed eller forvirring findes hos nogle personer, som dermed kan ændre reaktionen på evnen til at køre bil, bruge maskiner eller udføre aktiviteter forbundet med risikoen for fald eller ulykke, nedsættes evnen uanset den underliggende sygdom.

De samme manifestationer kan observeres efter at have drukket alkoholholdige drikkevarer. De emner, der under behandlingen kunne køre køretøjer eller deltage i operationer, der kræver integritet i overvågningsgraden, skal advares om dette.

Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Depakin Chrono: Dosering

Behandling af epilepsi

Inden du starter behandling med DEPAKIN CHRONO, skal du huske på, at:

• hos patienter, der ikke behandles med andre antiepileptika, bør doseringen fortrinsvis øges med successive trin på 2-3 dage for at nå den optimale inden for ca. en uge;
• hos patienter, der allerede behandles med antiepileptika, bør substitutionen med valproat ske gradvist og nå den optimale dosering om cirka to uger. De samtidige behandlinger reduceres gradvist, indtil de stoppes;
• tilføjelse af et andet antiepileptisk middel, hvor det er nødvendigt, skal ske gradvist (se "Interaktioner").

Den daglige dosis bør baseres på alder og kropsvægt; dog bør individuel følsomhed over for valproat også tages i betragtning.

Den optimale dosering skal bestemmes i det væsentlige på grundlag af den kliniske respons; bestemmelse af plasmaniveauer af valproinsyre kan betragtes som et supplement til klinisk overvågning, når der ikke opnås tilstrækkelig kontrol af angreb, eller når der er mistanke om uønskede virkninger. Serumkoncentrationer, der generelt menes at være terapeutiske, er mellem 40 og 100 mg / l (300-700 µmol / liter) valproinsyre.

Normalt er den indledende daglige dosis 10-15 mg / kg, derefter skal doserne gradvist øges, indtil den optimale dosis er nået, som generelt varierer fra 20 til 30 mg / kg. Men når der ikke opnås tilstrækkelig kontrol med angreb med denne dosering, kan doser øges yderligere; patienter bør overvåges nøje, når de behandles med daglige doser større end 50 mg / kg (se "Forholdsregler ved brug").

Især:

• hos børn er den sædvanlige dosis ca. 30 mg / kg / dag;
• hos voksne varierer den sædvanlige dosis fra 20 til 30 mg / kg / dag;
• hos ældre, selvom de farmakokinetiske parametre for valproat er ændret, er disse ændringer af begrænset klinisk betydning, og doseringen bør bestemmes i henhold til den kliniske respons (anfaldskontrol).

Hos patienter med nyreinsufficiens eller hypoproteinæmi bør stigningen i fri valproinsyre i serum overvejes, og om nødvendigt dosis reduceres.

Administration

Anvendelsen af ​​depotformuleringen - DEPAKIN CHRONO - gør det muligt at reducere administrationen af ​​lægemidlet til 1-2 gange om dagen, og muligheden for at opdele tabletterne giver større dosisfleksibilitet.

DEPAKIN CHRONO kan også bruges til børn, når de er i stand til at tage tabletformen, som også kan deles.

Blandt de orale farmaceutiske former er den mest egnede til administration til børn under 11 år den orale opløsning og granulatet.

Episoder af mani relateret til bipolar lidelse

Hos voksne:

Den daglige dosis skal fastsættes og kontrolleres individuelt af lægen.

Den anbefalede daglige startdosis er 750 mg. Desuden viste en startdosis på 20 mg valproat / kg legemsvægt i kliniske forsøg også en acceptabel sikkerhedsprofil. Formuleringer med depottabletter kan administreres en eller to gange dagligt. Dosis bør øges så hurtigt som muligt for at opnå den laveste terapeutisk dosis, hvormed den ønskede kliniske effekt opnås. Den daglige dosis bør tilpasses den kliniske respons for at fastslå den laveste effektive dosis for den enkelte patient. Den gennemsnitlige daglige dosis varierer normalt mellem 1000 og 2000 mg valproat. Patienter, der får en daglig dosis større end 45 mg / kg legemsvægt, bør overvåges nøje.

Fortsættelse af behandlingen ved maniske episoder relateret til bipolar lidelse bør etableres individuelt med den laveste effektive dosis.

Hos børn og unge:

Børn og unge under 18 år:

Depakin bør ikke bruges til børn og unge under 18 år til behandling af mani.

Piger, unge, kvinder i den fertile alder og gravide

Depakin bør initieres og overvåges af en specialist med erfaring i behandling af epilepsi eller bipolar lidelse.Behandling bør kun påbegyndes, hvis andre behandlinger er ineffektive eller ikke tolereres (se "Særlige advarsler - Graviditet"), og fordele og risici bør omhyggeligt overvejes under regelmæssig revurdering af behandlingen. Fortrinsvis bør Depakin ordineres som monoterapi og i den laveste effektive dosis, hvis det er muligt som en forlænget frigivelsesformulering for at undgå høje plasmakoncentrationer. Den daglige dosis skal opdeles i mindst to enkeltdoser.

Indgivelsesmåde for begge indikationer

DEPAKIN granulater med modificeret frigivelse er i usmagelige sfæriske granulater og skal helst administreres fordelt på bløde fødevarer (yoghurt, kogt frugt, friske oste osv.) Eller drikkevarer (appelsinsaft osv.) Kolde eller ved stuetemperatur.

DEPAKIN granulater med modificeret frigivelse bør ikke administreres sammen med lunken eller varm mad eller drikkevarer (supper, kaffe, te osv.).

DEPAKIN granulater med modificeret frigivelse bør ikke fodres i flasken, da det kan blokere patten.

Når det tages med væsker, anbefales det at skylle glasset med en lille mængde vand, fordi nogle granulater kan klæbe til glasset.

Hvis du foretrækker det, kan granulatet lægges direkte i munden og synkes med vand eller kolde drikke eller ved stuetemperatur.

Præparatet skal sluges med det samme og må ikke tygges. Det bør ikke opbevares til senere brug.

I betragtning af frigivelsesprocessen og arten af ​​hjælpestofferne i formuleringen, absorberes granulaternes inerte matrix ikke i fordøjelseskanalen og elimineres med fæces, efter at den aktive ingrediens er frigivet.

Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Depakin Chrono

I tilfælde af indtagelse / indtagelse af en overdreven dosis Depakin, skal du straks underrette din læge eller gå til det nærmeste hospital.

tegn og symptomer

Ved terapeutiske serumniveauer (50-100 µg / ml) har valproinsyre relativt lav toksicitet. Meget sjældent er der forekommet akut valproinsyreforgiftning ved serumniveauer over 100 µg / ml hos voksne og børn.

Tegn på massiv akut overdosering omfatter generelt koma med muskelhypotoni, hyporefleksi, miose, nedsat respirationsfunktion, metabolisk acidose, hypotension, kardiovaskulære lidelser, kredsløbskollaps / chok og hypernatræmi. Tilstedeværelsen af ​​natrium i valproatformuleringen kan føre til hypernatræmi, når den tages i overdosis.

Hos både voksne og børn forårsager høje serumniveauer unormale neurologiske lidelser, såsom en øget tendens til anfald og adfærdsændringer.

Dødsfald er sket efter massiv overdosis, men prognosen for forgiftning er generelt gunstig.

Symptomerne kan imidlertid være variable, og der er rapporteret om anfald i nærvær af meget høje plasmaniveauer. Tilfælde af intrakraniel hypertension forbundet med cerebralt ødem er blevet rapporteret.

Behandling

Der kendes ingen specifik modgift.

Klinisk behandling af overdosering bør derfor begrænses til generelle foranstaltninger med det formål at eliminere toksiner og understøtte vitale funktioner.

De foranstaltninger, der skal træffes på hospitalsniveau, skal være symptomatiske: gastrisk skylning, som kan være nyttig op til 10-12 timer efter indtagelse; hjerte- og åndedrætsovervågning. Naloxon er blevet anvendt med succes i få isolerede tilfælde. Overdosering, hæmodialyse og hæmoperfusion er blevet brugt med succes.

I tilfælde af utilsigtet indtagelse / indtagelse af en overdosis DEPAKIN, skal du straks underrette din læge eller gå til det nærmeste hospital.

HVIS DU HAR NOGET tvivl om at bruge DEPAKIN, KONTAKTER DIN LÆGE ELLER FARMACIST.

Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Depakin Chrono

Som al anden medicin kan DEPAKIN forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Meget almindelig: ≥ 1/10

Almindelig: ≥ 1/100,

Ikke almindelig: ≥ 1/1000,

Sjælden: ≥ 1/10000,

Meget sjælden:

• Medfødte, familiære og genetiske lidelser

Medfødte misdannelser og udviklingsforstyrrelser (se "Særlige advarsler - graviditet").

• Lever- og galdeforstyrrelser

Almindelig: Alvorlig (undertiden dødelig) leverdysfunktion kan forekomme, er dosisuafhængig. Hos børn, især i kombinationsbehandling med andre antiepileptika, øges risikoen for leverskade betydeligt (se "Særlige advarsler").

• Gastrointestinale lidelser

Meget almindelig: kvalme.

Almindelig: Opkastning, tandkødssygdom (hovedsagelig tandkødshyperplasi), stomatitis, smerter i øvre del af maven, diarré forekommer hyppigt hos nogle patienter i starten af ​​behandlingen, men forsvinder generelt efter et par dage uden at stoppe behandlingen.

Ikke almindelig: hypersalivation, pancreatitis, undertiden dødelig (se "Særlige advarsler" og forsigtighedsregler ved brug).

• Endokrine patologier

Ikke almindelig: Upassende ADH -sekretionssyndrom (SIADH), hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, acne, mandlig alopeci og / eller øgede androgenhormoner).

Sjælden: hypothyroidisme (se "Særlige advarsler").

• Metabolisme og ernæringsforstyrrelser

Almindelig: Hyponatriæmi, dosisafhængig stigning eller vægttab, øget appetit og tab af appetit I et klinisk studie med 75 børn blev der observeret reduceret biotinidase-aktivitet under behandling med valproinsyreholdige lægemidler Der var også rapporter om biotinmangel.

Sjælden: hyperammonæmi.

Moderat isoleret hyperammonæmi kan forekomme uden unormale leverfunktionstest og bør ikke være årsag til afbrydelse af behandlingen. I løbet af monoterapi eller polyterapi (phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, topiramat) kan der imidlertid være et akut syndrom for hyperammonæmisk encefalopati med normal leverfunktion og fravær af cytolyse. Valproat-induceret hyperammonæmisk encefalopati syndrom forekommer i akut form og er karakteriseret ved bevidsthedstab, stupor, muskelsvaghed (muskelhypotension), motoriske forstyrrelser (koreoid dyskinesi), alvorlige generaliserede ændringer i EEG og fokale og generelle neurologiske tegn med øget frekvens af anfald. Det kan forekomme flere dage eller uger efter behandlingsstart og går tilbage med seponering af valproat.Encefalopati er ikke dosisrelateret, og ændringer i EEG er kendetegnet ved optræden af ​​langsomme bølger og øgede epileptiske udladninger.

• Godartede, ondartede og uspecificerede neoplasmer (herunder cyster og polypper)

Sjælden: myelodysplastisk syndrom.

• Nervesystemet lidelser

Meget almindelig: rysten.

Almindelig: dosisafhængig, dosisafhængig paræstesi, ekstrapyramidale lidelser (manglende evne til at sidde stille, stivhed, rysten, langsomme bevægelser, ufrivillige bevægelser, muskelsammentrækninger). stupor, postural tremor, døsighed, kramper, utilstrækkelig hukommelse, hovedpine, nystagmus, svimmelhed få minutter efter intravenøs administration, som forsvinder spontant inden for få minutter.

Ikke almindelig: spasticitet, ataksi, især i starten af ​​behandlingen, koma, encefalopati, sløvhed, reversibel parkinsonisme.

Sjælden: reversibel demens forbundet med reversibel hjerneatrofi, kognitive forstyrrelser, forvirringstilstande. Stupor og sløvhed, som undertiden førte til forbigående koma (encefalopati), var isolerede tilfælde eller forbundet med en øget forekomst af anfald under behandlingen og faldt tilbage med afbrydelse af behandlingen eller dosisreduktion. Disse tilfælde er hovedsageligt blevet rapporteret under kombinationsbehandling (især med phenobarbital eller topiramat) eller efter en kraftig stigning i doser af valproat.

Sedation er blevet rapporteret.

• Psykiatriske lidelser

Almindelig: forvirringstilstand, hallucinationer, aggression *, agitation *, opmærksomhedsforstyrrelse *.

Ikke almindelig: irritabilitet, hyperaktivitet og forvirring, især i starten af ​​behandlingen (lejlighedsvis aggression, adfærdsforstyrrelser).

Sjælden: unormal adfærd *, psykomotorisk hyperaktivitet *, indlæringsforstyrrelser *

* Disse bivirkninger er hovedsageligt set hos børn

• Forstyrrelser i blod og lymfesystem

Almindelig: anæmi, trombocytopeni

Ikke almindelig: neutropeni, leukopeni eller pancytopeni, hypoplasi af røde blodlegemer. Perifert ødem, blødning

Sjælden: knoglemarvsfejl inklusive ren knoglemarvsplasi, der påvirker røde blodlegemer.

Agranulocytose, makrocytisk anæmi, makrocytose.

Diagnostiske tests

Almindelig: vægtforøgelse. Da vægtøgning er en risikofaktor for polycystisk ovariesyndrom, bør den overvåges nøje (se "Forholdsregler ved brug").

Sjælden: nedsat koagulationsfaktor (mindst en), faktor VIII (von Willebrand -faktor) -mangel, unormale koagulationstests (såsom forlængelse af protrombintid, forlængelse af aktiveret delvis tromboplastintid, forlængelse af trombintid, forlænget INR) (se også " Graviditet").

Der har været isolerede rapporter om nedsat fibrinogen.

Biotin / biotinidase mangel.

• Hud og subkutan væv

Almindelig: overfølsomhed, forbigående og (eller) dosisrelateret alopeci.

Ikke almindelig: angioødem, udslæt, hårændringer (såsom unormal hårstruktur, ændringer i hårfarve, unormal hårvækst)

Sjælden: toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme. Drug Rush syndrom med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), allergiske reaktioner.

• Sygdomme i reproduktive system og bryst

Forhøjede testosteronniveauer. Der har været rapporter om hyppighed af polycystisk ovarie hos patienter, der har haft betydelig vægtøgning.

Almindelig: dysmenoré,

Ikke almindelig: amenoré.

Sjælden: mandlig infertilitet.

• Vaskulære patologier

Almindelig: blødning (se "Forholdsregler ved brug" og "Særlige advarsler")

Ikke almindelig: vaskulitis.

• Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet

Ikke almindelig: hypotermi

• Øre- og labyrintforstyrrelser

Almindelig: døvhed, tinnitus.

• Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser

Ikke almindelig: pleural effusion

• Nyre- og urinlidelser

Ikke almindelig: nyresvigt

Sjælden: enuresis, tubulointerstitiel nefritis, reversibel Fanconis syndrom, virkningsmekanismen er endnu ikke klar.

• Forstyrrelser i immunsystemet

Sjælden: Systemisk lupus erythematosus, rabdomyolyse (se Forholdsregler ved brug).

• Muskuloskeletale og bindevævssygdomme

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos patienter i langvarig behandling med Depakin. Den mekanisme, hvormed Depakin påvirker knoglemetabolisme, er stadig uklar.

Med hensyn til de uønskede virkninger relateret til S.N.C. og den mulige teratogene risiko, kan disse have en "lavere forekomst end dem, der forekommer efter administration af Depakin. Faktisk har DEPAKIN CHRONO en mere regelmæssig plasmaprofil med lavere udsving i koncentrationerne af valproinsyre på grund af reduktion af topniveauer (Cmax ) og med uændrede "kabel" -niveauer.

Overholdelse af instruktionerne i indlægssedlen reducerer risikoen for bivirkninger.

Indberetning af bivirkninger

Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel.Bivirkninger kan også rapporteres direkte via det nationale rapporteringssystem på "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Ved at rapportere uønskede virkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette medicin

Udløb og opbevaring

Udløbsdato: se udløbsdatoen, der er trykt på pakken. Udløbsdatoen refererer til produktet i intakt emballage, korrekt opbevaret.

Advarsel: brug ikke medicinen efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Lægemidler bør ikke bortskaffes via spildevand eller husholdningsaffald.

Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.

Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.

Farmaceutisk form og indhold

300 mg depottabletter - 30 delbare tabletter

500 mg depottabletter - 30 delbare tabletter

Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.

Yderligere oplysninger om Depakin Chrono findes på fanen "Oversigt over egenskaber". 01.0 LÆGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikationer 04.2 Dosering og indgivelsesmåde 04.3 Kontraindikationer 04.4 Særlige advarsler og passende forsigtighedsregler vedrørende brugen 04.5 Interaktioner med andre lægemidler04. og amning Graviditet0.4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner0.4.8 Bivirkninger04.9 Overdosering0.5.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER0.1 Farmakodynamiske egenskaber0.5.2 Farmakokinetiske egenskaber0.3.3 Prækliniske sikkerhedsdata0.6.0 INFORMATION FARMACEUTISKE 06.1 Egenskaber 06.3 Uforligeligheder forsigtighedsregler ved opbevaring 06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold 06.6 Instruktioner til brug og håndtering 07.0 INNEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE08 .0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER 09.0 DATO DE FØRSTE GODKENDELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN 10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN 11.0 FOR RADIOParma, FULDLÆGGTE DATA OM DEN INTERNE STRÅLINGSDOSIMETRI 12.0 FOR STRÅLNINGSMIDLER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM KVALITET

01.0 LÆGEMIDLETS NAVN

DEPAKIN CHRONO FORLÆNGEDE UDLETNINGSTABLETTER

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

DEPAKIN CHRONO 300 mg depottabletter

En tablet indeholder:

Aktivt princip

natriumvalproat 199,8 mg;

valproinsyre 87,0 mg;

svarende til 300 mg natriumvalproat.

Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.

DEPAKIN CHRONO 500 mg depottabletter

En tablet indeholder:

Aktivt princip

natriumvalproat 333 mg;

valproinsyre 145 mg;

svarende til 500 mg natriumvalproat.

Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.

03.0 LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter.

04.0 KLINISKE OPLYSNINGER

04.1 Terapeutiske indikationer

Ved behandling af generaliseret epilepsi, især ved angreb af denne type:

• fravær,

• myoklonisk,

• tonisk-klonisk,

• atonisk,

• blandet,

og ved delvis epilepsi:

• enkel eller kompleks,

• sekundært generaliseret,

Ved behandling af specifikke syndromer (West, Lennox-Gastaut).

Ved behandling af maniske episoder relateret til bipolar lidelse, når lithium er kontraindiceret eller ikke tolereres. Fortsættelse af behandlingen efter episoden af ​​mani kan overvejes hos patienter, der har reageret på valproat ved akut mani.

04.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling af epilepsi

Inden du starter behandling med DEPAKIN CHRONO, skal du huske på, at:

• Hos patienter, der ikke behandles med andre antiepileptika, bør doseringen fortrinsvis øges med successive trin på 2-3 dage for at nå den optimale inden for cirka en uge.

• Hos patienter, der allerede er i behandling med antiepileptika, bør substitutionen med valproat ske gradvist og nå den optimale dosering om cirka to uger. De samtidige behandlinger reduceres gradvist, indtil de stoppes.

• Tilsætning af et andet antiepileptisk middel skal om nødvendigt ske gradvist (se afsnit 4.5).

Den daglige dosis bør baseres på alder og kropsvægt; dog bør individuel følsomhed over for valproat også tages i betragtning.

Den optimale dosering skal bestemmes i det væsentlige på grundlag af den kliniske respons; bestemmelse af plasmaniveauer af valproinsyre kan betragtes som et supplement til klinisk overvågning, når der ikke opnås tilstrækkelig kontrol med angreb eller når der er mistanke om uønskede virkninger. Serumkoncentrationer, der generelt menes at være terapeutiske, er mellem 40 og 100 mg / l (300-700 mcmol / liter) valproinsyre.

Normalt er den indledende daglige dosis 10-15 mg / kg, derefter skal doserne gradvist øges, indtil den optimale dosis er nået, som generelt varierer fra 20 til 30 mg / kg. Men når der ikke opnås tilstrækkelig kontrol med angreb med denne dosering, kan doser øges yderligere; patienter bør overvåges nøje, når de behandles med daglige doser større end 50 mg / kg (se pkt. 4.4) især:

• Hos børn er den sædvanlige dosis ca. 30 mg / kg / dag

• Hos voksne varierer den sædvanlige dosis fra 20 til 30 mg / kg / dag

• Hos ældre, selvom de farmakokinetiske parametre for valproat er ændret, er disse ændringer af begrænset klinisk betydning, og doseringen bør bestemmes i henhold til den kliniske respons (anfaldskontrol).

Hos patienter med nyreinsufficiens eller hypoproteinæmi bør stigningen i fri valproinsyre i serum overvejes, og om nødvendigt dosis reduceres.

Administration

Anvendelsen af ​​depotformuleringen - DEPAKIN CHRONO - gør det muligt at reducere administrationen af ​​lægemidlet til 1-2 gange om dagen, og muligheden for at dele tabletterne giver større dosisfleksibilitet.

DEPAKIN CHRONO kan også bruges til børn, når de er i stand til at tage tabletformen, som også kan deles.

Blandt de orale farmaceutiske former er den mest egnede til administration til børn under 11 år den orale opløsning og granulatet.

Episoder af mani relateret til bipolar lidelse

Hos voksne:

Den daglige dosis skal fastsættes og kontrolleres individuelt af lægen.

Den anbefalede daglige startdosis er 750 mg. Derudover viste en startdosis på 20 mg valproat / kg legemsvægt i kliniske undersøgelser også en acceptabel sikkerhedsprofil. Formuleringer med langvarig frigivelse kan administreres en eller to gange dagligt. Dosis bør øges til tiden. Hurtigst muligt at nå den laveste terapeutiske dosis, hvormed den ønskede kliniske effekt opnås. Den daglige dosis bør tilpasses den kliniske respons for at fastslå den laveste effektive dosis for den enkelte patient.

Den gennemsnitlige daglige dosis varierer normalt mellem 1000 og 2000 mg valproat. Patienter, der får en daglig dosis større end 45 mg / kg legemsvægt, bør overvåges nøje.

Fortsættelse af behandlingen ved maniske episoder relateret til bipolar lidelse bør etableres individuelt med den laveste effektive dosis.

Hos børn og unge:

Sikkerhed og effekt af Depakin Chrono til behandling af maniske episoder relateret til bipolar lidelse er ikke blevet evalueret hos patienter under 18 år.

04.3 Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

• Akut hepatitis.

• Kronisk hepatitis.

• Personlig eller familiær historie med alvorlig leversygdom, især lægemiddelinduceret.

• Leverporfyri.

• Koagulationsforstyrrelser

04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug

Særlige advarsler

Hos børn i alderen under eller lig med tre år er antiepileptika indeholdende valproinsyre kun i undtagelsestilfælde førstevalgsterapi

Tilfælde af selvmordstanker og adfærd er blevet rapporteret hos patienter, der modtager antiepileptika i deres forskellige indikationer. En metaanalyse af placebo-randomiserede kliniske forsøg fandt også en beskeden øget risiko for selvmordstanker og adfærd.

Mekanismen for denne risiko er ikke kendt, og de tilgængelige data udelukker ikke muligheden for en øget risiko med valproat.

Derfor bør patienter overvåges for tegn på selvmordstanker og adfærd, og passende behandling bør i så fald overvejes. Patienter (og pårørende) bør rådes til straks at underrette deres læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker eller adfærd.

Alkohol anbefales ikke under behandling med valproat.

Da valproat primært udskilles via nyrerne, delvis som ketonlegemer, kan ketonlegemets udskillelsestest give falsk positive resultater hos diabetespatienter.

HEPATOPATIER

• Begyndelsesbetingelser

Usædvanligt alvorlig leverskade er blevet rapporteret og har undertiden været dødelig. De mest udsatte patienter, især i tilfælde af multipel antikonvulsiv terapi, er spædbørn og børn under 3 år med alvorlige former for epilepsi, især dem med hjerneskade, mental retardering og (eller) med medfødt metabolisk eller degenerativ sygdom.

Hvis lægen finder det vigtigt at administrere lægemidlet til børn under tre år til behandling af en type epilepsi, der reagerer på valproat, på trods af risikoen for leversygdom, skal brug af Depakin ske alene for at reducere denne risiko.

Efter 3 -årsalderen reduceres forekomsten markant og falder gradvist med alderen.

I de fleste tilfælde forekom der leverskade i løbet af de første 6 måneders behandling.

• Symptomer

Kliniske symptomer er afgørende for tidlig diagnose. Især især hos risikopatienter (se begyndelsesbetingelser) bør to typer manifestationer, der kan gå forud for gulsot, overvejes:

• anfaldene igen

• uspecifikke symptomer, normalt hurtigt begyndende, såsom asteni, anoreksi, sløvhed, søvnighed, undertiden forbundet med gentagen opkastning og mavesmerter.

Patienter (eller deres forældre, hvis de er børn) bør rådes til straks at underrette deres læge, hvis et af ovenstående tegn opstår. Ud over klinisk kontrol bør der foretages øjeblikkelige blodkemiske kontroller af leverfunktionen.

• Detektion

Leverfunktionen bør kontrolleres inden behandlingens start og periodisk i løbet af de første 6 måneders behandling. Blandt de sædvanlige analyser er de mest relevante dem, der afspejler proteinsyntese, især protrombintid. Bekræftelse af en særlig lav procentdel af protrombinaktivitet, især hvis det er forbundet med andre unormale biologiske fund (signifikant fald i fibrinogen og koagulationsfaktorer; stigning i bilirubinniveauer og stigning i transaminaser, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipase, alfa-amylase, glykæmi) kræver afbrydelse af behandlingen med valproat. Som en sikkerhedsforanstaltning og i tilfælde af at de tages på samme tid, skal salicylaterne også afbrydes, da de metaboliseres ad samme vej.

Fire uger efter behandlingsstart bør laboratorietest for koagulationsparametre som INR og PTT, SGOT, SGPT, bilirubin og amylase kontrolleres.

Hos børn uden unormale kliniske symptomer skal blodtællinger inklusive trombocytter, SGOT og SGPT kontrolleres ved hvert besøg.

PANCREATITES

Alvorlig pancreatitis, der kan være dødelig, er blevet rapporteret meget sjældent. Yngre børn er særligt udsat. Risikoen falder med stigende alder. Alvorlige anfald, neurologiske lidelser eller antikonvulsiv polyfarmasi kan være risikofaktorer. Tilstedeværelsen af ​​leverinsufficiens samtidig med pancreatitis øger risikoen for et dødeligt udfald. Patienter, der oplever akutte mavesmerter, bør straks ses af en læge. I tilfælde af pancreatitis skal valproat seponeres.

- Kvinder i den fertile alder (se afsnit 4.6)

Denne medicin bør ikke bruges til kvinder i den fertile alder, medmindre det er klart nødvendigt (dvs. i situationer, hvor andre behandlinger er ineffektive eller ikke tolereres) og kun efter meget omhyggelig overvejelse for at afgøre, om fordelene ved at bruge det opvejer risikoen for medfødte abnormiteter i foster. Denne vurdering bør foretages, før Depakin ordineres første gang, eller når en kvinde i den fertile alder, der behandles med Depakin, planlægger at blive gravid. Kvinder i den fertile alder skal bruge effektiv prævention under behandlingen.

Forholdsregler ved brug

• Leverfunktionstest bør udføres før behandlingsstart (se pkt. 4.3), som skal gentages periodisk i løbet af de første 6 måneder, især hos risikopatienter (se pkt. 4.4).

Som med de fleste antiepileptika kan stigninger i leverenzymer noteres, især i starten af ​​behandlingen; de er forbigående og isolerede, ikke ledsaget af kliniske tegn. Hos disse patienter anbefales mere dybtgående laboratorieundersøgelser (inklusive tid til protrombin ), kan dosisjustering også overvejes og tests gentages om nødvendigt.

• Hos børn under 3 år bør Depakin administreres som monoterapi, selvom dets potentielle fordel skal vurderes inden behandlingens start, sammenlignet med risikoen for leverskade eller pancreatitis hos disse patienter (se pkt. 4.4).

Samtidig brug af salicylater bør undgås hos børn under 3 år på grund af risikoen for hepatotoksicitet.

• Det anbefales, at der udføres blodprøver (komplet blodtælling med trombocyttal, blødningstid og koagulationstest) før behandlingsstart eller før operation, og ved spontant hæmatom eller blødning (se pkt. 4.8).

• Hos patienter med nyreinsufficiens eller hypoproteinæmi er det nødvendigt at reducere dosis. Da overvågning af plasmakoncentrationer kan give upålidelige resultater, bør doseringen justeres baseret på klinisk overvågning (se pkt. 5.2).

• Selvom immunsygdomme kun undtagelsesvist er fundet under brug af valproat, bør den potentielle fordel ved valproat kontra den potentielle risiko overvejes hos patienter med systemisk lupus erythematosus.

• Da der er rapporteret om usædvanlige tilfælde af pancreatitis, bør patienter med akutte mavesmerter straks undergå en lægeundersøgelse. I tilfælde af pancreatitis skal behandling med valproat afbrydes.

• Hvis der er mistanke om en ændret urinstofcyklus, bør hyperammonæmi vurderes inden behandling, da forværring er mulig med valproat (se pkt. 4.8).

Hvis symptomer som apati, døsighed, opkastning, hypotension og øget anfaldsfrekvens forekommer, bør serum ammoniak- og valproinsyreniveauer derfor bestemmes; om nødvendigt bør dosis af medicinen reduceres. Hvis der er mistanke om en enzymatisk afbrydelse af urinstofcyklussen, skal ammoniaknivået i serum bestemmes, før behandling påbegyndes med lægemidler, der indeholder valproinsyre.

• Patienter bør advares om risikoen for vægtøgning inden behandlingens start og passende foranstaltninger træffes for at minimere denne risiko (se pkt. 4.8).

• Patienter med underliggende carnitinpalmitoyltransferase (CPT) type II -mangel bør informeres om den øgede risiko for rabdomyolyse, når de tager valproat.

• Samtidig anvendelse af valproinsyre / natriumvalproat og lægemidler indeholdende carbapenem anbefales ikke (se 4.5).

• Kvinder i den fertile alder (se afsnit 4.6)

Alle kvinder med epilepsi og i den fødedygtige alder bør informeres tilstrækkeligt om de risici, der er forbundet med graviditet.

Hæmatologi

Antallet af blodlegemer, herunder trombocyttal, blødningstid og koagulationstest bør overvåges inden behandlingens start, før operation eller tandkirurgi og for spontane hæmatomer eller blødninger (se pkt.4.8).

I tilfælde af samtidig indtagelse af vitamin K -antagonister anbefales tæt overvågning af INR -værdier.

Skader på knoglemarven

Patienter med tidligere knoglemarvsskader bør overvåges nøje.

04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkninger af valproat på andre lægemidler

• Neuroleptika, anti-MAO, antidepressiva og benzodiazepiner

Valproat kan forstærke effekten af ​​andre psykotrope lægemidler, såsom neuroleptika, anti-MAO'er, antidepressiva og benzodiazepiner; derfor anbefales klinisk overvågning og, når det er nødvendigt, dosisjustering.

• Phenobarbital

Da valproat øger plasmakoncentrationen af ​​phenobarbital (ved hæmning af hepatisk katabolisme) kan sedation forekomme især hos børn.Klinisk overvågning anbefales derfor i de første 15 dage af kombineret behandling, med øjeblikkelig reduktion af phenobarbitaldoser i tilfælde af sedation og mulig overvågning af plasma -phenobarbitalniveauer.

• Primidon

Valproat øger plasmaniveauerne af primidon med forstærkning af dets uønskede virkninger (sedation); denne interaktion ophører med langvarig behandling. Klinisk monitorering anbefales især ved påbegyndelse af kombinationsbehandling med justering af primidondosering, når det er nødvendigt.

• Phenytoin

I første omgang reducerer valproat den samlede plasmakoncentration af phenytoin, men øger den frie fraktion med mulige symptomer på overdosering (valproinsyre fortrænger phenytoin fra dets proteinbindingssteder og bremser dets hepatiske katabolisme).

Klinisk overvågning anbefales derfor; i tilfælde af en plasmaanalyse af phenytoin skal den frie fraktion især tages i betragtning.

Efter kronisk behandling vender phenytoinkoncentrationerne derefter tilbage til de oprindelige præ-valproatværdier.

• Carbamazepin

Klinisk toksicitet er blevet rapporteret ved samtidig administration med valproat og carbamazepin, da valproat kan forstærke carbamazepins toksicitet. Klinisk overvågning anbefales derfor især i starten af ​​behandlingen med kombinationen af ​​de to lægemidler, med dosisjustering om nødvendigt.

• Lamotrigin

Depakin reducerer metabolismen af ​​lamotrigin og øger den gennemsnitlige halveringstid med næsten 2 gange. Denne interaktion kan føre til øget lamotrigintoksicitet, især alvorlige hududslæt. Klinisk overvågning anbefales derfor og bør om nødvendigt reduceres. lamotrigin.

• Ethosuximide

Valproat kan forårsage øgede plasmakoncentrationer af ethosuximid.

• Zidovudine

Valproat kan øge plasmakoncentrationen af ​​zidovudin med den deraf følgende øgede risiko for dets toksicitet.

• Felbamato

Valproinsyre kan reducere den gennemsnitlige clearance af felbamat med op til 16%.

Virkninger af andre lægemidler på valproat

Enzymfremkaldende antiepileptika (især phenytoin, phenobarbital og carbamazepin) reducerer serumkoncentrationerne af valproinsyre. I tilfælde af kombineret behandling skal doseringerne justeres i henhold til blodniveauerne.

På den anden side reducerer kombinationen af ​​felbamat og valproat clearance af valproinsyre fra 22% til 50% og øger følgelig plasmakoncentrationen af ​​valproinsyre. Monitorering af plasmaniveauerne af valproat er nødvendig.

Mefloquin øger metabolismen af ​​valproinsyre og virker krampagtig; derfor kan anfald forekomme i tilfælde af kombineret behandling.

I tilfælde af samtidig brug af valproat og stoffer, der binder stærkt til proteiner (acetylsalicylsyre), kan de frie serumniveauer af valproinsyre stige.

Lægemidler indeholdende valproinsyre bør ikke administreres samtidigt med acetylsalicylsyre til behandling af feber og smerter, især hos spædbørn og børn.

Tæt overvågning af protrombintid bør udføres i tilfælde af samtidig brug af vitamin K -afhængige antikoagulerende faktorer.

Serumniveauer af valproinsyre kan stige (på grund af nedsat levermetabolisme) ved samtidig brug af cimetidin eller erythromycin og fluoxetin. Der har imidlertid også været rapporter om tilfælde, hvor serumkoncentrationen af ​​valproinsyre blev sænket efter samtidig indtagelse af fluoxetin.

Når det administreres samtidig med carbapenemholdige lægemidler, er der rapporteret om et fald i valproinsyre i blodet, hvilket resulterer i en reduktion på 60-100% af disse blodniveauer på cirka to dage. På grund af den hurtige begyndelse og markante nedgang betragtes samtidig administration af carbapenemholdige lægemidler til patienter stabiliseret med valproinsyre ikke som mulig og bør derfor undgås (se pkt. 4.4).

Rifampicin kan reducere plasmaniveauerne af valproinsyre, hvilket fører til afbrydelse af den terapeutiske effekt. Derfor kan en justering af valproatdosis være nødvendig ved samtidig administration med rifampicin.

Andre interaktioner

Samtidig administration af valproat og topiramat har været forbundet med begyndelsen af ​​encefalopati og / eller hyperammonæmi.Patienter behandlet med disse to lægemidler bør overvåges med særlig opmærksomhed for tegn og symptomer på hyperammonæmisk encefalopati.

Valproat har generelt ikke en enzymfremkaldende virkning; det reducerer derfor ikke effekten af ​​østrogen-progestiner i tilfælde af hormonel prævention.

Hos raske frivillige fortrængte valproat diazepam fra dets bindingssteder med plasmaalbumin og hæmmede dets metabolisme.I kombinationsbehandling kan koncentrationen af ​​frit diazepam øges, mens plasmaclearance og distributionsvolumen for den frie fraktion af diazepam kan reduceres (med 25% og 20%). Halveringstiden er imidlertid uændret.

Hos raske forsøgspersoner resulterede samtidig behandling med valproat og lorazepam i en reduktion i plasmaclearance for lorazepam med mere end 40%.

Fravær er forekommet hos patienter med en historie med fraværskrampeepilepsi efter en kombineret behandling af valproinsyre og clonazepam.

Efter samtidig behandling med valproinsyre, sertralin og risperidon udviklede katatoni sig hos en patient med skizoaffektiv lidelse.

• Quetiapin

Samtidig administration af valproat og quetiapin kan øge risikoen for neutropeni / leukopeni.

04.6 Graviditet og amning

Denne medicin bør ikke anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, medmindre det er strengt nødvendigt (f.eks. I situationer, hvor andre behandlinger er ineffektive eller ikke tolereres). Kvinder i den fertile alder skal bruge effektive præventionsmetoder under behandlingen.

Kvinder i den fertile alder

Epilepsi

Kvinder med enhver form for epilepsi og i den fødedygtige alder bør informeres om risici og fordele ved at bruge valproat under graviditeten. På grund af de potentielle risici for fosteret bør fordelene ved at bruge valproat afvejes i forhold til risiciene. Når behandling med valproat anses for nødvendig, bør der tages forholdsregler for at minimere den potentielle teratogene risiko (se nedenfor "I betragtning af ovenstående data ").

Maniske episoder ved bipolar lidelse:

I tilfælde af bipolar lidelse bør afbrydelse af valproatbehandling overvejes, hvis graviditet er planlagt.

Graviditet

Erfaringen med behandling af epileptiske mødre gør det muligt at beskrive risiciene ved brug af valproat under graviditet som følger:

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika

Hos børn af epileptiske mødre, der behandles med antiepileptika under graviditeten, er den samlede misdannelsesfrekvens 2-3 gange højere end den normale sats (ca. 3%). En stigning i antallet af børn med misdannelser er blevet rapporteret ved flere lægemiddelterapier. De hyppigst forekommende misdannelser er spalter i kinder og kardiovaskulære misdannelser.

Udviklingsforsinkelser hos børn født af epileptiske mødre er meget sjældent blevet rapporteret. Det er ikke muligt at skelne mellem, hvor meget det afhænger af genetiske, sociale, miljømæssige faktorer, om moderen er epileptisk eller af antiepileptiske behandlinger.

På trods af disse potentielle risici bør der ikke træffes beslutning om brat ophør af antiepileptisk behandling, som kan føre til en betydelig stigning i anfald med alvorlige konsekvenser for både moderen og fosteret.

Risiko forbundet med anfald

Under graviditeten er tonisk-kloniske anfald og status epilepticus med hypoxi hos moderen forbundet med en særlig dødsrisiko for moderen og fosteret.

Risiko forbundet med natriumvalproat

Valproat er det antiepileptiske middel, der vælges hos patienter med visse typer epilepsi, såsom generaliseret epilepsi med eller uden myoklonus eller lysfølsomhed. Ved delvis epilepsi bør valproat kun anvendes i tilfælde, der er resistente over for andre behandlinger.

I dyret: teratogene virkninger er påvist hos mus, rotter og kaniner.

Hos mænd: indtag af valproat under graviditeten, især i de første 3 måneder, kan forårsage en øget risiko for misdannelser hos det ufødte barn.

Sammenlignet med behandling med andre antiepileptika tyder de tilgængelige data på børn, der er født af mødre med epilepsi og behandlet med valproat, på en stigning i forekomsten af ​​mindre eller større misdannelser, herunder neurale rørdefekter, kraniofaciale defekter, misdannelser i lemmer, kardiovaskulære misdannelser og flere abnormiteter involverer forskellige kropssystemer (herunder hypospadier og ansigtsdysmorfi).Anvendelsen af ​​valproat er forbundet med neurale rørdefekter med en forekomst på 1% til 2%.

Data fra en metaanalyse (som omfattede kohorteundersøgelser og registre) viste en "forekomst af medfødte misdannelser på 10,73% (95% CI: 8,16 - 13,29) hos børn født af epileptiske kvinder udsat for valproat monoterapi under graviditet Tilgængelige data viser en dosis afhængighed af denne effekt.

Nogle data tyder på en "sammenhæng" mellem eksponering for valproat i livmoderen og risikoen for udviklingsforsinkelse, især for verbal IQ, hos børn født af mødre med epilepsi og behandlet med valproat.

Udviklingsforsinkelse er ofte forbundet med misdannelser og / eller dysmorfe træk. Det er imidlertid svært at fastslå årsagssammenhængen med mulige forvirrende faktorer såsom lav moder- eller faderlig IQ, andre genetiske, sociale, miljømæssige faktorer og dårlig kontrol af moderens anfald under graviditeten.

Autismespektrumforstyrrelser er blevet rapporteret hos børn udsat for valproat i livmoderen.

Både valproat monoterapi og valproat polyfarmasi er forbundet med unormale graviditetsresultater. Tilgængelige data tyder på, at antiepileptisk polyfarmaci inklusive valproat er forbundet med en højere risiko for unormalt graviditetsresultat end valproat -monoterapi.

Valproat under graviditet bør ordineres som monoterapi ved den laveste effektive dosis, i opdelte doser og om muligt i former med langvarig frigivelse.

Den daglige dosis bør gives i flere små doser i løbet af dagen til kvinder, der kan blive gravide og helt sikkert mellem dag 20 og 40 efter undfangelsen. Desuden bør plasmakoncentrationer overvåges regelmæssigt under hensyntagen til muligheden for betydelige udsving, der kan forekomme under graviditet, selv ved konstant dosering.

Unormale graviditetsresultater har en tendens til at være forbundet med højere daglige doser og højere doser for hver administration. Høje plasmaspidsværdier og høje mængder for hver administration har vist sig at være forbundet med neurale rørdefekter. Forekomsten af ​​neurale rørdefekter stiger med stigende dosering, især over 1000 mg / dag.

Kosttilskud med folsyre før graviditet kan reducere forekomsten af ​​neurale rørdefekter hos spædbørn af højrisikokvinder. Patienter bør overveje at tage 5 mg folsyre dagligt, når de planlægger graviditet.

Hos kvinder, der bliver gravide, bør der foretages diagnostiske undersøgelser under graviditet, såsom ultralydsscanning eller andre passende teknikker.

I betragtning af ovenstående data

Denne medicin bør ikke anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, medmindre det er klart nødvendigt (dvs. i situationer, hvor andre behandlinger er ineffektive eller ikke tolereres), og kun efter meget omhyggelig overvejelse for at afgøre, om fordelene ved brugen opvejer risiciene af medfødte anomalier hos fosteret. Denne vurdering bør foretages, før Depakin ordineres første gang, eller når en kvinde i den fertile alder, der behandles med Depakin, planlægger at blive gravid. Kvinder i den fertile alder skal bruge effektiv prævention under behandlingen.

• Kvinder i den fertile alder bør informeres om risici og fordele ved at bruge DEPAKIN under graviditet.

• Hvis en kvinde planlægger at blive gravid eller er gravid, bør DEPAKIN-behandlingen revurderes for enhver indikation.

• Ved indikation af bipolare lidelser bør det overvejes at afbryde behandlingen med DEPAKIN. Ved epilepsi bør valproatbehandling ikke afbrydes uden en ny vurdering af fordele / risici. Hvis DEPAKIN -behandlingen efter omhyggelig nytte- / risikovurdering skal fortsætte under graviditeten, anbefales det at anvende daglig dosis monoterapi. Minimum effektiv. Administration i forskellige doser i løbet af dagen er at foretrække. Anvendelsen af ​​en formulering med forlænget frigivelse kan være at foretrække frem for enhver anden form for behandling.

Brugen af ​​et folattilskud bør begynde før graviditet og i passende doser (5 mg / dag), der kan minimere risikoen for misdannelser i neurale rør.

• Under graviditeten bør antiepileptisk behandling med valproat ikke afbrydes uden en ny vurdering af nytte / risiko -forholdet.

• Prenatal specialistovervågning bør indføres for at påvise den mulige tilstedeværelse af anomalier i lukningen af ​​det neurale rør eller af en anden misdannelse.

Risiko hos den nyfødte

Der har været meget sjældne rapporter om hæmoragisk syndrom hos nyfødte, hvis mødre tog valproat under graviditeten. Dette hæmoragiske syndrom er relateret til trombocytopeni, hypofibrinogenæmi og / eller fald i andre koagulationsfaktorer. Tilfælde af afibrinogenæmi, som kan være dødelige, er også blevet rapporteret.

Dette syndrom skal imidlertid skelnes fra det, der er knyttet til faldet i vitamin K -afhængige faktorer induceret af phenobarbital og enzyminduktorer.

Derfor bør følgende kontrolleres hos nyfødte: trombocyttal, plasmafibrinogenniveau, koagulationstest og koagulationsfaktorer.

Tilbagetrækningssymptomer er blevet rapporteret hos nyfødte af mødre behandlet med valproinsyre.

Valproinsyrebehandling under graviditet bør ikke stoppes uden at konsultere din læge, samt enhver pludselig afbrydelse af behandlingen eller ukontrolleret dosisreduktion. Dette kan føre til anfald hos den gravide, hvilket kan skade moderen og / eller det ufødte barn.

Der er rapporteret tilfælde af hypoglykæmi hos spædbørn, hvis mødre tog valproat i tredje trimester af graviditeten.

Der har været rapporter om hypothyroidisme hos spædbørn, hvis mødre tog valproat under graviditeten.

Hos spædbørn, hvis mødre tog valproat i graviditetens sidste trimester, kan lægemiddelabstinenssyndrom (såsom ophidselse, irritabilitet, hyperexcitabilitet, nervøsitet, hyperkinesis, muskeltonforstyrrelser, rysten, anfald og fodringsforstyrrelser) forekomme.

Fodringstid

Valproat udskilles i modermælk. Mors brug af valproat kan forårsage uønskede virkninger hos spædbarnet; derfor skal der tages stilling til, om amning eller behandling med lægemidlet skal afbrydes under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen.

04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

I tilfælde af samtidig administration med barbiturater eller andre lægemidler med centralnervesystems undertrykkende aktivitet, kan manifestationer af asteni, døsighed eller forvirring findes hos nogle personer, som dermed kan ændre reaktionen på evnen til at køre bil, bruge maskiner eller udføre aktiviteter forbundet med risikoen for fald eller ulykke, nedsættes evnen uanset den underliggende sygdom.

De samme manifestationer kan observeres efter at have drukket alkoholholdige drikkevarer. De emner, der under behandlingen kunne køre køretøjer eller deltage i operationer, der kræver integritet i overvågningsgraden, skal advares om dette.

04.8 Bivirkninger

Meget normal: ≥ 1/10 Almindelige: ≥ 1/100, Ualmindelig: ≥ 1/1000, Sjælden: ≥ 1/10000, Meget sjælden:

• Medfødte, familiære og genetiske lidelser (se afsnit 4.6)

Teratogen risiko (se afsnit 4.6).

- Lever- og galdeforstyrrelser

Almindelig: Alvorlig (undertiden dødelig) leverdysfunktion kan forekomme, er dosisuafhængig. Hos børn, især i kombinationsbehandling med andre antiepileptika, øges risikoen for leverskade betydeligt (se pkt. 4.4).

• Gastrointestinale lidelser

Meget almindelig: kvalme.

Almindelig: Opkastning, tandkødssygdom (hovedsagelig tandkødshyperplasi), stomatitis, smerter i øvre del af maven, diarré forekommer hyppigt hos nogle patienter i starten af ​​behandlingen, men forsvinder generelt efter et par dage uden at stoppe behandlingen.

Ikke almindelig: hypersalivation, pancreatitis, undertiden dødelig (se pkt. 4.4).

• Endokrine patologier

Ikke almindelig: Upassende ADH -sekretionssyndrom (SIADH), hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, acne, mandlig alopeci og / eller øgede androgenhormoner).

Sjælden: hypothyroidisme (se afsnit 4.6).

• Metabolisme og ernæringsforstyrrelser:

Almindelig: Hyponatriæmi, dosisafhængig gevinst eller vægttab, øget appetit og tab af appetit.

I et klinisk studie med 75 børn blev der observeret reduceret biotinidase -aktivitet under behandling med lægemidler indeholdende valproinsyre. Der har også været rapporter om biotinmangel.

Sjælden: hyperammonæmi.

Moderat isoleret hyperammonæmi kan forekomme uden unormale leverfunktionstest og bør ikke være årsag til afbrydelse af behandlingen.I løbet af monoterapi eller polyterapi (phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, topiramat) kan der imidlertid være et akut syndrom for hyperammonæmisk encefalopati med normal leverfunktion og fravær af cytolyse. Valproat-induceret hyperammonæmisk encefalopati syndrom forekommer i akut form og er karakteriseret ved bevidsthedstab, stupor, muskelsvaghed (muskelhypotension), motoriske forstyrrelser (koreoid dyskinesi), alvorlige generaliserede ændringer i EEG og fokale og generelle neurologiske tegn med øget frekvens af anfald. Det kan forekomme flere dage eller uger efter behandlingsstart og går tilbage med seponering af valproat.Encefalopati er ikke dosisrelateret, og ændringer i EEG er kendetegnet ved optræden af ​​langsomme bølger og øgede epileptiske udladninger.

• Godartede, ondartede og uspecificerede neoplasmer (herunder cyster og polypper)

Sjælden: myelodysplastisk syndrom.

• Lidelser i nervesystemet:

Meget almindelig: rysten.

Almindelig: Dosisafhængig paræstesi, ekstrapyramidale lidelser (manglende evne til at sidde stille, stivhed, rysten, langsomme bevægelser, ufrivillige bevægelser, muskelsammentrækninger), stupor, postural tremor, somnolens, kramper, utilstrækkelig hukommelse, hovedpine, nystagmus, svimmelhed få minutter efter intravenøs administration, som forsvinder spontant inden for få minutter.

Ikke almindelig: spasticitet, ataksi, især i starten af ​​behandlingen, koma, encefalopati, sløvhed, reversibel parkinsonisme.

Sjælden: reversibel demens forbundet med reversibel hjerneatrofi, kognitive forstyrrelser, forvirringstilstande.

Stupor og sløvhed, som undertiden førte til forbigående koma (encefalopati); de var enkeltstående tilfælde eller forbundet med en øget forekomst af anfald under behandlingen og faldt tilbage med afbrydelse af behandlingen eller dosisreduktion. Disse tilfælde er hovedsageligt blevet rapporteret under kombinationsbehandling (især med phenobarbital eller topiramat) eller efter en kraftig stigning i doser af valproat.

Sedation er blevet rapporteret

Psykiatriske lidelser

Almindelig: forvirringstilstand, hallucinationer, aggression *, agitation *, opmærksomhedsforstyrrelse *.

Ikke almindelig: irritabilitet, hyperaktivitet og forvirring, især i starten af ​​behandlingen (lejlighedsvis aggression, adfærdsforstyrrelser).

Sjælden: unormal adfærd *, psykomotorisk hyperaktivitet *, indlæringsforstyrrelser *.

* Disse bivirkninger er hovedsageligt set hos børn

• Lidelser i blod og lymfesystem:

Almindelig: anæmi, trombocytopeni,

Ikke almindelig: neutropeni, leukopeni eller pancytopeni, hypoplasi af røde blodlegemer. Perifert ødem, blødning

Sjælden: knoglemarvsfejl inklusive ren knoglemarvsplasi, der påvirker røde blodlegemer. Agranulocytose, makrocytisk anæmi, makrocytose.

• Diagnostiske tests

Almindelig: vægtforøgelse. Da vægtøgning er en risikofaktor for polycystisk ovariesyndrom, bør den overvåges nøje (se pkt. 4.4).

Sjælden: nedsat koagulationsfaktor (mindst en), faktor VIII (von Willebrand -faktor) -mangel, unormale koagulationstests (såsom forlængelse af protrombintid, forlængelse af aktiveret delvis tromboplastintid, forlængelse af trombintid, forlænget INR) (se også afsnit 4.4. Og 4.6).

Der har været isolerede rapporter om nedsat fibrinogen.

Biotin / biotinidase mangel.

• Hud og subkutant væv

Almindelig: overfølsomhed, forbigående og (eller) dosisrelateret alopeci.

Ikke almindelig: angioødem, udslæt, hårændringer (såsom unormal hårstruktur, ændringer i hårfarve, unormal hårvækst).

Sjælden: toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme. Drug Rush syndrom med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), allergiske reaktioner.

• Reproduktionssystem og brystsygdomme:

Forhøjede testosteronniveauer. Der har været rapporter om hyppighed af polycystisk ovarie hos patienter, der har haft betydelig vægtøgning.

Almindelig: dysmenoré,

Ikke almindelig: amenoré,

Sjælden: mandlig infertilitet.

• Vaskulære patologier

Almindelig: blødning (se pkt. 4.4 og 4.6)

Ikke almindelig: vaskulitis.

• Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet

Ikke almindelig: hypotermi

• Øre- og labyrintforstyrrelser

Almindelig: døvhed, tinnitus.

• Åndedræts-, thorax- og mediastinale lidelser

Ikke almindelig: pleural effusion

• Nyre- og urinlidelser

Ikke almindelig: nyresvigt

Sjælden: enuresis, tubulointerstitiel nefritis, reversibel Fanconis syndrom, virkningsmekanismen er endnu ikke klar.

• Forstyrrelser i immunsystemet

Sjælden: Systemisk lupus erythematosus, rabdomyolyse (se pkt. 4.4).

- Lidelser i muskuloskeletale og bindevæv

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos patienter i langvarig behandling med Depakin. Den mekanisme, hvormed Depakin påvirker knoglemetabolisme, er stadig uklar.

Med hensyn til de uønskede virkninger relateret til S.N.C. og den mulige teratogene risiko, kan disse have en "lavere forekomst end dem, der forekommer efter administration af Depakin. Faktisk har DEPAKIN CHRONO en mere regelmæssig plasmaprofil med lavere udsving i koncentrationerne af valproinsyre på grund af reduktion af topniveauer (Cmax ) og med uændrede "kabel" -niveauer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance. Sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Overdosering

tegn og symptomer

Ved terapeutiske serumniveauer (50-100 mcg / ml) har valproinsyre relativt lav toksicitet. Meget sjældent er der forekommet akut valproinsyreforgiftning ved serumniveauer over 100 mcg / ml hos voksne og børn.

Tegn på massiv akut overdosering omfatter generelt koma med muskelhypotoni, hyporefleksi, miose, nedsat respirationsfunktion, metabolisk acidose, hypotension, kardiovaskulære lidelser, kredsløbskollaps / chok og hypernatræmi. Tilstedeværelsen af ​​natrium i valproatformuleringen kan føre til hypernatræmi, når den tages i overdosis.

Hos både voksne og børn forårsager høje serumniveauer unormale neurologiske lidelser, såsom en øget tendens til anfald og adfærdsændringer.

Dødsfald er sket efter massiv overdosis, men prognosen for forgiftning er generelt gunstig.

Symptomerne kan imidlertid være variable, og der er rapporteret om anfald i nærvær af meget høje plasmaniveauer. Tilfælde af intrakraniel hypertension forbundet med cerebralt ødem er blevet rapporteret.

Behandling

Der kendes ingen specifik modgift.

Klinisk behandling af overdosering bør derfor begrænses til generelle foranstaltninger med det formål at eliminere toksiner og understøtte vitale funktioner.

De foranstaltninger, der skal træffes på hospitalsniveau, skal være symptomatiske: gastrisk skylning, som kan være nyttig op til 10-12 timer efter indtagelse; hjerte- og åndedrætsovervågning. Naloxon er blevet anvendt med succes i få isolerede tilfælde. Overdosering, hæmodialyse og hæmoperfusion er blevet brugt med succes.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

05.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptiske derivater af fedtsyrer.

ATC -kode: N03AG01.

Bredspektret antiepileptikum. Valproat virker hovedsageligt på centralnervesystemet. Farmakologiske undersøgelser af dyr har vist, at det har antikonvulsive egenskaber i forskellige modeller for eksperimentel epilepsi (generaliserede og delvise anfald). Også hos "mennesket har det vist" antiepileptisk aktivitet ved forskellige former for epilepsi. Dets vigtigste virkningsmekanisme synes at være forbundet med en styrkelse af den gabaergiske vej.

Det er blevet vist, at natriumvalproat er i stand til at stimulere replikationen af ​​HIV -viruset i nogle undersøgelser udført in vitro; denne effekt er imidlertid beskeden, inkonsekvent, ikke dosisrelateret og rapporteres ikke hos patienter.

05.2 Farmakokinetiske egenskaber

Biotilgængeligheden af ​​natriumvalproat er tæt på 100% efter oral eller i.v. administration.

Distributionsvolumenet er hovedsageligt begrænset til blod og ekstracellulær væske med hurtig udveksling. Koncentrationen af ​​valproinsyre i cerebrospinalvæsken er tæt på den frie plasmakoncentration. Valproinsyre passerer gennem moderkagen. Ved administration under amning udskilles valproat i modermælk ved meget lave koncentrationer (mellem 1 og 10% af den totale serumkoncentration).

Steady-state plasmakoncentration nås hurtigt (3-4 dage) efter oral administration; med formularen i.v. steady-state plasmakoncentration kan nås på få minutter og opretholdes med en i.v.

Proteinbindingen er meget høj, den er dosisafhængig og mættelig. Valproatmolekylet kan dialyseres, men kun den frie form (ca. 10%) udskilles.

I modsætning til de fleste andre antiepileptika fremskynder natriumvalproat ikke sin egen nedbrydning eller for andre midler, såsom østrogen-progestiner. Dette skyldes fraværet af den enzyminducerende effekt, der involverer cytochrom P 450.

Halveringstiden er cirka 8 - 20 timer. Hos børn er den generelt kortere.

Natriumvalproat udskilles primært i urinen efter metabolisme ved glucuronokonjugering og beta-oxidation.

Funktioner af DEPAKIN CHRONO

Sammenlignet med den gastro-resistente form (DEPAKIN) præsenterer CHRONO-formularen ved ækvivalente doser:

• forsvinden af ​​absorptionstidstid efter administration;

• langvarig absorption;

• identisk biotilgængelighed;

• lavere samlede og maksimale frie plasmakoncentrationer (Cmax) med et fald i Cmax på ca. 25%, men med et relativt stabilt plateau fra 4 til 14 timer efter administration: denne nivellering af toppe gør det muligt at opnå mere regelmæssige koncentrationer af valproinsyre og en mere homogen nictemeral fordeling: efter to gange daglig administration af den samme dosis reduceres plasmasvingningerne med det halve.

• mere lineær korrelation mellem doser og plasmakoncentrationer (total og fri).

05.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet: den orale LD50 hos mus er 1700 mg / kg, 1530 mg / kg hos rotter og 824 mg / kg i marsvinet, mens intraperitonealt hos kaniner er LD50 1200 mg / kg.

Kronisk toksicitet: hos mus ved en dosis på 50 mg / kg oralt blev der ikke påvist toksiske fænomener efter behandling i 325 på hinanden følgende dage.

06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER

06.1 Hjælpestoffer

DEPAKIN CHRONO 300 mg depottabletter

ethylcellulose, hypromellose, kolloid hydreret silica, natriumsaccharin, polyacrylatdispersion 30%, macrogol 6000, talkum, titandioxid.

DEPAKIN CHRONO 500 mg depottabletter

ethylcellulose, hypromellose, vandfri kolloid silica, hydreret kolloid silica, natriumsaccharin, polyacrylatdispersion 30%, macrogol 6000, talkum, titandioxid.

06.2 Uforenelighed

Ikke relevant.

06.3 Gyldighedsperiode

3 år.

06.4 Særlige opbevaringsforhold

Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser

06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold

Kartonæske indeholdende: blisterpakninger med 30 delbare 300 mg depottabletter.

Kartonæske indeholdende: blisterpakninger med 30 delbare depottabletter på 500 mg.

06.6 Brugsanvisning og håndtering

Ingen særlige instruktioner.

Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.

07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Sanofi S.p.A. - Viale L. Bodio, 37 / B - Milano

08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

AIC n. 022483109 300 mg depottabletter 30 delbare tabletter

AIC n. 022483111 500 mg depottabletter 30 delbare tabletter

09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første godkendelse: 3. juli 1997 / fornyelse: 1. juni 2010

10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN

November 2014

11.0 FOR RADIO -STOFFER, FULDFØRTE DATA OM DEN INTERNE STRÅLINGSDOSIMETRI

12.0 TIL RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM EKSPORÆR FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROL