Depression og neurotransmittere
Depression er en alvorlig psykiatrisk tilstand, der påvirker mange mennesker. Det involverer stemning, sind og krop hos patienter, der føler sig håbløse og oplever en følelse af håbløshed, ubrugelighed og hjælpeløshed.
Neurotransmittere syntetiseres inden for den presynaptiske nerveafslutning, lagres i vesikler og frigives til sidst i den synaptiske væg (rummet mellem de presynaptiske og postsynaptiske nerveafslutninger) som reaktion på visse stimuli.
Når de er frigivet fra aflejringerne, interagerer monoaminerne med deres egne receptorer - både presynaptiske og postsynaptiske - for at udføre deres biologiske aktivitet.
På denne måde bliver transmissionen af nerveimpulsen fra den ene neuron til den anden mulig.
Efter udførelsen af deres funktion bliver monoaminerne opsamlet af specifikke transportører og ført tilbage til den presynaptiske nerveafslutning.
På dette tidspunkt griber monoaminoxidase (eller MAO) ind, som er enzymerne, der er ansvarlige for metabolismen og nedbrydningen af monoaminer.
Monoaminoxidasehæmmere (eller MAO -hæmmere) er i stand til at blokere disse enzymer; på den måde øger de koncentrationen - og følgelig aktiviteten - af de monoaminergiske neurotransmittere.Denne stigning får den depressive patologi til at forbedre sig.
Historie
Opdagelsen af MAO -hæmmere skete tilfældigt takket være udviklingen af derivater af et lægemiddel, der bruges til behandling af tuberkulose, isoniazid (hydrazid af nikotinsyre).
Hyproniazid - Kemisk struktur
Den første analog af isoniazid, der skulle syntetiseres, var "iproniazid. I de kliniske forsøgsfaser af dette derivat blev der observeret en betydelig forbedring i humøret hos patienter, der lider af tuberkulose, men iproniazid viste sig at være hepatotoksisk ved de terapeutiske doser, der var nødvendige for at opnå både en "antituberkuløs virkning og et" antidepressivt middel.
Opdagelsen af iproniazids antidepressive virkning gav imidlertid impuls til søgen efter nye hæmmere af monoaminoxidase. Denne impuls førte til syntese af hydrazinderivater og ikke-hydrazinderivater med en lavere toksicitet end iproniazid.
Klassifikation
Klassificeringen af monoaminoxidasehæmmere kan dybest set udføres på to måder.
Den første underinddeling er den, der opdeler MAOI'er i:
- Hydrazinderivater, såsom phenelzin;
- Ikke-hydrazinderivatersåsom tranicylpromin, chlorgilin og selegilin.
Den anden klassifikation er den, der udføres på grundlag af selektiviteten eller ej mod de forskellige isoformer af monoaminoxidase.
Faktisk kendes to isoformer af MAO, monoaminoxidase type A (MAO-A) og dem af type B (MAO-B).
MAO-A og MAO-B adskiller sig i deres specificitet over for visse substrater og i den forskellige fordeling inden for organismens væv. Baseret på denne underinddeling kan vi derfor skelne mellem:
- Ikke-selektive og irreversible hæmmere af MAO'er, såsom phenelzin og tranicylpromin;
- Selektive MAO-A-hæmmere, såsom moclobemid;
- Selektive MAO-B-hæmmere, såsom selegilin. Dette lægemiddel bruges imidlertid ikke så meget til behandling af depression, men til behandling af Parkinsons sygdom, der er kendetegnet ved en reduceret dopaminerg transmission centralt i de nigrostriatale områder.
Handlingsmekanisme
Monoaminoxidaser er enzymer, der hovedsageligt findes i nervevæv, lever og lunger.
Deres opgave er at katalysere den oxidative deamination (dvs. eliminering af aminogrupper) af nogle endogene substrater (monoaminer), herunder adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, tyramin og phenylethylamin.
Som nævnt kendes to isoformer af monoaminoxidase, MAO-A og MAO-B, som adskiller sig i deres specificitet over for bestemte monoaminer og i deres fordeling i forskellige væv.
- MAO-A'er er mere selektive for metabolismen af noradrenalin og serotonin.
- MAO-B, på den anden side, viser større selektivitet for metabolismen af tyramin og dopamin.
De andre monoaminer metaboliseres af begge isoformer uden særlig selektivitet.
Uanset hvilken type enzymatisk isoform der hæmmes, er virkningsmekanismen for MAOI'er altid den samme. Disse lægemidler er i stand til at hæmme monoaminoxidase, der forhindrer metabolisme og nedbrydning af endogene monoaminer.
Hvis monoaminerne ikke metaboliseres, stiger deres koncentration; derfor stiger deres biologiske aktivitet også. Dette fører til en forbedring af den depressive patologi.
Inden de udfører deres farmakologiske virkning, kan MAO -hæmmere muligvis have brug for en første latenstid, der spænder fra et par dage til et par måneder.
På den anden side, når den er udløst, kan den antidepressive virkning vare lige uger efter afbrydelse af behandlingen.
