Immunterapi mod Alzheimers sygdom

. Immunterapi viser sig at være en potentielt lovende behandlingsstrategi baseret på human neuropatologi og prækliniske undersøgelser.

Immunterapi: terapeutiske mål

På trods af forskningsindsatsen er de nøjagtige mekanismer, der fører til Alzheimers sygdom (AD), stort set ukendte: dette repræsenterer en begrænsning for identifikation af mulige terapeutiske mål for effektiv immunisering til forebyggelse eller ændring af sygdommen.

Sygdommens forløb er ikke velkendt, men det menes at være i det mindste delvist og for nogle former for AD forbundet med den ændrede metabolisme af β-amyloid- og tau-proteiner, der manifesterer sig som en ophobning af β-amyloidplakker og neurofibrillære tangles af tau (NFT) i hjernen.

I løbet af det sidste årti har farmaceutiske virksomheder gjort en stor indsats for at sigte mod eliminering af fragmenter af β-amyloidpeptidet (Aβ) fra hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom ved at administrere:

Aβ -antigener (aktiv vaccination): patienter modtager injektioner af det samme antigen;
Anti-Aβ-antistoffer (passiv vaccination): monoklonale antistoffer (mAb) bruges mod forskellige dele af β-amyloidpeptiderne (opløselige, afsatte, oligomere).

kunne føre til en reduktion i akkumuleringen af β-amyloid i transgene mus, hvilket udviklede et overskud af forløberen for APP-proteinet (Amyloid Precursor Protein).

Også i dyremodeller har det vist sig, at både administration af vacciner og passiv immunterapi (et udtryk, der bruges, når specifikke aktiverede effektorimmunceller direkte infunderes til patienten og ikke induceres eller ekspanderes i organismen), førte til en forbedring . af kognitiv præstation i forbindelse med en stigning i clearance af amyloidplakaflejringer.

Bemærk. Clearance i farmakologi angiver det virtuelle volumen af plasma, der er renset af et bestemt stof "x" i tidsenheden.

Undersøgelser opnået ved hjernebilleddannelse (især med positronemissionstomografi, PET) viste, at blandt deltagerne i de kliniske forsøg med passiv immunterapi med anti-Aβ-antistoffer var der en reduktion af amyloidligander efter 18 måneders Dette foreslog potentialet for at reducere mængden af plak-deponeret eller opløseligt β-amyloid i hjernen hos Alzheimers patienter.

Til dato er identifikation af en variant af antistoffer, der er i stand til at eliminere akkumuleringer af amyloid, der kendetegner Alzheimers sygdom, men med få bivirkninger, fortsat målet.

Immunterapi mod Alzheimers sygdom

Shutterstock

Hvad angår det terapeutiske aspekt, skelnes der mellem følgende:

Aktiv immunterapi: involverer stimulering af immunsystemet for at opnå et direkte antistofrespons mod Aβ -proteinet. Med andre ord er det en vaccine mod Alzheimers sygdom.
Passiv immunterapi: som nævnt ovenfor består den i introduktionen af allerede etablerede anti-amyloid-antistoffer, som har til formål at forhindre dannelse af Aβ-plak eller øge deres eliminering.

som vi alder. Desuden blev det observeret, at dette hukommelsestab ikke var forbundet med amyloidproteinaflejringer.

Af disse grunde repræsenterer udviklingen af en strategi for en ny vaccine mod Alzheimers sygdom et stort område i forskningsfelt, der stadig udvikler sig. Den fremgangsmåde, der forfølges i de fleste tilfælde, har imidlertid fortsat til formål at aktivere B -celler ( gennem aktiv immunisering) og derefter produktionen af specifikke antistoffer (ved hjælp af passiv immunisering).

I betragtning af den positive reaktion fra dyreforsøg er testning af vacciner hos patienter med Alzheimers sygdom også begyndt. Vaccinen, kendt som AN1792, blev brugt i en prøve af patienter med let til moderat demens behandlet med en eller flere doser. Den første observation var fundet af et variabelt antistofrespons, hvor nogle af disse patienter ikke udviklede nævneværdige resultater mod antigenet.Af denne grund blev en adjuvans, QS-21, tilføjet midtvejs i det kliniske forsøg for at øge responsen på vaccinen. I fase I af den kliniske udvikling producerede en betydelig andel af patienterne antistoffer mod vaccinen. "Aβ, omend med forskellige titre, og der opstod ingen bivirkninger.

Desværre, efter succesen med denne undersøgelse i 2001 under fase II, efter udviklingen af aseptisk meningoencephalopati (en inflammatorisk reaktion af centralnervesystemet på vaccinen) i en gruppe patienter (6%), blev det kliniske forsøg stoppet.

På trods af den tidlige afslutning af forsøget på encephalitis-tilfælde under fase II-kliniske forsøg, fortsatte forskerne med at overvåge de patienter, der var indskrevet i undersøgelsen, og målte deres antistofrespons med lovende resultater.

Opfølgning af immuniserede patienter med test til vurdering af kognitiv funktion viste, at patienter i året efter udviklingen af antistofresponsen på vaccinen udviste mindre kognitiv tilbagegang end patienter, hos hvem der ikke var nogen påviselig mængde antistoffer., Nogle af disse patienter efter den indledende behandling, som derefter blev suspenderet, viste en vis stabilitet i de følgende år, hvilket indikerer, at den immunterapeutiske tilgang stadig kan vise sig gavnlig, på trods af de mulige bivirkninger fremhævet. Endelig viste resultaterne af post mortem biopsier, at der var tegn på reduceret Aβ -aflejring hos nogle patienter, samt signifikant reduktion af plakaflejring i flere kortikale regioner. De resterende plaques viste et særligt udseende, der tyder på microglia fagocytose.

aktiv vaccination (ansvarlig for de negative virkninger af vaccinen), samtidig med at de vigtige biologiske aktiviteter, der er forbundet med effekten på amyloidaflejringer, bevares.
På grund af den lave vaccine-respons, der blev observeret i de forskellige kliniske forsøg, og starten på forskellige T-celleafhængige bivirkninger, er mange forskere begyndt at evaluere passive immunterapibehandlinger med anti-amyloid monoklonale antistoffer.
De første undersøgelser udført på dyremodeller for Alzheimers sygdom viste, at der efter intrakraniel administration af anti-amyloid-antistoffer kunne observeres ændringer i amyloidakkumuleringer og i aktiveringen af mikroglia (celler, der sammen med neuroner udgør nervesystemet), i en Det blev for eksempel observeret, at der på en uge, hvor administration af antistoffer blev udført, var hjerneområder, der blev "renset" for akkumuleringer af amyloid og frie antistoffer.
Effekten af passiv immunterapi til dyr med amyloidaflejringer, hvor den systemiske administration af antistoffer blev udført, blev efterfølgende verificeret. Disse dyr fik systemisk administration i en "alder på 18-22 måneder, hvilket svarer til en" alder på 65-75 år hos mennesker. Der blev observeret en reduktion af kompakte plaque på 90% sammenlignet med kontroldyr. Der fik kontrolantistoffer i stedet.
En første rapport om dette eksperiment viste imidlertid, at passiv immunterapi kan forårsage mikroblødninger hos dyr med amyloidaflejringer i en ældre alder, men selv de dyr, der oplevede denne negative virkning, havde senere alligevel vist nogle fordele med hensyn til hukommelsesgenopretning.
For at undgå den negative virkning af mikroblødninger blev antistofferne modificeret med passende enzymatiske deglycosyleringsteknikker.

Problemerne forbundet med aktiv immunisering har naturligvis fået flere farmaceutiske virksomheder til at orientere deres kliniske undersøgelser ved hjælp af monoklonale antistoffer mod β-amyloid-proteinet. Disse antistoffer omfatter bapineuzimab (AAB-001), testet i to vigtige kliniske undersøgelser af patienter med let til moderat Alzheimers.

Bapineuzimab er et rekombinant Aβ monoklonalt antistof rettet mod N-enden af Aβ (AAB-001), som administreres intravenøst. AAB-001-antistoffet er en humaniseret version af det monoklonale m3D6-mus antistof rettet mod de første 8 aminosyrer ved N-enden af Aβ, som har vist sig at reducere amyloidplaques i musemodeller af AD.

I øjeblikket har anden generation af aktive vacciner vist en god sikkerhedsprofil og indikationer på en mulig clearance af Aβ-peptider i hjernen hos AD-patienter, men disse resultater skal undersøges. Aktive Aβ-immunterapier er i kliniske forsøg. CAD106, ACC- 001 og Affitope AD02) og passive anti-Aβ-immunterapier (gantenerumab og crenezumab).

Kilder brugt

Baggrundspapir Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20. februar 2013 -opdatering om 2004 BP 6.11 6.11, prioriterede lægemidler til Europa og verden "En folkesundhedstilgang til innovation"