Aktive ingredienser: Human papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet)
Gardasil, injektionsvæske, suspension
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
GARDASIL INJEKTIONSLIG OPHÆNG
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
1 dosis (0,5 ml) indeholder cirka:
Humant papillomavirus1 type 6 L1 -protein 20 mcg
Human Papillomavirus1 type 11 L1 protein 40 mcg
Human Papillomavirus1 type 16 L1 protein 40 mcg
Human Papillomavirus1 type 18 L1 protein 20 mcg
1 Humant papillomavirus = HPV.
2 L1-protein i form af viruslignende partikler produceret af gærceller (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (stamme 1895)) ved rekombinant DNA-teknologi.
3 adsorberet på amorft aluminiumhydroxyphosphatsulfat -adjuvans (0,225 milligram Al).
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Suspension til injektion.
Inden omrystning kan Gardasil fremstå som en klar væske med et hvidt bundfald. Efter grundig omrøring fremstår den som en hvid, opaliserende væske.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Gardasil er en vaccine, der er indiceret til brug fra 9 år til forebyggelse af:
- precancerøse kønslæsioner (i livmoderhalsen, vulva og vagina), precancerøse anal læsioner, livmoderhalskræft og analkræft forårsaget af forskellige onkogene typer af humant papillomavirus (HPV)
- genital læsioner (condyloma acuminata) forårsaget af specifikke typer HPV
Se afsnit 4.4 og 5.1 for vigtig information om understøttende data til terapeutiske indikationer.
Brugen af Gardasil skal etableres i overensstemmelse med officielle anbefalinger.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Enkeltpersoner fra 9 til 13 år inklusive
Gardasil kan administreres i henhold til en 2 -dosisplan (0,5 ml efter 0,6 måneder) (se pkt.5.1).
Hvis den anden dosis vaccine gives tidligere end 6 måneder efter den første dosis, skal der altid gives en tredje dosis.
Alternativt kan Gardasil administreres i henhold til en 3 -dosisplan (0,5 ml ved 0, 2, 6 måneder).
Den anden dosis skal gives mindst en måned efter den første dosis og den tredje dosis mindst 3 måneder efter den anden dosis. Alle tre doser skal administreres inden for en periode på 1 år.
Personer på 14 år og derover
Gardasil bør administreres i henhold til en 3 -dosisplan (0,5 ml efter 0, 2, 6 måneder).
Den anden dosis skal gives mindst en måned efter den første dosis, og den tredje dosis skal gives mindst 3 måneder efter den anden dosis. Alle tre doser skal administreres inden for 1 års periode.
Brugen af Gardasil skal være i overensstemmelse med officielle anbefalinger.
Pædiatrisk population:
Gardasils sikkerhed og virkning hos børn under 9 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data (se pkt. 5.1).
Det anbefales, at personer, der får en første dosis Gardasil, gennemfører vaccinationsforløbet med Gardasil (se pkt. 4.4).
Behovet for en boosterdosis er ikke fastslået.
Indgivelsesmåde
Vaccinen skal administreres ved intramuskulær injektion. Det foretrukne sted er deltoidregionen af overarmen eller det overlegne anterolaterale område af låret.
Gardasil må ikke injiceres intravaskulært. Subkutan og intradermal administration er ikke undersøgt. Disse indgivelsesmåder anbefales ikke (se afsnit 6.6).
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
Personer, der udvikler symptomer, der tyder på overfølsomhed efter at have modtaget en dosis Gardasil, bør ikke modtage yderligere doser Gardasil.
Administration af Gardasil bør udskydes hos personer, der lider af akut alvorlig febersygdom. Tilstedeværelsen af en mindre infektion, såsom en mild infektion i de øvre luftveje eller let feber, er imidlertid ikke en kontraindikation for immunisering.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Beslutningen om at vaccinere et individ skal tage hensyn til risikoen for tidligere HPV -eksponering og den potentielle fordel ved vaccination.
Som med alle injicerbare vacciner bør passende medicinsk behandling altid være let tilgængelig i tilfælde af en sjælden anafylaktisk reaktion efter administration af vaccinen.
Synkope (besvimelse) kan forekomme efter, eller endda før, enhver vaccination især hos unge som en psykogen reaktion på kanyleindsprøjtning. Dette fænomen kan ledsages af forskellige neurologiske lidelser såsom forbigående synsforstyrrelser, paræstesi og toniske bevægelser. -Kloniske lemmer under restitutionsfase Derfor bør vaccinerede personer holdes under observation i ca. 15 minutter efter administration af vaccinen.
Det er vigtigt, at der findes passende procedurer for at undgå skader forårsaget af besvimelse.
Som med enhver anden vaccine sikrer vaccination med Gardasil muligvis ikke beskyttelse af alle vaccinerede personer.
Gardasil vil kun beskytte mod sygdomme forårsaget af HPV -typer 6, 11, 16 og 18 og i begrænset omfang mod sygdomme forårsaget af nogle relaterede HPV -typer (se afsnit 5.1). Derfor skal passende forsigtighedsregler mod seksuelt overførte sygdomme fortsat følges.
Gardasil er kun indiceret til profylaktisk brug og har ingen effekt på aktive infektioner eller etableret klinisk HPV -sygdom. Gardasil viste sig ikke at have en terapeutisk virkning. Vaccinen er derfor ikke indiceret til behandling af livmoderhalskræft, kvalitetsdysplastiske læsioner i livmoderhalsen, vulva og vagina eller kønsvorter. Vaccinen er heller ikke indiceret til at forhindre progression af andre eksisterende læsioner relateret til humant papillomavirus.
Gardasil forhindrer ikke skader på grund af en vaccine HPV -type hos personer, der er inficeret med den samme HPV -type på vaccinationstidspunktet (se afsnit 5.1).
Ved brug af Gardasil hos voksne kvinder skal variablen i forekomsten af HPV -typer i forskellige geografiske områder tages i betragtning.
Vaccination erstatter ikke rutinemæssig cervikal screening. Da ingen vaccine er 100% effektiv, og da Gardasil ikke beskytter mod alle typer HPV eller allerede eksisterende HPV-infektioner, er rutinemæssig cervikal screening fortsat kritisk og bør udføres i overensstemmelse med lokale anbefalinger.
Vaccinens sikkerhed og immunogenicitet blev evalueret hos personer med kendt Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion i alderen 7 til 12 år (se pkt. 5.1). Personer med nedsat immunrespons på grund af brugen af stærk immunsuppressiv terapi, en genetisk defekt eller andre årsager reagerer muligvis ikke på vaccinen.
Denne vaccine bør administreres med forsigtighed til personer med trombocytopeni eller anden koagulationsforstyrrelse, da blødning kan forekomme hos disse personer efter intramuskulær administration.
Langsigtede forlængelsesundersøgelser er i øjeblikket i gang for at bestemme beskyttelsens varighed (se afsnit 5.1).
Der er ingen sikkerheds-, immunogenicitets- eller effektdata til støtte for udskiftning af Gardasil med andre HPV -vacciner.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
I alle kliniske undersøgelser blev forsøgspersoner, der havde modtaget immunglobuliner eller humane blodprodukter inden for 6 måneder før den første vaccinedosis, ekskluderet.
Brug sammen med andre vacciner
Samtidig administration (dog på forskellige injektionssteder for injicerbare vacciner) af Gardasil med hepatitis B (rekombinant) vaccine forstyrrer ikke immunresponset mod HPV-typer. Seroprotektivt anti-HB-niveau ≥ 10 mIU / ml) ændrede sig ikke (96,5% for samtidig vaccination og 97,5% for hepatitis B -vaccine administreret alene).
Gennemsnitlige geometriske anti-HBs antistoftitere blev reduceret ved samtidig administration, men den kliniske betydning af denne observation er ikke fastslået.
Gardasil kan administreres samtidigt med en kombineret boostervaccine indeholdende difteri (d) og stivkrampe (T) sammen med kighoste [acellulær komponent] (ap) og / eller [inaktiveret] poliomyelitis (IPV) (dTap-vacciner, dT-IPV, dTap- IPV) uden på nogen måde at forstyrre immunresponset mod de forskellige komponenter i hver vaccine. En lavere tendens i anti-HPV GMT-niveauer blev imidlertid observeret i gruppen af patienter, der modtog samtidig administration.
Den kliniske betydning af denne observation er ukendt. Disse data er baseret på resultater observeret i et klinisk studie udført ved administration af en kombinations-dTap-IPV-vaccine samtidig med den første dosis Gardasil (se pkt. 4.8).
Samtidig administration af Gardasil med andre vacciner end dem, der er nævnt ovenfor, er ikke undersøgt.
Brug med hormonelle præventionsmidler
I kliniske forsøg brugte 57,5% af kvinderne i alderen 16 til 26 år og 31,2% af de kvinder i alderen 24 til 45 år, der modtog Gardasil, hormonelle præventionsmidler i vaccinationsperioden. Brug af hormonelle præventionsmidler ser ikke ud til at have påvirket immunresponset mod Gardasil.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er ikke udført specifikke vaccinestudier hos gravide. Under det kliniske udviklingsprogram udviklede 3.819 kvinder (hvoraf 1.894 modtog vaccinen og 1.925 placebo) mindst en graviditet. Der blev ikke rapporteret signifikante forskelle i typen af abnormiteter eller i andelen af mislykkede graviditeter hos kvinder, der fik Gardasil og dem, der fik placebo. Disse data om gravide (mere end 1.000 berørte tilfælde) indikerer ingen misdannelser eller fostre / neonatal toksicitet.
Data om administration af Gardasil under graviditet har ikke givet nogen rapporter om brugssikkerhed. Sådanne data er imidlertid utilstrækkelige til at anbefale brug af Gardasil under graviditet, og vaccination bør derfor udskydes til graviditet er afsluttet.
Fodringstid
Hos ammende mødre, der modtog Gardasil eller placebo i vaccinationsperioden i kliniske forsøg, var forekomsten af bivirkninger hos mødre og spædbørn sammenlignelig mellem vaccinen og placebogruppen. Desuden var vaccinens immunogenicitet sammenlignelig mellem ammende mødre og kvinder, der var lakterer ikke under vaccineadministration.
Derfor kan Gardasil bruges under amning.
Fertilitet
Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Der blev ikke observeret nogen effekt på hanfrugtbarhed hos rotter (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af virkningerne på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
A. Resumé af sikkerhedsprofilen
I 7 kliniske forsøg (herunder 6 placebokontrollerede) modtog indskrevne personer enten Gardasil eller placebo på indskrivningsdagen og cirka 2 og 6 måneder efter tilmelding. Få personer (0,2%) afbrød forsøget på grund af bivirkninger. Sikkerheden blev vurderet, både for hele undersøgelsespopulationen (6 undersøgelser) og for en foruddefineret undergruppe af undersøgelsespopulationen (1 undersøgelse), baseret på vaccinationskortovervågning (VRC - rapport om vaccination) inden for 14 dage efter hver injektion af Gardasil eller placebo. Personer, der blev overvåget på grundlag af overvågning via VRC -vaccinationskortet, omfattede 10.088 personer, der modtog Gardasil (inklusive 6.995 kvinder i alderen 9 til 45 år og 3.093 mænd i alderen 9 til 26 år, på tidspunktet for tilmelding) og 7.995 personer, der fik placebo ( 5.692 hunner og 2.303 hanner).
De mest almindelige observerede bivirkninger var de på injektionsstedet (77,1% af de vaccinerede inden for 5 dage efter hver vaccinationssession) og hovedpine (16,6% af de vaccinerede). Disse bivirkninger var generelt milde eller moderate i intensitet.
B. Oversigtstabel over bivirkninger
Kliniske undersøgelser
Tabel 1 viser de vaccinerelaterede bivirkninger, der blev observeret hos forsøgspersoner, der modtog Gardasil med en frekvens på mindst 1,0%, og også hyppigere end dem, der blev observeret hos forsøgspersoner, der fik placebo. Reaktionerne blev grupperet efter hyppighed i henhold til følgende konvention :
[Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til
Efter markedsføring erfaring
Tabel 1 indeholder også yderligere bivirkninger, der spontant er blevet rapporteret under post-marketing brug af Gardasil verden over. Da disse hændelser frivilligt er blevet rapporteret fra en usikker befolkningsstørrelse, er det ikke altid muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng. med vaccineeksponering. Derfor er hyppigheden af disse bivirkninger defineret som "ikke kendt".
Tabel 1: Bivirkninger efter administration af Gardasil under undersøgelser klinisk overvågning og markedsføring efter markedsføring
* Bivirkninger efter markedsføring (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)
1 I kliniske forsøg blev svimmelhed observeret som en almindelig bivirkning hos kvinder. Hos mænd blev svimmelhed ikke observeret hyppigere hos vaccinerede forsøgspersoner end hos forsøgspersoner, der fik placebo.
Derudover blev der observeret bivirkninger, der blev betragtet som vaccine eller placebo -relaterede af forskere i kliniske forsøg med en frekvens på mindre end 1%:
Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser
Meget sjælden: bronkospasme.
Hud og subkutan væv
Sjælden: nældefeber.
Ni tilfælde (0,06%) af urticaria blev rapporteret i Gardasil-gruppen, og 20 tilfælde (0,15%) blev observeret i den adjuvansholdige placebogruppe.
Under de kliniske forsøg rapporterede personer i befolkningen, der blev vurderet for sikkerhed ved brug, om nye medicinske tilstande i opfølgningsperioden. Blandt de 15.706 personer, der modtog Gardasil og 13.617 personer, der modtog placebo, blev der rapporteret 39 tilfælde af uspecifik artrit / artropati, herunder 24 i Gardasil-gruppen og 15 i placebogruppen.
I et klinisk studie med 843 raske unge (mænd og kvinder) i alderen 11-17 år viste administrationen af den første dosis Gardasil samtidigt med kombineret difteri, stivkrampe, kighoste [acellulær komponent] og [inaktiveret] poliomyelitis, at injektionsstedet hævelse og hovedpine blev rapporteret hyppigere efter samtidig administration. De observerede forskelle var
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering
Der har været rapporter om administration af højere doser af Gardasil end anbefalet.
Generelt var den bivirkningsprofil, der blev rapporteret i tilfælde af overdosering, sammenlignelig med den for de anbefalede enkelte doser Gardasil.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Viral vaccine, ATC -kode: J07BM01
Handlingsmekanisme
Gardasil er en rekombinant, ikke-infektiøs, adjuvanseret kvadrivalent vaccine fremstillet af stærkt rensede viruslignende partikler (VLP'er) fra L1-hovedcapsidproteinet af HPV-typer 6, 11, 16 og 18.
VLP'er indeholder ikke viralt DNA, kan ikke inficere celler, reproducere eller forårsage sygdom.
HPV inficerer kun mennesker, men dyreforsøg med lignende papillomavirus tyder på, at effekten af L1 VLP-vacciner formidles af udviklingen af et immunrespons af humoral type. HPV 16 og HPV 18 anslås at være ansvarlig for cirka 70% af livmoderhalskræft og 75-80% af analcancer; af 80% af adenocarcinom in situ (AIS); af 45-70% af højkvalitets intraepiteliale neoplasmer i livmoderhalsen (CIN 2/3); 25% af lavkvalitets intraepiteliale neoplasmer i livmoderhalsen (CIN 1); ca. 70% af HPV-relaterede intraepiteliale neoplasmer i vulva (VIN 2/3) og vagina (VaIN 2/3) og 80% af HPV-relaterede høje klasse anal intraepiteliale neoplasmer (AIN 2/3).
HPV 6 og 11 er ansvarlige for cirka 90% af kønsvorter og 10% af lavkvalitets intraepiteliale neoplasmer i livmoderhalsen (CIN 1). CIN 3 og AIS er blevet betragtet som direkte forstadier til invasiv kræft i livmoderen.
Udtrykket "precancerøse genital læsioner" rapporteret i afsnit 4.1 identificerer højkvalitets intraepitelial neoplasi i livmoderhalsen (CIN 2/3), højkvalitets intraepitelial neoplasi i vulva (VIN 2/3) og intraepitelial neoplasi af høj kvalitet i skeden (VaIN 2/3).
Udtrykket "anal precancerøse læsioner" rapporteret i afsnit 4.1 svarer til anal -intraepitelial neoplasi af høj kvalitet (AIN 2/3).
Indikationen er baseret på demonstration af effektiviteten af Gardasil hos kvinder i alderen 16 til 45 år og mænd i alderen 16 til 26 år og på demonstrationen af Gardasils immunogenicitet hos børn og unge i alderen 9 til 15 år.
Kliniske undersøgelser
Effekt hos kvinder i alderen 16 til 26 år
Effekten af Gardasil hos kvinder i alderen 16 til 26 år blev evalueret i 4 randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede fase II og III kliniske forsøg, der omfattede i alt 20.541 kvinder, der var indskrevet og vaccineret. Uden præ-screening for tilstedeværelse af en HPV -infektion.
Primære effektmål inkluderede læsioner i vulva og vagina (kønsvorter, VIN, VaIN) og enhver grad CIN og livmoderhalskræft relateret til HPV type 6, 11, 16 eller 18 (protokol 013, FREMTID I), CIN 2/3 og " adenocarcinoma in situ (AIS) og livmoderhalskræft relateret til "HPV -typer 16 eller 18 (protokol 015, FREMTID II), vedvarende infektion og beslægtede sygdomme HPV -typer 6, 11, 16 eller 18 (protokol 007) og vedvarende infektion relateret til HPV type 16 (protokol 005).
Effektresultater præsenteres baseret på den kombinerede analyse af forskellige undersøgelsesprotokoller.Effektivitet for HPV 16/18 -relateret CIN 2/3 eller AIS er baseret på data ekstraheret fra protokoller 005 (kun type 16 -relaterede endepunkter), 007, 013 og 015. Effekt for alle andre endepunkter er baseret på protokoller 007, 013 og 015. Medianvarigheden af opfølgningsperioden for disse undersøgelser i protokoller 005, 007, 013 og 015 var henholdsvis 4, 3, 3 og 3 år. Medianen opfølgningstid for de kombinerede protokoller (005, 007, 013 og 015) var 3,6 år. Resultaterne af de enkelte undersøgelser understøtter resultaterne af de kombinerede analyser. Gardasil viste sig at være effektiv mod HPV-sygdomme forårsaget af hver af de fire HPV -typer, der er indeholdt i vaccinen. Ved afslutningen af undersøgelsen blev personer, der var tilmeldt de to fase III -undersøgelser (protokol 013 og protokol 015) fulgt i op til 4 år (median 3,7 år).
Grad 2/3 cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) (moderat til svær dysplasi) og adenocarcinoma in situ (AIS) er blevet brugt i kliniske forsøg som en surrogat klinisk markør for livmoderhalskræft.
Virkning hos kvinder, der er naiv over for HPV -typerne i vaccinen
De primære effektanalyser med hensyn til HPV -typerne i vaccinen (HPV 6, 11, 16 og 18) blev udført i populationen pr. Protokol (PPE Per-protokol effektivitet) (f.eks. alle 3 vaccinationer inden for 1 år efter tilmelding, ingen større afvigelse fra undersøgelsesprotokollen og naive til relevante HPV -typer før dosis 1 og op til 1 måned efter dosis 3 (måned 7) Effekten blev målt fra besøg til måned 7. Samlet set 73% af kvinderne var naive (PCR -negative og seronegative) for alle 4 HPV -typer.
Tabel 2 viser effektresultaterne på de relaterede endepunkter analyseret 2 år efter indskrivning og ved afslutningen af undersøgelsen (median varighed af opfølgning = 3,6 år) i populationen pr. Protokol.
I en supplerende analyse blev effektiviteten af Gardasil evalueret i forhold til HPV 16/18 relateret CIN 3 og AIS.
Tabel 2: Analyse af effektiviteten af Gardasil mod kvalitetscervikale læsioner i PPE-populationen
* Antal personer med mindst et opfølgende besøg efter den 7. måned
** baseret på virologisk evidens er det første tilfælde af CIN 3 hos en kronisk inficeret patient med HPV 52 sandsynligvis årsagssammenhængende med HPV 52. Kun 1 af de 11 prøver viste sig at have HPV 16 (i måned 32,5) og var ikke påvist i væv opsamlet og undersøgt under Loop Electro-Excision Procedure (LEEP). I det andet tilfælde af CIN 3 observeret hos en patient inficeret med HPV 51 på dag 1 (i 2 af 9 prøver), blev HPV 16 fundet i en biopsi i måned 51 (i 1 af 9 prøver), og HPV 56 blev påvist i 3 af 9 prøver i måned 52 på væv opsamlet og undersøgt under LEEP.
*** Patienter blev fulgt op i op til 4 år (median 3,6 år)
Bemærk: Procentværdier og konfidensintervaller blev normaliseret med hensyn til opfølgningstiden pr. Person.
Ved afslutningen af undersøgelsen og i de kombinerede protokoller,
Gardasil's virkning mod HPV 6, 11, 16, 18-relateret CIN 1 var 95,9% (95% CI: 91,4-98,4), Gardasil's virkning mod CIN eller AIS relateret til HPV 6, 11, 16, 18 var 96,0% (95% CI: 92,3-98,2), effekten af Gardasil mod VIN2 / 3 og VaIN 2/3 relateret til HPV 6, 11, 16, 18, var 100% (95% CI: 67,2-100) og 100 % (95% CI: 55,4-100).
Effekten af Gardasil mod HPV 6, 11, 16, 18-relaterede kønsvorter var 99,0% (95% CI: 96,2-99,9).
I protokol 012 var Gardasils effekt mod 6-måneders definition af vedvarende infektion [positive prøver ved to eller flere på hinanden følgende besøg med 6 måneders mellemrum (± 1 måned) eller mere] 98,7 % (95 % CI: 95,1-99,8) for HPV 16 og 100,0% (95% CI: 93,2-100,0) for HPV 18, efter op til 4 års opfølgning (middelværdi på 3,6 år). For 12-måneders definition af vedvarende infektion var effekten 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) mod HPV 16 og 100,0 % (95 % CI: 79,9-100,0) versus HPV 18.
Effekt hos kvinder med tegn på HPV 6, 11, 16 eller 18 infektion eller sygdom, på dag 1 Der var ingen tegn på beskyttelse mod sygdom forårsaget af HPV -typerne i vaccinen, for hvilke kvinderne var PCR -positive på dag 1.Kvinder, der allerede havde været inficeret med en eller flere typer HPV, der var indeholdt i vaccinen før vaccination, viste sig at være beskyttet mod den kliniske sygdom forårsaget af de andre HPV -typer, der er indeholdt i vaccinen.
Effekt hos kvinder med og uden HPV 6, 11, 16 eller 18 infektion eller sygdom
Befolkningen hensigt at behandle modificeret (ITT) omfattede kvinder, der havde modtaget mindst en vaccination, uanset baseline -HPV -status på dag 1, og for hvem sagsantallet startede fra måned 1 efter dosis 1. Denne population ligner den generelle kvindelige befolkning med hensyn til forekomsten af HPV -infektion eller sygdom ved tilmelding. Resultaterne er vist i tabel 3.
Tabel 3: Effekt af Gardasil mod højkvalitets cervikale læsioner i befolkningen Ændret ITT, der omfattede kvinder uanset baseline HPV -status
* Antal personer med mindst ét opfølgende besøg efter 30 dage fra dag 1
** Procentdelen af effekt beregnes ud fra de kombinerede protokoller. Effektivitet for HPV 16/18 relateret CIN 2/3 eller AIS er baseret på data hentet fra protokoller 005 (kun type 16 relaterede endepunkter), 007, 013 og 015. Patienter blev fulgt i op til 4 år (median 3,6 år).
Bemærk: Procentværdier og konfidensintervaller blev normaliseret med hensyn til opfølgningstiden pr. Person.
Effekten mod HPV 6, 11, 16, 18-relateret VIN 2/3 var 73,3% (95% CI: 40,3-89,4), mod HPV 6-relateret VaIN 2/3, 11, 16, 18, var 85,7% ( 95% CI: 37,6- 98,4) og mod HPV 6, 11, 16, 18-relaterede kønsvorter var det 80, 3% (95% CI: 73,9-85,3) i de kombinerede protokoller ved afslutningen af undersøgelsen.
Samlet set havde 12% af den kombinerede undersøgelsespopulation en unormal Pap -smear, der indikerer CIN på dag 1. I "indstilling af kvinder med unormale Pap -udstrygninger på dag 1, der var naive over for HPV -typerne i vaccinen på dag 1, l "Effekten af vaccinen forblev høj. Vaccineeffektivitet blev ikke observeret hos kvinder med unormale Pap -udstrygninger på dag 1, som allerede var inficeret med HPV -typerne i vaccinen.
Beskyttelse mod den samlede indvirkning af HPV cervikale patologier hos unge kvinder i alderen mellem 16 og 26 år
Gardasils indvirkning på den samlede risiko for HPV livmoderhalssygdom (f.eks. Sygdomme forårsaget af enhver type HPV) blev vurderet 30 dage efter den første dosis hos 17.599 individer, der deltog i de to undersøgelser. Af fase III -effekt (protokoller 013 og 015) . Blandt kvinder, der var naive over for de 14 almindelige typer af HPV, og som havde en negativ Pap -smear på dag 1, reducerede administration af Gardasil forekomsten af CIN 2/3 eller AIS relateret til HPV -typer, der var indeholdt i vaccinen eller ej. 42,7% ( 95% CI: 23,7-57,3) og forekomsten af kønsvorter 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) ved afslutningen af undersøgelsen.
I den modificerede ITT -population var fordelene ved vaccinen med hensyn til den samlede forekomst af CIN 2/3 eller AIS (forårsaget af enhver form for HPV) og kønsvorter meget lavere med en reduktion på 18,4% (95% CI) henholdsvis: 7,0-28,4) og 62,5% (95% CI: 54,0-69,5), da Gardasil ikke har nogen indflydelse på infektionsforløbet eller sygdomme, der allerede er til stede ved vaccinationsstart.
Virkning på afgørende cervikale terapeutiske procedurer
Gardasils indvirkning på anvendelsesgraden af afgørende cervikale terapeutiske procedurer, uanset hvilke typer HPV, der forårsagede infektionen, blev evalueret hos 18.150 individer, der var tilmeldt protokoller 007, 013 og 015. I den HPV-naive befolkning (forstået som naiv) til de 14 mest almindelige typer af HPV og med negative Pap-udstrygninger på dag 1), reducerede Gardasil procentdelen af kvinder, der oplevede en afgørende cervikal terapeutisk procedure (Loop Electro-Excision Procedure eller Cold Blade Conization) med 41,9% (95% CI: 27,7-53,5) i slutningen af undersøgelsen. I ITT-befolkningen var den tilsvarende reduktion 23,9% (95% CI: 15,2-31,7).
Effektivitet på krydsbeskyttelse
Gardasil's virkning mod CIN (enhver kvalitet) og CIN 2/3 eller AIS forårsaget af 10 typer HPV, der ikke er indeholdt i vaccinen (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , strukturelt relateret til HPV 16 eller HPV 18, blev evalueret baseret på poolede fase III-effektdata (N = 17.599) efter en median opfølgning på 3,7 år (ved afslutningen af undersøgelsen). Effektivitet blev evalueret i forhold til endepunkter såsom sygdomme forårsaget af HPV -typer, der ikke er indeholdt i vaccinen i forudspecificerede kombinationer. Undersøgelser var ikke designet til at evaluere effektivitet mod sygdomme forårsaget af enkelte HPV -typer.
Den primære analyse blev udført i typespecifikke populationer, dvs. kvinder, der var seronegative over for den type HPV, der blev analyseret, men som kunne være seropositive for andre typer af HPV (96% af den samlede befolkning). Efter 3 år i det første tidsinterval , "Primæranalysen nåede ikke statistisk signifikans for alle på forhånd specificerede slutpunkter. De endelige resultater ved afslutningen af undersøgelsen om den kombinerede forekomst af CIN 2/3 eller AIS i denne population efter en median opfølgning på 3,7 år er vist i tabel 4. For sammensatte endepunkter har statistisk signifikant effekt mod patologier HPV været demonstreret mod fylogenetisk relaterede HPV-typer til HPV 16 (især HPV 31), mens en ikke-statistisk signifikant "effekt blev observeret for fylogenetisk relaterede HPV-typer til HPV 18 (inklusive HPV 45). I forhold til de 10 enkelte typer. HPV, statistisk signifikans blev kun opnået for HPV 31.
Tabel 4: Resultater for CIN 2/3 eller AIS hos enkeltpersoner † naive for specifikke HPV -typer (resultater i slutningen af undersøgelsen)
Effekt hos kvinder i alderen 24 til 45 år
Effekten af Gardasil hos kvinder i alderen 24 til 45 år blev evalueret i et fase III, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg (protokol 019, FUTURE III), som omfattede i alt 3.817 kvinder, som de var tilmeldt og vaccineret uden præ-screening for tilstedeværelsen af "HPV-infektion."
Primære effektmål inkluderede den kombinerede forekomst af vedvarende infektion (6-måneders definition), kønsvorter, vulva og vaginale læsioner, alle grader CIN, AIS og livmoderhalskræft relateret til HPV-typer. 6, 11, 16 eller 18 og relaterede til HPV-typer 16 eller 18. Medianopfølgningstiden for denne undersøgelse var 4,0 år.
Virkning hos kvinder, der er naiv over for HPV -typerne i vaccinen
Primære effektanalyser blev udført i populationen pr. Protokol (PPE) (dvs. alle 3 vaccinationer inden for 1 år efter tilmelding, ingen større afvigelse fra undersøgelsesprotokollen og naive til relevante HPV-typer før dosis 1 og op til 1 måned efter dosis 3 (Måned 7)). Effekten blev målt fra besøg til måned 7. Samlet set var 67% af kvinderne naive (PCR -negative og seronegative) for alle 4 typer HPV ved indskrivning. Virkningen af Gardasil mod den kombinerede forekomst af vedvarende infektion, kønsvorter, vulva og vaginale læsioner, alle CIN, AIS og livmoderhalskræft relateret til HPV type 6, 11, 16 eller 18 var 88,7% (95% CI: 78,1 - 94,8).
Gardasils effekt mod den kombinerede forekomst af vedvarende infektion, kønsvorter, læsioner i vulva og vagina, enhver CIN, AIS og livmoderhalskræft relateret til HPV type 16 eller 18 var på "84,7% (95% CI: 67,5 - 93.7).
Effekt hos kvinder med og uden HPV -infektion eller sygdom 6, 11, 16 eller 18 Befolkningen under analyse komplet sæt (også kendt som ITT -befolkningen) omfattede kvinder, der havde modtaget mindst en vaccination, uanset baseline HPV -status på dag 1, og for hvem sagsantællinger startede fra dag 1.Denne population ligner den almindelige kvindelige befolkning med hensyn til forekomsten af HPV -infektion eller sygdom ved indskrivning.
Gardasils effekt mod den kombinerede forekomst af vedvarende infektion, kønsvorter, læsioner i vulva og vagina, enhver CIN, AIS og livmoderhalskræft relateret til HPV type 6, 11, 16 eller 18 var 47,2% (95% CI : 33,5 - 58,2).
Gardasils effekt mod den kombinerede forekomst af vedvarende infektion, kønsvorter, læsioner i vulva og vagina, enhver CIN, AIS og livmoderhalskræft relateret til HPV type 16 eller 18 var 41,6% (95% CI: 24,3 - 55.2).
Effekt hos kvinder (16 til 45 år) med tegn på tidligere infektion med en type vaccine (seropositiv) HPV, der ikke længere var påviselig ved vaccinationsstart (PCR -negativ)
I post hoc -analyser af forsøgspersoner (som modtog mindst en dosis vaccine) med tegn på tidligere infektion med en vaccinetype (seropositiv), der ikke længere var påviselig (PCR -negativ) ved vaccinationsstart, var Gardasil effektivitet i forebyggelsen af tilstande på grund af tilbagefald af den samme type HPV var 100% (95% CI: 62,8 - 100,0; 0 mod 12 tilfælde [n = 2.572 forsøgspersoner fra de kombinerede undersøgelser udført hos unge kvinder]) i sammenligninger af CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 og kønsvorter relateret til HPV 6, 11, 16 og 18 hos kvinder i alderen 16 til 26 år. Effekten var 68,2% (95% CI: 17,9 - 89,5; 6 mod 20 tilfælde [n = 832 forsøgspersoner fra undersøgelser udført hos unge og voksne kvinder kombineret]) mod vedvarende infektioner relateret til HPV 16 og 18 hos kvinder i alderen 16 til 45 flere år.
Effekt hos mænd i alderen 16 til 26 år
Effekten blev evalueret mod eksterne kønsvorter, penile / perineale / perianale intraepiteliale neoplasi (PIN) grad 1/2/3 og vedvarende infektion, relateret til HPV type 6, 11, 16, 18.
Effekten af Gardasil hos mænd i alderen 16 til 26 år blev evalueret i 1 randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III-studie (protokol 020), som omfattede i alt 4.055 mænd, der var indskrevet og vaccineret uden præ-screening for HPV-infektion Median varighed af opfølgning var 2,9 år.
Virkning mod anal intraepitelial neoplasi (AIN grad 1/2/3) og analkræft og vedvarende intra-anal infektion blev evalueret i en undergruppe på 598 mænd (GARDASIL = 299; placebo = 299), der tilhørte protokol 020, som har selvrapporteret seksuel omgang med andre mænd (MSM-befolkning).
MSM -befolkningen har en højere risiko for anal HPV -infektion end den almindelige befolkning; en absolut fordel ved vaccination med hensyn til forebyggelse af analkræft i den generelle befolkning antages at være meget lav.
HIV -infektion var et udelukkelseskriterium (se også pkt. 4.4).
Effekt hos vaccine-naive mænd med HPV-typer
De primære effektanalyser med hensyn til HPV -typerne i vaccinen (HPV 6, 11, 16, 18) blev udført i populationen pr. Protokol (PPE - dvs. alle 3 vaccinationer inden for 1 år efter tilmelding, ingen afvigelse højest med undersøgelsesprotokol og naiv for relevante HPV -typer før dosis 1 og op til 1 måned efter dosis 3 (måned 7)). Effekten blev målt ved besøg i måned 7. Samlet l "83% af mændene (87% af heteroseksuelle forsøgspersoner og 61 % af forsøgspersoner tilhørende MSM -befolkningen) var naive (PCR -negative og seronegative) for alle 4 HPV -typer på tidspunktet for tilmelding.
Grad 2/3 anal intraepitelial neoplasi (AIN) (moderat til svær dysplasi) er blevet brugt i kliniske forsøg som en surrogat klinisk markør for analkræft.
Effektresultaterne for de relevante endepunkter analyseret i slutningen af undersøgelsen (median varighed af opfølgning = 2,4 år) i populationen pr. Protokol er vist i tabel 5. Effekten mod grad 1/2/3 PIN blev ikke påvist.
Tabel 5: Effekt af Gardasil mod ydre kønsskader i PPE * -populationen af mænd i alderen 16 til 26 år
* Emner inkluderet i PPE -befolkningen modtog alle 3 vaccinationer inden for 1 år efter indskrivning, havde ingen større afvigelse fra undersøgelsesprotokollen og var naive over for relevante HPV -typer før dosis 1 og op til 1 måned efter dosis 3 (måned 7).
Ved afslutningen af undersøgelsesanalysen med hensyn til analskader i MSM-populationen (median varighed af opfølgning 2,15 år) var den forebyggende effekt mod AIN 2/3 relateret til HPV type 6, 11, 16, 18 status 74,9 % (95% CI: 8,8 - 95,4; 3/194 tilfælde vs 13/208) og mod AIN 2/3 relateret til HPV -typer 16 eller 18 var 86,6% (95% CI: 0,0 - 99,7; 1/194 tilfælde vs 8 /208).
Varigheden af beskyttelsen mod analkræft er i øjeblikket ukendt. I langtidsforlængelsesundersøgelsen Protokol 020 for 16-26-årige mænd, i befolkningen pr. Protokol af mænd vaccineret med Gardasil i basisundersøgelsen, ingen tilfælde af HPV-sygdom (HPV 6/11 relaterede kønsvorter, eksterne genital læsioner HPV 6/11/16/18 og AIN af enhver klasse fra HPV 6/11/16/18 i MSM -populationen) er blevet observeret i op til ca. 6 år.
Effekt hos mænd med eller uden tidligere HPV 6, 11, 16 eller 18 infektion eller sygdom
Befolkningen under analyse komplet sæt (også kendt som ITT -befolkningen) omfattede mænd, der havde modtaget mindst en vaccination, uanset baseline HPV -status på dag 1, og for hvem sagsantællinger startede fra dag 1. Denne population ligner den voksne mandlige generelle befolkning i forhold til forekomst af HPV -infektion eller sygdom ved tilmelding.
Effekten af Gardasil mod HPV 6, 11, 16, 18 ydre kønsvorter var 68,1% (95% CI: 48,8 - 79,3).
Effekten af Gardasil mod HPV 6, 11, 16 eller 18 og HPV 16 og 18 relaterede AIN 2/3 i MSM -delstudiet var henholdsvis 54,2% (95% CI: 18,0 - 75, 3; 18/275 tilfælde vs 39/ 276 sager) og 57,5% (95% CI: -1,8 - 83,9; 8/275 sager vs 19/276 sager).
Beskyttelse mod den samlede indvirkning af HPV -sygdom hos mænd i alderen 16 til 26 år
Gardasils indvirkning på den samlede risiko for ekstern kønsskade blev vurderet efter den første dosis i 2.545 forsøgspersoner, der var indskrevet i fase III -effektstudiet (protokol 020). Blandt mænd, der var naive til de 14 almindelige HPV -typer, reducerede administration af Gardasil reduceret forekomsten af eksterne genital læsioner relateret til HPV -typer indeholdt eller ikke i vaccinen med 81,5% (95% CI: 58,0 - 93,0).
I befolkningen under analyse komplet sæt (FAS) vaccinegevinsten sammenlignet med den samlede forekomst af eksterne genital læsioner (EGL) var lavere med en reduktion på 59,3% (95% CI: 40,0 - 72,9), da Gardasil ikke har nogen indflydelse på infektionsforløbet eller sygdommene allerede til stede ved vaccinationens start.
Virkning på biopsier og afgørende terapeutiske procedurer
Gardasils indvirkning på antallet af udførte biopsier og EGL -behandlinger uanset HPV -typer blev evalueret hos 2.545 individer, der var tilmeldt protokol 020. I HPVnaive -populationen (naiv til de 14 almindelige HPV -typer) reducerede Gardasil procentdelen af mænd, der havde en biopsi på 54,2% (95% CI: 28,3 - 71,4) og procentdelen af dem, der blev behandlet 47,7% (95% CI: 18,4 - 67,1) ved undersøgelsens afslutning. I FAS -populationen var den tilsvarende reduktion 45,7% ( 95% CI: 29,0 - 58,7) og 38,1% (95% CI: 19,4 - 52,6).
Immunogenicitet
Test for at måle immunresponset
Et minimum antistofniveau, der er forbundet med beskyttelse, er ikke identificeret for HPV -vacciner. Gardasil immunogenicitet blev evalueret hos 20.132 piger og kvinder i alderen 9 til 26 år (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409), hos 5.417 drenge og mænd i alderen 9 til 26 år (Gardasil n = 3.110; placebo n = 2.308) og i 3.819 kvinder i alderen mellem 24 og 45 år (Gardasil n = 1.911; placebo n = 1.908).
For at vurdere immunogenicitet for hver type i vaccinen blev der anvendt typespecifikke immunassays, især Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) med typespecifikke standarder. Denne analyse måler antistoffer mod en enkelt neutraliserende epitop for hver specifik type HPV.
Immunrespons på Gardasil 1 måned efter dosis 3
I kliniske forsøg på kvinder i alderen 16 til 26 år viste 99,8%, 99,8%, 99,8%og 99,5%af de personer, der modtog Gardasil, at være henholdsvis seropositiv. Anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18, inden for 1 måned efter dosis 3.I den kliniske undersøgelse foretaget hos kvinder i alderen 24 til 45 år viste 98,4%, 98,1%, 98,8%og 97,4%af de personer, der modtog Gardasil, at være henholdsvis seropositive ved "anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16 og anti-HPV 18, inden for 1 måned efter dosis 3. I kliniske forsøg med 16 til 26-årige mænd blev 98,9%, 99,2%, 98,8% og 97,4% af de personer, der modtog Gardasil seropositiv for HPV 6, HPV 11 , Henholdsvis HPV 16 og HPV 18, 1 måned efter dosis 3. Gardasil inducerede et "højt geometrisk middelværdi" anti-HPV-antistoftitre (GMT'er) 1 måned efter dosis 3 i alle evaluerede aldersgrupper.
Som forventet for kvinder i alderen 24 til 45 år (protokol 019) var antistoftitere lavere end observeret hos unge kvinder i alderen 16 til 26 år. Anti-HPV-niveauer hos individer i placebogruppen, der bestod en HPV-infektion (seropositiv og PCR-negativ) var væsentligt lavere end vaccineinducerede niveauer.
Endvidere forblev anti-HPV-niveauer (GMT'er) hos vaccinerede personer på eller over serumafskæringsværdien under opfølgning langsigtede fase III-undersøgelser (se afsnit om Vedholdenhed af Gardasil -immunresponset i kliniske undersøgelser).
"Bro" af effektiviteten af Gardasil mellem kvinder og piger
Et klinisk studie (protokol 016) sammenlignede Gardasils immunogenicitet hos piger i alderen mellem 10 og 15 år med den, der blev observeret hos kvinder i alderen mellem 16 og 23. 100% viste seropositivitet over for alle serotyper indeholdt i vaccinen inden for 1 måned efter dosis 3.
Tabel 6 viser en sammenligning af anti -HPV 6, 11, 16 og 18 GMT observeret 1 måned efter dosis 3 hos piger i alderen 9 til 15 år mod dem, der er observeret hos kvinder i alderen 16 til 26 år.
Tabel 6: Immunogenicitet, der bygger bro mellem 9-15-årige piger og 16-26-årige kvinder (pr. Protokolpopulation) baseret på titere målt ved cLIA-metoden
Anti-HPV-svar i måned 7 hos 9-15-årige piger var ikke lavere end anti-HPV-svar hos 16-26-årige kvinder, for hvem effekt blev defineret i fase III-undersøgelser Immunogenicitet var aldersrelateret og i måned 7 anti-HPV niveauer var signifikant højere hos yngre individer under 12 år i forhold til ældre.
På grundlag af denne immunogenicitet -brodannelse ekstrapoleres Gardasils effekt hos piger mellem 9 og 15 år.
"Bro" af Gardasil -effektiviteten mellem mænd og drenge
Tre kliniske undersøgelser (protokoller 016, 018 og 020) blev brugt til at sammenligne immuniteten af Gardasil hos drenge i alderen 9 til 15 mod mænd i alderen 16 til 26. I den vaccinerede gruppe, da 97, viste 4 til 99,9% seropositivitet over for alle serotyper indeholdt i vaccinen inden for 1 måned fra dosis 3.
Tabel 7 sammenligner anti-HPV GMT 6, 11, 16 og 18 hos drenge 9 til 15 år mod mænd hos 16 til 26 år 1 måned efter dosis 3.
Tabel 7: Immunogenicitet, der bygger bro mellem 9-15-årige drenge og ældre mænd mellem 16 og 26 år (pr. protokolpopulation) baseret på titre målt ved cLIA-metoden
GMT - gennemsnitlig geometrisk titer i mMU / ml (mMU = milli -Merck -enheder)
Anti-HPV-svarene i 7. måned for drenge i alderen 9 til 15 år var ikke lavere end de anti-HPV-responser, der blev observeret hos mænd i alderen 16 til 26 år, for hvilke effekt blev fastslået i fase III-undersøgelser. Immunogenicitet var aldersrelateret og anti- HPV -niveauer i måned 7 var signifikant højere hos yngre individer.
På grundlag af denne immunogenicitet -brodannelse udledes effekten af Gardasil hos børn i alderen 9 til 15 år.
Vedholdenhed af Gardasil -immunresponset i kliniske undersøgelser
For kvinder i alderen 16-26 år var den længste opfølgning på immunogenicitet i protokol 007, hvor anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT blev observeret., I måned 7. GMT faldt gennem Måned 24 og derefter stabiliseret indtil mindst måned 60. Den nøjagtige varighed af immunitet efter en 3-dosis plan er ikke blevet fastlagt.
I fase III-undersøgelser af kvinder i alderen 16 til 26 år, ved afslutningen af undersøgelsen, var 90%, 95%, 98%og 60%af de personer, der modtog Gardasil i den per-protokol befolkning, der blev vurderet for immunogenicitet, henholdsvis -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti HPV 18 seropositiv med cLIA-testen.
I fase III-undersøgelsen af kvinder i alderen 24 til 45 år, efter en medianopfølgning på 4,0 år, var 91,5%, 92,0%, 97,4%og 47,9%af personer, der modtog Gardasil i den per-protokol befolkning, der blev vurderet til immunogenicitet, anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti HPV 18 seropositiv med henholdsvis cLIA-testen.
Mænd vaccineret med Gardasil i alderen 16-26 år i Protocol 020 basisundersøgelsen vil blive fulgt i op til 10 år i forlængelsesundersøgelsen. Afhængigt af typen af HPV viste det sig, at 48-97% og 82-100% af forsøgspersonerne var seropositive med henholdsvis cLIA- og IgG LIA-test 6 år efter vaccination.
Ved længerevarende opfølgning hos kvinder i alderen 16 til 45 år og hos mænd i alderen 16 til 26, forsøgspersoner, der var seronegative for anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, målt med cLIA test, ved afslutningen af undersøgelsen, var stadig beskyttet mod de kliniske manifestationer af sygdommen.
Bevis for anamnestiske reaktioner (immunhukommelse)
Der blev set tegn på en anamnestisk reaktion hos vaccinerede kvinder, der var seropositive over for relevante HPV -typer før vaccination.Derudover viste en undergruppe af vaccinerede kvinder, der fik en ekstra dosis Gardasil 5 år efter starten af vaccinationsforløbet, en hurtig og stærkt anamnestisk respons med anti-HPV GMT-niveauer højere end dem, der blev observeret en måned efter dosis 3.
HIV-inficerede personer
En akademisk undersøgelse, der dokumenterede sikkerheden og immunogeniciteten af Gardasil, blev udført hos 126 HIV-inficerede personer i alderen 7 til 12 år (inklusive 96 vaccineret med Gardasil). Serokonversion til alle fire antigener forekom hos mere end 96% af forsøgspersonerne. GMT'erne var lidt lavere end rapporteret i andre undersøgelser hos forsøgspersoner i samme alder uden HIV-infektion. Den kliniske relevans af den mindre respons er ukendt. Sikkerhedsprofilen lignede den for HIV-frie forsøgspersoner i andre undersøgelser. Niveauerne af CD4 eller HIV RNA målt i plasma blev ikke påvirket af vaccination.
Immunrespons på Gardasil ved hjælp af en 2-dosis-skema hos forsøgspersoner 9 til 13 år
En klinisk undersøgelse viste, at blandt piger, der modtog 2 doser HPV -vaccine med 6 måneders mellemrum, var antistofrespons på 4 typer HPV en måned efter den sidste dosis ikke lavere end de reaktioner, der blev observeret blandt unge kvinder. Som modtog 3 doser af vaccinen inden for 6 måneder.
I måned 7, i befolkningen pr. Protokol, var immunresponset hos piger 9 til 13 år (n = 241), der fik 2 doser Gardasil (ved 0,6 måneder), ikke-lavere og numerisk højere end svaret hos kvinder 16 til 26 år (n = 246), der havde modtaget 3 doser Gardasil (ved 0, 2, 6 måneder).
Ved 36 måneders opfølgning forblev GMT'erne hos piger (2 doser, n = 86) ikke mindre end GMT'erne hos kvinder (3 doser, n = 86) for alle 4 HPV-typer.
I samme undersøgelse, hos piger i alderen 9 til 13 år, var immunresponset efter en 2-dosis-plan numerisk lavere end en 3-dosis-plan (n = 248 i måned 7; n = 82 i måned 36). Den kliniske relevans af disse observationer er ukendt.
Varigheden af beskyttelsen af en 2-dosis tidsplan for Gardasil er ikke fastlagt.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Ikke anvendelig.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Enkelt- og gentagne dosis -toksicitetsundersøgelser og lokale tolerancestudier afslørede ingen særlig risiko for mennesker.
Gardasil inducerede specifikke antistofresponser mod HPV type 6, 11, 16 og 18 hos drægtige rotter efter enkelte eller flere intramuskulære injektioner. Antistoffer mod alle fire HPV-typer blev overført til afkom under drægtigheden og muligvis under amning. Der var ingen behandlingsrelaterede virkninger på udviklingsparametre, adfærd, reproduktionsevne eller afkomets frugtbarhed.
Administration af Gardasil til hanrotter ved den fulde humane dosis (120 μg af totalt protein) havde ingen effekt på reproduktionsevne, herunder fertilitet, sædtal og motilitet, og der blev ikke observeret tydelige ændringer i testiklerne. Vaccinerelaterede histomorfologier eller effekter på testikelvægt.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Natriumchlorid
L-histidin
Polysorbat 80
Natriumborat
Vand til injektionsvæsker
For adjuvans, se afsnit 2.
06.2 Uforenelighed
I mangel af kompatibilitetsundersøgelser må dette lægemiddel ikke blandes med andre produkter.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C).
Må ikke fryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte det mod lys.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
0,5 ml suspension i et hætteglas (glas) med en prop (chlorobutylelastomer belagt med FluroTec eller teflon) og en flip-off plasthætte (aluminiumtætning) i pakninger med 1, 10 eller 20 doser.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Vaccinen skal bruges som leveret; ingen fortynding eller rekonstituering er påkrævet.
Den fulde anbefalede dosis af vaccinen bør administreres.
Ryst godt før brug. Omhyggelig omrystning er påkrævet umiddelbart før brug for at holde vaccinen i suspension.
Lægemidler, der skal indgives parenteralt, bør undersøges visuelt for tilstedeværelse af partikler og misfarvning inden administration.
Brug ikke vaccinen i nærvær af partikler, eller hvis farven ser ud til at være ændret.
Anvendelse af enkeltdosis hætteglas
Træk 0,5 ml dosis vaccine ud af hætteglasset med en enkelt dosis ved hjælp af en steril kanyle og en sprøjte uden konserveringsmidler, desinfektionsmidler og rengøringsmidler. Når hætteglasset med enkeltdosis er punkteret, skal vaccinen trækkes tilbage og bruges straks, og hætteglasset skal kasseres.
Bortskaffelse
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Frankrig
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 20. september 2006
Dato for seneste fornyelse: 22. september 2011
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
Juni 2014