Aktive ingredienser: Trastuzumab
Herceptin 150 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Herceptin indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Herceptin 150 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
- Herceptin 600 mg injektionsvæske, opløsning i hætteglas
- Herceptin 600 mg injektionsvæske, opløsning via administrationsindretning
Hvorfor bruges Herceptin? Hvad er det for?
Herceptin indeholder det aktive stof trastuzumab, som er et monoklonalt antistof. Monoklonale antistoffer binder til specifikke proteiner eller antigener. Trastuzumab er designet til selektivt at binde til et antigen kaldet human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). HER2 findes i store mængder på overfladen af nogle kræftceller, hvilket stimulerer deres vækst. Når Herceptin binder sig til HER2, stopper det væksten af disse celler og får dem til at dø.
Din læge kan ordinere Herceptin til behandling af bryst- og mavekræft, hvis:
- Du har tidlig brystkræft med høje niveauer af et protein kaldet HER2.
- Du har metastatisk brystkræft (brystkræft, der har spredt sig langt fra den primære tumor) med høje niveauer af HER2. Herceptin kan ordineres i kombination med kemoterapimedicinerne paclitaxel eller docetaxel som den første behandling for metastatisk brystkræft, eller det kan ordineres alene, hvor andre behandlinger har vist sig ineffektive. Det bruges også i kombination med medicin kaldet aromatasehæmmere til behandling af patienter med høje niveauer af HER2 og hormonreceptorpositiv metastatisk brystkræft (kræft, der er følsom over for tilstedeværelsen af kvindelige kønshormoner).
- Du har metastatisk mavekræft med høje niveauer af HER2, i kombination med de andre kræftfremkaldende lægemidler capecitabin eller 5-fluorouracil og cisplatin.
Kontraindikationer Når Herceptin ikke bør bruges
Brug ikke Herceptin, hvis:
- du er allergisk over for trastuzumab, over for murine (mus) proteiner eller et af de øvrige indholdsstoffer.
- har alvorlige vejrtrækningsproblemer i ro på grund af kræft, eller hvis du har brug for iltbehandling.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Herceptin
Din læge vil nøje overvåge din behandling.
Hjertetjek
Behandling med Herceptin givet alene eller med taxan kan påvirke dit hjerte, især hvis du allerede har taget en "antracyklin (taxaner og antracykliner er to andre typer medicin, der bruges til behandling af kræft). Din hjertefunktion vil derfor først blive kontrolleret., Under (hver tredje måned) og efter (op til to til fem år) behandling med Herceptin Hvis du oplever tegn på hjertesvigt (dvs. hjertet ikke pumper dit blod ordentligt), skal du muligvis stoppe med at tage Herceptin.
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du tager Herceptin, hvis:
- har haft hjertesvigt, koronararteriesygdom, hjerteklappesygdom (hjertemumler), forhøjet blodtryk, har taget eller i øjeblikket tager medicin til behandling af forhøjet blodtryk.
- har taget eller i øjeblikket tager medicin kaldet doxorubicin eller epirubicin (medicin til behandling af kræft). Disse lægemidler (eller andre antracykliner) kan skade hjertemusklen og øge risikoen for hjerteproblemer, når de tager Herceptin.
- du lider af åndenød, især hvis du i øjeblikket tager en taxan. Herceptin kan forårsage vejrtrækningsbesvær, især første gang det gives. Dette kan være mere alvorligt, hvis du allerede lider af åndenød. Meget sjældent er patienter med alvorlige vejrtrækningsbesvær før behandling døde, da de modtog Herceptin.
- nogensinde har modtaget andre kræftbehandlinger.
Hvis du modtager Herceptin-behandling i kombination med andre lægemidler, der bruges til behandling af kræft, såsom paclitaxel, docetaxel, en aromatasehæmmer, capecitabin, 5-fluorouracil eller cisplatin, bør du også læse indlægssedlen til disse lægemidler.
Børn og unge
Herceptin anbefales ikke under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Herceptin
Fortæl det til din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Det kan tage op til 7 måneder for Herceptin at blive fjernet fra kroppen. Derfor skal du fortælle din læge, apotek eller sygeplejerske, at du har taget Herceptin, hvis du starter med ny medicin inden for 7 måneder efter, at behandlingen er stoppet.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet
- Hvis du er gravid, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du fortælle det til din læge, apotek eller sygeplejerske, før du tager denne medicin.
- Du skal bruge effektiv prævention under behandling med Herceptin og i mindst 7 måneder efter behandlingen er stoppet.
- Din læge vil diskutere risici og fordele ved at tage Herceptin under graviditeten. I sjældne tilfælde er der observeret et fald i (fostervand) omkring den udviklende baby i livmoderen hos gravide kvinder, der behandles med Herceptin. Denne tilstand kan være skadelig for barnet i livmoderen og har været forbundet med ufuldstændig lungemodning, hvilket resulterede i fosterdød.
Fodringstid
Du må ikke amme, mens du tager Herceptin og i 7 måneder efter den sidste dosis Herceptin, da Herceptin kan overgå til barnet via modermælk. Spørg din læge eller apotek til råds, inden du tager medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Det vides ikke, om Herceptin påvirker din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Men hvis du oplever symptomer som kuldegysninger eller feber, bør du ikke køre bil eller betjene maskiner, før disse symptomer forsvinder.
Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Herceptin: Dosering
Inden behandlingen påbegyndes, vil din læge bestemme mængden af HER2 i din tumor. Kun patienter med forhøjede HER2 -niveauer vil blive behandlet med Herceptin. Herceptin bør kun gives af en læge eller sygeplejerske. Din læge vil ordinere den dosis og behandlingsplan, der passer til dig. Dosen af Herceptin afhænger af din kropsvægt.
Der er to forskellige typer (formuleringer) af Herceptin:
- den ene gives ved infusion i en vene (intravenøs infusion)
- den anden gives ved injektion under huden (subkutan injektion).
Det er vigtigt at kontrollere produktets etiket for at sikre, at den korrekte formulering, som din læge har ordineret, administreres. Herceptin intravenøs formulering er ikke beregnet til subkutan administration og bør kun administreres ved intravenøs injektion.
Herceptin intravenøs formulering administreres som en "intravenøs infusion (" drop ") direkte i dine vener. Den første dosis af din behandling gives over en 90-minutters periode, og du vil blive observeret af en sundhedsperson under administrationen, hvis du udvikler nogen bivirkning. Hvis den første dosis tolereres godt, kan efterfølgende doser gives over en periode på 30 minutter (se afsnit 2 "Advarsler og forsigtighedsregler"). Antallet af infusioner, du modtager, afhænger af din reaktion på behandlingen. Din læge vil diskutere dette med hende.
Hos patienter med tidlig brystkræft, metastatisk brystkræft og metastatisk mavekræft administreres Herceptin hver 3. uge. Herceptin kan også gives en gang om ugen til behandling af metastatisk brystkræft.
For at undgå medicinfejl er det vigtigt at kontrollere hætteglassets etiketter for at sikre, at lægemidlet, der tilberedes og administreres, er Herceptin (trastuzumab) og ikke trastuzumab emtansin.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Herceptin
Der er ingen kendte virkninger, der kan tilskrives overdosering af Herceptin.
Hvis du holder op med at bruge Herceptin
Stop ikke med at tage dette lægemiddel uden først at tale med din læge. Alle doser skal tages på det rigtige tidspunkt hver uge eller hver tredje uge (afhængigt af din doseringsplan). Dette hjælper lægemidlet til at fungere bedst.
Det kan tage op til 7 måneder for Herceptin at blive fjernet fra kroppen. Derfor kan din læge beslutte at fortsætte med at overvåge din hjertefunktion, selv efter behandlingen er afsluttet.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Herceptin
Som al anden medicin kan Herceptin forårsage bivirkninger, men ikke alle får det. Nogle af disse bivirkninger kan være alvorlige og kan kræve hospitalsindlæggelse.
Reaktioner såsom kulderystelser, feber og andre influenzalignende symptomer kan forekomme under Herceptin-infusionen. Disse effekter er meget almindelige (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) Andre infusionsrelaterede symptomer er: kvalme, opkastning, smerter, øget muskelkraft spændinger og rysten, hovedpine, svimmelhed, vejrtrækningsbesvær, hvæsen, højt eller lavt blodtryk, forstyrrelser i hjerterytmen (hjertebanken, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme), hævelse af ansigt eller læber, hududslæt og fornemmelse af træthed. Nogle af disse symptomer kan være alvorlige, og nogle patienter er døde (se afsnit 2 "Advarsler og forsigtighedsregler").
Disse effekter forekommer hovedsageligt med den første intravenøse infusion ("dryp" i venen) og i løbet af de første timer efter infusionens start. De er generelt midlertidige. Du vil blive overvåget af en sundhedsperson under infusionen og i mindst seks timer efter start af den første infusion og i to timer efter start af de andre infusioner. Hvis du oplever en reaktion, vil infusionen blive bremset eller stoppet, og du kan blive givet en behandling for at modvirke de uønskede virkninger. Infusionen kan fortsættes, efter at symptomerne er forbedret.
Lejlighedsvis begynder symptomerne mere end seks timer efter infusionens start. Hvis dette sker for dig, skal du straks kontakte din læge. Nogle gange kan symptomerne blive bedre og derefter blive værre senere.
Andre bivirkninger kan forekomme når som helst under behandling med Herceptin, ikke kun i forbindelse med en infusion. Hjerteproblemer kan undertiden opstå under behandlingen og lejlighedsvis efter behandlingen er afsluttet og kan være alvorlige. De omfatter svækkelse af blodet. Hjertemusklen, som kan føre til hjertesvigt, betændelse (hævelse, rødme, varme og smerter) i hjertets foring og hjerterytmeforstyrrelser. Dette kan føre til symptomer som:
- åndenød (selv om natten),
- hoste,
- væskeretention (hævelse) i ben eller arme,
- hjertebanken (hurtig eller uregelmæssig hjerterytme).
Din læge vil regelmæssigt overvåge dit hjerte under behandlingen, men du skal straks fortælle det til din læge, hvis du bemærker et af ovenstående symptomer.
Hvis du oplever et af ovenstående symptomer, når du er færdig med Herceptin -behandlingen, skal du kontakte din læge og informere ham / hende om din tidligere Herceptin -behandling.
Meget almindelige bivirkninger af Herceptin (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):
- infektioner
- diarré
- forstoppelse
- brystforbrændinger (dyspepsi)
- svaghed
- udslæt
- brystsmerter
- mavesmerter
- ledsmerter
- lavt antal røde blodlegemer og hvide blodlegemer (som hjælper med at bekæmpe infektioner) undertiden forbundet med feber
- muskelsmerter
- konjunktivitis
- overdreven rivning
- næseblod
- en løbende næse
- hårtab
- rysten
- hedeture
- svimmelhed
- negleproblemer
- vægttab
- mistet appetiten
- manglende evne til at sove (søvnløshed)
- Ændret smag
- Lavt antal blodplader
- Følelsesløshed eller prikken i fingre og tæer
- Rødme, hævelse eller blærer i munden og / eller halsen
- Smerter, hævelse, rødme eller følelsesløshed i hænder og / eller fødder
Almindelige bivirkninger af Herceptin (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
- allergiske reaktioner
- tør mund og hud
- halsinfektioner
- tørre øjne
- blære og hudinfektioner
- svedtendens
- Helvedesild
- træthed og utilpashed
- sinusbetændelse
- været ængstelig
- betændelse i bugspytkirtlen eller leveren
- depression
- nyresygdomme
- ændringer i tankegangen
- øget muskeltonus eller spænding (hypertoni)
- astma
- smerter i arme og / eller ben
- lungesygdomme
- kløende udslæt
- rygsmerter
- døsighed
- nakke smerter
- blå mærker
- knoglesmerter
- hæmorider
- acne
- kløe
- benkramper
Ikke almindelige bivirkninger af Herceptin kan ramme op til 1 ud af 100 mennesker:
- døvhed
- udslæt med hvaler
Sjældne bivirkninger af Herceptin: kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 mennesker:
- svaghed
- gulsot
- betændelse / ardannelse i lungerne
Andre bivirkninger, der er blevet rapporteret ved brug af Herceptin: hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data:
- abnormiteter eller ændringer i blodpropper
- anafylaktiske reaktioner
- høje niveauer af kalium
- hævelse af hjernen
- hævelse eller blødning bag øjnene
- hævelse af hjertemembranen
- langsom puls
- chok
- unormal hjerterytme
- åndedrætsbesvær
- åndedrætssvigt
- akut ophobning af væske i lungerne
- akut indsnævring af luftvejene
- unormal sænkning af iltindholdet i blodet
- hævelse af halsen
- åndedrætsbesvær, når man ligger ned
- leverskade / svigt
- hævelse af ansigt, læber og hals
- nyresvigt unormal sænkning af væskeniveauet omkring barnet i livmoderen
- svigt i lungeudviklingen i livmoderen
- unormal nyreudvikling i livmoderen
Nogle af de bivirkninger, der opstår, kan skyldes brystkræft. Hvis du får Herceptin i kombination med kemoterapi, kan nogle af disse bivirkninger også skyldes kemoterapien.
Fortæl det til din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får nogen af bivirkningerne.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og hætteglassets etiket efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C).
Infusionsopløsninger skal anvendes umiddelbart efter fortynding. Brug ikke Herceptin, hvis du bemærker partikler eller farveændringer inden administration.
Lægemidler bør ikke bortskaffes via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Sammensætning og farmaceutisk form
Hvad Herceptin indeholder
- Det aktive stof er trastuzumab. Hvert hætteglas indeholder 150 mg trastuzumab, der skal opløses i 7,2 ml vand til injektionsvæsker. Den resulterende opløsning indeholder cirka 21 mg / ml trastuzumab.
- Øvrige indholdsstoffer er L-histidinhydrochlorid, L-histidin, α-dihydrat, α-trehalose, polysorbat 20.
Hvordan Herceptin ser ud og pakningens indhold
Herceptin er et pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning, der leveres i et hætteglas af glas forseglet med en gummiprop, der indeholder 150 mg trastuzumab. Pulveret er en hvid til lysegul frysetørret pellet. Hver pakning indeholder 1 hætteglas pulver.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
HERCEPTIN 150 MG PULVER TIL KONCENTRAT TIL INFUSIONSLØSNING
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Et hætteglas indeholder 150 mg trastuzumab, humaniseret monoklonalt IgG1 -antistof, produceret af cellekultur fra pattedyr (kinesiske hamster -ovarieceller) i suspension, oprenset ved affinitetskromatografi og ionbytning, med specifikke virale inaktiverings- og fjernelsesprocedurer.
Herceptin -rekonstitueret opløsning indeholder 21 mg / ml trastuzumab.
Den fulde liste over hjælpestoffer (se pkt. 6.1).
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.
Hvidt til lysegult frysetørret pulver.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Brystkræft
Metastatisk brystkræft
Herceptin er indiceret til behandling af voksne patienter med HER2 positiv metastatisk brystkræft (MBC):
• som monoterapi til behandling af patienter, der har modtaget mindst to kemoterapiregimer for metastatisk sygdom. Tidligere administreret kemoterapi skal have indeholdt mindst et anthracyclin og et taxan, medmindre patienten er uegnet til sådanne behandlinger. Hormonreceptor -positive patienter må også have undladt at reagere på hormonbehandling, medmindre patienten er uegnet til sådanne behandlinger.
• i kombination med paclitaxel til behandling af patienter, der ikke har modtaget kemoterapi for deres metastatisk sygdom, og for hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret.
• i kombination med docetaxel til behandling af patienter, der ikke har modtaget kemoterapi for deres metastatisk sygdom.
• i kombination med en aromatasehæmmer til behandling af postmenopausale patienter med hormonreceptorpositiv MBC, der ikke tidligere er blevet behandlet med trastuzumab.
Brystkræft på et tidligt stadie
Herceptin er indiceret til behandling af voksne patienter med HER2 positiv tidlig brystkræft (EBC):
• efter operation, kemoterapi (neoadjuvant eller adjuvant) og strålebehandling (hvis relevant) (se pkt. 5.1)
• efter adjuvant kemoterapi med doxorubicin og cyclophosphamid i kombination med paclitaxel eller docetaxel.
• i kombination med adjuverende kemoterapi med docetaxel og carboplatin.
• i kombination med neoadjuvant kemoterapi, efterfulgt af adjuverende Herceptin -behandling, ved lokalt fremskreden sygdom (inklusive inflammatorisk form) eller i tumorer> 2 cm i diameter (se pkt. 4.4 og 5.1).
Herceptin bør kun anvendes til patienter med metastatisk eller tidlig brystkræft, hvis tumorer udviser HER2 -overekspression eller amplifikation af HER2 -genet som bestemt ved en nøjagtig og valideret test (se afsnit 4.4 og 5.1).
Metastatisk mavekræft
Herceptin i kombination med capecitabin eller 5-fluorouracil og cisplatin er indiceret til behandling af voksne patienter med metastatisk adenocarcinom i maven eller gastroøsofageal junction HER2-positive, som ikke tidligere har modtaget kræftbehandling mod metastatisk sygdom.
Herceptin bør kun gives til patienter med metastatisk mavekræft (MGC), hvis tumorer har HER2 -overekspression, defineret som et IHC2 + -resultat og bekræftet af et SISH- eller FISH -resultat eller defineret som et IHC3 + -resultat. Der skal anvendes nøjagtige og validerede bestemmelsesmetoder (se afsnit 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Måling af HER2 -ekspression er obligatorisk før behandlingsstart (se pkt. 4.4 og 5.1). Herceptinbehandling bør kun initieres af en læge med erfaring i administration af cytotoksisk kemoterapi (se pkt. 4.4) og bør kun administreres af en sundhedspersonale .
Det er vigtigt at kontrollere lægemærkningen for at sikre, at den korrekte formulering (intravenøs eller subkutan fast dosis) administreres til patienten som foreskrevet Herceptin intravenøs formulering er ikke beregnet til subkutan administration og bør kun administreres ved intravenøs infusion.
Skift fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan form og omvendt, givet hver tredje uge (q3w), blev undersøgt i studie MO22982 (se pkt. 4.8).
For at undgå medicinfejl er det vigtigt at kontrollere hætteglassets etiketter for at sikre, at den medicin, du forbereder og administrerer, er Herceptin (trastuzumab) og ikke Kadcyla (trastuzumab emtansin).
Dosering
Metastatisk brystkræft
Administration hver tredje uge
Den anbefalede startdosis er 8 mg / kg legemsvægt.Den anbefalede vedligeholdelsesdosis med tre ugers mellemrum er 6 mg / kg legemsvægt, startende tre uger efter påfyldningsdosis.
Ugentlig administration
Den anbefalede startdosis af Herceptin er 4 mg / kg legemsvægt. Den anbefalede ugentlige vedligeholdelsesdosis af Herceptin er 2 mg / kg legemsvægt, startende en uge efter påfyldningsdosis.
Administration i kombination med paclitaxel eller docetaxel
I de afgørende undersøgelser (H0648g, M77001) blev paclitaxel eller docetaxel administreret dagen efter den første dosis Herceptin (for dosis, se produktresuméet (SmPC) af paclitaxel eller docetaxel) og umiddelbart efter efterfølgende Herceptindoser, hvis den tidligere dosis Herceptindosis blev veltolereret.
Administration i kombination med en aromatasehæmmer
I det centrale studie (BO16216) blev Herceptin og anastrozol administreret fra dag 1. Der var ingen begrænsninger på tidspunktet for administration af Herceptin og anastrozol (for dosis, se produktresuméet for anastrozol eller andre aromatasehæmmere).
Brystkræft på et tidligt stadie
Administration hver tredje uge og ugentligt
Når den administreres tre gange om ugen, er den anbefalede startdosis af Herceptin 8 mg / kg legemsvægt. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis af Herceptin med tre ugers mellemrum er 6 mg / kg legemsvægt, startende tre uger efter påfyldningsdosis.
Ved ugentlig administration (startdosis på 4 mg / kg efterfulgt af 2 mg / kg én gang ugentligt) samtidig med paclitaxel efter kemoterapi med doxorubicin og cyclophosphamid.
Se afsnit 5.1 for dosis af kombinationskemoterapi.
Metastatisk mavekræft
Administration hver tredje uge
Den anbefalede startdosis er 8 mg / kg legemsvægt. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis med tre ugers mellemrum er 6 mg / kg legemsvægt, startende tre uger efter påfyldningsdosis.
Metastatisk og tidligt stadium brystkræft og metastatisk mavekræft
Behandlingens varighed
Patienter med metastatisk brystkræft eller metastatisk mavekræft bør behandles med Herceptin indtil sygdomsprogression. Patienter med tidlig brystkræft bør behandles med Herceptin i 1 år eller indtil gentagelse forekommer, alt efter hvad der kommer først. Det anbefales ikke at forlænge behandling i EBC i mere end et år (se pkt. 5.1).
Dosisreduktion
Der blev ikke foretaget dosisreduktioner af Herceptin i kliniske forsøg. Patienter kan fortsætte med Herceptin-behandling i perioder med reversibel kemoterapiinduceret myelosuppression, men bør overvåges nøje i denne periode for komplikationer relateret til neutropeni. Se produktresuméet for paclitaxel, docetaxel eller aromatasehæmmeren for at reducere eller forsinke doseringen.
Hvis procentdelen af venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) falder ≥ 10 point fra baseline og falder til under 50%, bør doseringen suspenderes og LVEF -vurderingen gentages inden for ca. 3 uger. Hvis LVEF ikke forbedres eller falder yderligere, eller hvis der opstår symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF), bør seponering af Herceptin overvejes alvorligt, medmindre fordelene for den enkelte patient opvejer risiciene. Alle disse patienter skal evalueres af en kardiolog og følges op over tid.
Ubesvarede doser
Hvis patienten har glemt en dosis Herceptin i en uge eller mindre, skal den sædvanlige vedligeholdelsesdosis af Herceptin (ugentlig: 2 mg / kg, hver 3. uge: 6 mg / kg) gives så hurtigt som muligt. Vent ikke til den næste planlagte cyklus. Efterfølgende vedligeholdelsesdoser af Herceptin bør administreres 7 eller 21 dage senere afhængigt af det respektive doseringsregime: ugentligt eller hver tredje uge.
Hvis patienten har glemt en dosis Herceptin i mere end en uge, skal en ny ladningsdosis Herceptin gives på cirka 90 minutter (ugentlig administration: 4 mg / kg, administration hver 3. uge: 8 mg / kg) så snart som muligt. Efterfølgende vedligeholdelsesdoser af Herceptin (ugentlig administration: 2 mg / kg, administration hver 3. uge: henholdsvis 6 mg / kg) bør administreres 7 eller 21 dage senere afhængigt af det respektive doseringsregime: ugentligt eller hver tredje uge.
Særlige populationer
Farmakokinetiske undersøgelser er ikke udført hos den ældre befolkning og hos personer med nedsat nyre- eller leverfunktion. I en populationsfarmakokinetisk analyse ændrede alder og nedsat nyrefunktion ikke tilgængeligheden af trastuzumab.
Pædiatrisk population
Der er ingen indikation for en specifik anvendelse af Herceptin i den pædiatriske population.
Indgivelsesmåde
Herceptin -ladningsdosis bør administreres som en 90 minutters intravenøs infusion. Må ikke administreres som en intravenøs injektion eller intravenøs bolus. Herceptin intravenøs infusion bør administreres af sundhedspersonale, der er uddannet til at håndtere anafylaksi og i nærvær af nødudstyr. Patienterne skal observeres i mindst seks timer efter starten af den første infusion og i to timer efter starten af efterfølgende infusioner for symptomer, såsom feber og kuldegysninger eller andre infusionsrelaterede symptomer (se pkt. 4.4 og 4.8. Disse symptomer kan kontrolleres ved at stoppe infusionen eller bremse hastigheden. Infusionen kan genoptages, når symptomerne er lettet.
Hvis den indledende ladningsdosis tolereres godt, kan efterfølgende doser administreres som en 30 minutters infusion.
Se afsnit 6.6 for instruktioner om rekonstituering af Herceptin intravenøs formulering før administration.
04.3 Kontraindikationer
• Kendt overfølsomhed over for trastuzumab, overfor museproteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
• Patienter med alvorlig dyspnø i hvile på grund af komplikationer ved fremskredne maligniteter eller patienter, der har behov for supplerende iltbehandling.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer tydeligt registreres (eller deklareres) i patientens journal.
Test for HER2 skal udføres i et specialiseret laboratorium, der kan garantere tilstrækkelig validering af de analytiske procedurer (se afsnit 5.1).
Der er i øjeblikket ingen data fra kliniske forsøg om genbehandling af patienter, der tidligere har været udsat for Herceptin til adjuvant behandling.
Hjertedysfunktion
Generel overvejelse
Patienter behandlet med Herceptin har en øget risiko for at udvikle CHF (klasse II-IV iflg New York Heart Association [NYHA]) eller asymptomatisk hjertedysfunktion. Disse hændelser er blevet observeret hos patienter behandlet med Herceptin alene eller i kombinationsbehandling med paclitaxel eller docetaxel, især efter kemoterapi med antracykliner (doxorubicin eller epirubicin). De er moderate til svære i intensitet og har været forbundet med døden (se afsnit 4.8). Derudover skal der udvises særlig forsigtighed ved behandling af patienter med øget hjertefare, f.eks. hypertension, bekræftet koronararteriesygdom, CHF, venstre ventrikel udstødningsfraktion (LVEF) alderdom.
Alle kandidater til Herceptin -behandling, men især patienter, der tidligere har været udsat for behandling med anthracyclin og cyclophosphamid (AC), bør foretage en grundlæggende vurdering af hjertestatus, herunder historie og fysisk undersøgelse, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram og / eller Multiple Gate Acquisition Scan (MUGA) eller MR. Overvågning kan hjælpe med at identificere patienter, der udvikler hjertesvigt. Evalueringen af hjertefunktionen, udført på samme måde som den første, skal gentages hver 3. måned under behandlingen og hver 6. måned efter afbrydelse af behandlingen op til 24 måneder efter den sidste administration af Herceptin.
Baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse af alle tilgængelige data (se afsnit 5.2), kan trastuzumab forblive i cirkulationen i op til 7 måneder efter stop af Herceptin. Patienter, der modtager anthracykliner efter afslutning af Herceptin -behandling, kan have øget risiko for hjertesvigt. Hvis det er muligt, bør læger undgå antracyklinbehandling i op til 7 måneder efter stop af Herceptin.Hvis der anvendes antracykliner, skal patientens hjertefunktion overvåges nøje.
Formel kardiologisk evaluering bør overvejes hos patienter, der har oplevet kardiologiske problemer efter den første screening. Hjertefunktionen bør overvåges under behandlingen hos alle patienter (f.eks. Hver 12. uge). Overvågning kan hjælpe med at identificere patienter, der udvikler hjertesvigt. Patienter, der udvikler asymptomatisk hjertedysfunktion, kan have fordel af hyppigere overvågning (f.eks. Hver 6.-8. Uge). For patienter, der rapporterer fortsat fald i venstre ventrikelfunktion, men forbliver asymptomatisk, bør lægen overveje at afbryde behandlingen, hvis der ikke er observeret nogen klinisk fordel ved Herceptin -behandling.
Sikkerheden ved at fortsætte eller genstarte Herceptin hos patienter, der oplever hjertedysfunktion, er ikke blevet undersøgt i prospektive undersøgelser. Hvis LVEF falder ≥ 10 point fra baseline og falder til under 50%, bør doseringen suspenderes og LVEF vurderes igen inden for ca. 3 uger. Hvis LVEF gør ikke forbedres eller falder yderligere, eller symptomatisk CHF udvikler sig, bør seponering af Herceptin overvejes alvorligt, medmindre fordelene for den enkelte patient anses for at opveje risiciene Disse patienter skal vurderes af en kardiolog og følges op over tid.
Hvis der opstår symptomatisk hjertesvigt under behandling med Herceptin, bør det behandles med standard medicinsk behandling mod CHF. De fleste patienter, der udviklede CHF eller asymptomatisk hjertedysfunktion i de centrale undersøgelser, blev forbedret med standardbehandling med en angiotensin -konverterende enzym (ACE) -hæmmer eller angiotensinreceptorblokker (ARB) og en betablokker De fleste patienter med hjertesymptomer og tegn på klinisk fordel forbundet med Herceptin behandlingen fortsatte behandlingen uden yderligere hjertekliniske hændelser.
Metastatisk brystkræft
Herceptin bør ikke administreres samtidigt med antracykliner i forbindelse med MBC.
MBC -patienter, der tidligere har modtaget anthracykliner, har også risiko for hjertesvigt med Herceptin -behandling, selvom denne risiko er lavere end ved samtidig brug af Herceptin og anthracycliner.
Brystkræft på et tidligt stadie
For patienter med EBC skal den kardiologiske vurdering, der blev foretaget på den måde, som den første blev foretaget, gentages hver 3. måned under behandlingen og hver 6. måned efter behandlingens ophør, op til 24 måneder efter den sidste Herceptin -administration. Yderligere overvågning anbefales til patienter, der får antracyklinbaseret kemoterapi, som bør finde sted årligt i op til 5 år efter den sidste Herceptin-administration, eller længere, hvis der observeres et fortsat fald i LVEF.
Patienter med en historie med myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, der kræver medicinsk behandling, tidligere eller nuværende CHF (NYHA klasse II-IV), LVEF-kardiomyopati, hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling, klinisk relevant valvulær hjertesygdom, kontrolleret dårlig hypertension (hypertension kontrolleret ved passende medicinsk standardbehandling) og hæmodynamisk signifikant perikardial effusion blev udelukket fra de adjuvante og neoadjuvante EBC -behandlingsundersøgelser med Herceptin. Derfor kan behandling ikke anbefales til disse patienter.
Adjuverende behandling
Herceptin bør ikke administreres samtidigt med anthracycliner i forbindelse med adjuverende behandling.
En øget forekomst af symptomatiske og asymptomatiske hjertehændelser blev observeret hos patienter med tidlig brystkræft, da Herceptin blev administreret efter antracyklinbaseret kemoterapi sammenlignet med administration med et docetaxel- og ikke-antracyklin-carboplatin-regime og var mere udtalt, når Herceptin blev administreret samtidigt med taxanerne end ved administration sekventielt til taxanerne. Uanset det anvendte regime, forekom de fleste symptomatiske hjertehændelser inden for de første 18 måneder. I en af 3 afgørende undersøgelser, hvor en opfølgning median på 5,5 år (BCIRG006) blev der observeret en vedvarende stigning i den kumulative frekvens af symptomatiske hjertehændelser eller LVEF hos patienter, der blev administreret Herceptin samtidigt med et taxan efter antracykliner -behandling på op til 2,37% sammenlignet med ca. 1, "1% i de to sammenligninger arme (anthracyclin plus cyclophosphamid efterfulgt af et taxan og taxan, carboplatin og Herceptin).
Fire store undersøgelser udført i adjuverende omgivelser har identificeret kardiale risikofaktorer, herunder: ældre alder (> 50 år), lav LVEF (antihypertensive lægemidler. Hos patienter behandlet med Herceptin efter adjuverende kemoterapi er risikoen for hjertesvigt forbundet med en højere kumulativ dosis af anthracykliner givet før påbegyndelse af Herceptin -behandling og et body mass index (BMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvant-adjuvant behandling
Hos EBC-patienter, der er kandidater til neoadjuvant-adjuverende behandling, bør Herceptin kun administreres samtidig med antracykliner til kemoterapi-naive patienter og kun med lavdosis anthracyklinregimer, dvs. maksimale kumulative doser af doxorubicin 180 mg / m2 eller epirubicin 360 mg / m2.
Hvis patienterne blev behandlet samtidigt med et fuldt forløb af lavdosis antracykliner og Herceptin i neoadjuvant indstilling, bør der ikke gives yderligere cytotoksisk kemoterapi efter operationen. I andre situationer skal beslutningen om behovet for yderligere cytotoksisk kemoterapi træffes i henhold til individuelle faktorer.
Til dato er erfaringerne med samtidig administration af trastuzumab med lavdosis anthracyclin -behandlinger begrænset til to undersøgelser (MO16432 og BO22227).
I et centralt studie MO16432 blev Herceptin administreret samtidigt med neoadjuvant kemoterapi indeholdende tre kurser doxorubicin (kumulativ dosis på 180 mg / m2).
Forekomsten af symptomatisk hjertedysfunktion var 1,7% i den herceptinholdige arm.
Det centrale studie BO22227 var designet til at demonstrere non-inferioritet af behandling med Herceptin subkutan formulering sammenlignet med Herceptin intravenøs formulering baseret på de co-primære endepunkter for PK og effekt (Ctrough af præ-dosis Cycle 8 trastuzumab og pCR rate ved endelig kirurgi, (se afsnit 5.1 i produktresuméet for den subkutane formulering af Herceptin). I det centrale studie BO22227 blev Herceptin administreret samtidigt med neoadjuvant kemoterapi indeholdende fire forløb af epirubicin (kumulativ dosis på 300 mg / m2); ved en median opfølgning på 40 måneder var forekomsten af kongestiv hjertesvigt 0,0% i den intravenøse Herceptin-arm.
Klinisk erfaring hos patienter over 65 år er begrænset.
Infusionsrelaterede reaktioner og overfølsomhed
Alvorlige bivirkninger relateret til Herceptin -infusionen er blevet rapporteret, herunder dyspnø, hypotension, hvæsen, hypertension, bronkospasme, supraventrikulær takyarytmi, nedsat iltmætning, anafylaksi, åndedrætsbesvær, urticaria og angioødem (se pkt.4.8). Formedicinering kan bruges til at reducere risikoen for sådanne hændelser. De fleste af disse hændelser sker under eller inden for 2,5 timer efter den første infusion startes. Hvis der er en infusionsreaktion, skal Herceptin -infusionen stoppes eller infusionshastigheden sænkes, og patienten skal monitoreres, indtil alle observerede symptomer er løst (se pkt.4.2 Disse symptomer kan behandles med et smertestillende / antipyretisk middel som f.eks. Meperidin eller paracetamol eller med et antihistamin som diphenhydramin. De fleste patienter har oplevet at symptomerne løses. Symptomer og efterfølgende modtaget yderligere Herceptin -infusioner. Alvorlige reaktioner er blevet behandlet med succes støttende terapi, såsom ilt, beta -agonister og kortikosteroider I sjældne tilfælde har disse reaktioner været forbundet med et klinisk forløb, der kulminerede med et fatalt udfald. med større risiko højere for at opleve en dødelig reaktion på infusionen. Derfor bør disse patienter ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3).
Indledende forbedringer efterfulgt af klinisk forværring og forsinkede reaktioner med hurtig klinisk forringelse er også blevet rapporteret.Dødsfald har fundet sted inden for timer og op til en uge efter infusionen. I meget sjældne tilfælde har patienter oplevet begyndelsen af infusionsreaktioner og lungesymptomer mere end seks timer efter start af Herceptin -infusionen. Patienter bør advares om muligheden for en sådan en forsinket start og bør instrueres i at kontakte deres læge, hvis dette sker.
Lungebegivenheder
Der er rapporteret om alvorlige lungehændelser ved brug af Herceptin i postmarkedsføringen (se pkt. 4.8). Disse hændelser har lejlighedsvis været dødelige. Tilfælde af interstitiel lungesygdom, herunder lungeinfiltrater, akut respiratorisk nødsyndrom, lungebetændelse er også blevet rapporteret., Lunge betændelse, pleural effusion, åndedrætsbesvær, akut lungeødem og respirationssvigt Risikofaktorer forbundet med interstitiel lungesygdom omfatter tidligere eller samtidig behandling med andre antineoplastiske behandlinger såsom taxaner, gemcitabin, vinorelbin og strålebehandling, for hvilken en sådan forbindelse allerede er kendt Disse hændelser kan forekomme i forbindelse med en infusionsreaktion eller have en forsinket begyndelse. Patienter, der oplever dyspnø i hvile på grund af komplikationer af avancerede tumorer og komorbiditeter, kan have større risiko for at opleve hændelser. Disse patienter nti bør derfor ikke behandles med Herceptin (se afsnit 4.3). Ved tilstedeværelse af lungebetændelse skal der udvises forsigtighed, især hos patienter, der samtidig behandles med taxaner.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke udført formelle lægemiddelinteraktionsundersøgelser. Der blev ikke observeret klinisk signifikante interaktioner mellem Herceptin og samtidig administrerede lægemidler i kliniske undersøgelser.
Trastuzumabs effekt på andre antineoplasters farmakokinetik
Farmakokinetiske data fra undersøgelser BO15935 og M77004 hos kvinder med HER2 positiv metastatisk brystkræft antydede, at eksponering for paclitaxel og doxorubicin (og deres vigtigste metabolitter 6-α hydroxyl-paclitaxel, POH og doxorubicinol, DOL) ikke blev ændret af tilstedeværelsen af trastuzumab (IV ladningsdosis 8 mg / kg eller 4 m / kg efterfulgt af henholdsvis 6 mg / kg q3w eller 2 mg / kg q1w IV).
Imidlertid kan trastuzumab øge den samlede eksponering af en metabolit af doxorubicin (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinon, D7D). Bioaktiviteten af D7D og den kliniske effekt af stigningen i denne metabolit var uklare.
Data fra studie JP16003, enkeltarm med Herceptin (IV-ladningsdosis 4 mg / kg og IV 2 mg / kg ugentligt) og docetaxel (60 mg / m2 IV), udført hos japanske kvinder med HER2-positiv metastatisk brystkræft, antydede, at samtidig administration af Herceptin havde ingen effekt på docetaxels enkeltdosis farmakokinetik. JP19959 er en delundersøgelse af undersøgelse BO18255 (ToGA) udført hos japanske mandlige og kvindelige patienter med fremskreden mavekræft for at undersøge den farmakokinetiske profil af capecitabin og cisplatin administreret med eller uden Herceptin. Resultaterne af denne delundersøgelse tyder på, at eksponering for de bioaktive metabolitter (f.eks. 5-FU) af capecitabin ikke blev ændret ved samtidig brug af cisplatin monoterapi eller cisplatin med Herceptin. Capecitabin viste imidlertid selv højere koncentrationer og en længere halveringstid i kombination med Herceptin. Dataene tyder også på, at cisplatins farmakokinetik ikke blev ændret ved samtidig brug af capecitabin eller capecitabin i kombination med Herceptin.
Farmakokinetiske data fra undersøgelse H4613g / GO01305 hos patienter med metastatisk eller lokalt fremskreden inoperabel HER2-positiv brystkræft antydede, at trastuzumab ikke påvirkede carboplatins farmakokinetik.
Virkninger af antineoplast på farmakokinetik af trastuzumab
Sammenligning af simulerede serumkoncentrationer af trastuzumab efter Herceptin monoterapi (4 mg / kg ladningsdosis / 2 mg / kg q1w IV) og serumkoncentrationer observeret hos japanske kvinder med HER2 positiv metastatisk brystkræft (studie JP16003) viste, at samtidig administration af docetaxel ikke havde nogen effekt om trastuzumabs farmakokinetik.
En sammenligning af farmakokinetiske data fra to fase II -undersøgelser (BO15935 og M77004) og et fase III -studie (H0648g), hvor patienter modtog samtidig behandling med Herceptin og paclitaxel, og to fase II -undersøgelser, hvor Herceptin blev administreret som monoterapi (W016229 og MO16982), hos kvinder med HER2 -positiv metastatisk brystkræft, indikerer, at de individuelle og gennemsnitlige serumkoncentrationer af trastuzumab i serum varierer inden for og mellem undersøgelser, men det er uklart, hvilken effekt samtidig administration af paclitaxel har på trastuzumabs farmakokinetik. En sammenligning af trastuzumab farmakokinetiske data fra studie M77004, hvor kvinder med HER2-positiv metastatisk brystkræft modtog samtidig behandling med Herceptin, paclitaxel og doxorubicin og trastuzumab farmakokinetiske data i de undersøgelser, hvor Herceptin blev administreret alene (H0649g) eller i kombination med anthracyclin plus cyclophosphamid eller paclitaxel (undersøgelse H0648g), foreslog, at doxorubicin og paclitaxel ikke har nogen effekt på trastuzumabs farmakokinetik.
Farmakokinetiske data fra undersøgelse H4613g / GO01305 antydede, at carboplatin ikke havde nogen effekt på trastuzumabs farmakokinetik.
Samtidig administration af anastrozol ser ikke ud til at have påvirket trastuzumabs farmakokinetik.
04.6 Graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder bør informeres om behovet for at anvende effektiv prævention under behandling med Herceptin og i 7 måneder efter behandlingens afslutning (se pkt. 5.2).
Graviditet
Reproduktionsundersøgelser blev udført på aber cynomolgus ved doser op til 25 gange den ugentlige humane vedligeholdelsesdosis på 2 mg / kg Herceptin intravenøs formulering og afslørede ingen tegn på nedsat fertilitet eller fosterskader. Placental overførsel af trastuzumab blev observeret i udviklingsperioden. tidligt foster (dag 20-50 i drægtigheden ) og sent (dag 120-150 i drægtigheden). Det vides ikke, om Herceptin kan påvirke reproduktionskapaciteten. Da reproduktionsstudier hos dyr ikke altid er forudsigelige for effekter hos "han", bør Herceptin undgås under graviditet, medmindre de potentielle fordele for moderen opvejer de potentielle risici for fosteret.
Der er efter markedsføring rapporteret om nedsat nyreudvikling og / eller funktion i forbindelse med oligohydramnios, nogle forbundet med dødelig føtal pulmonal hypoplasi, hos gravide kvinder behandlet med Herceptin. I tilfælde af graviditet skal kvinden informeres om muligheden for skade på fosteret. Tæt overvågning af et tværfagligt team er ønskeligt, hvis en gravid kvinde behandles med Herceptin, eller hvis der opstår graviditet under behandling med Herceptin eller inden for 7 måneder efter den sidste dosis af medicinen.
Fodringstid
Et studie hos aber Cynomolgus under amning har doser 25 gange højere end den ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg / kg Herceptin intravenøs formulering vist, at trastuzumab udskilles i mælk. Tilstedeværelsen af trastuzumab i neonatal abeserum var ikke forbundet med nogen negative virkninger på vækst eller udvikling fra fødsel til 1 måneds alder. Det vides ikke, om trastuzumab udskilles i modermælk fra mennesker. Fordi humant IgG1 udskilles i modermælk, og den potentielle risiko for skade på den nyfødte er ukendt, bør kvinder ikke amme under Herceptin -behandling og i 7 måneder efter den sidste dosis.
Fertilitet
Der er ingen tilgængelige fertilitetsdata.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Herceptin har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter, der udvikler infusionsrelaterede symptomer (se pkt. 4.4), bør imidlertid rådes til ikke at køre bil og betjene maskiner, før symptomerne forsvinder.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De mest alvorlige og / eller almindelige bivirkninger, der hidtil er blevet rapporteret ved brug af Herceptin (intravenøs formulering og subkutan formulering) omfatter: hjertedysfunktion, infusionsreaktioner, hæmatotoksicitet (især neutropeni), infektioner og lungebivirkninger.
Tabelleret liste over bivirkninger
I dette afsnit er følgende frekvenskategorier blevet brugt: meget almindelig (≥1 / 10), almindelig (≥1 / 100,
Tabel 1 viser bivirkninger, der er blevet rapporteret ved brug af intravenøst Herceptin alene eller i kombination med kemoterapi i afgørende kliniske forsøg og i post-marketing-miljøet.
Alle inkluderede udtryk refererer til den højeste procentdel, der er observeret i afgørende kliniske undersøgelser.
Tabel 1: Bivirkninger rapporteret med intravenøs Herceptin alene eller i kombination med kemoterapi i afgørende kliniske forsøg (N = 8386) og i perioden efter markedsføring
+ Angiver bivirkninger rapporteret i forbindelse med et dødeligt udfald.
1 Angiver bivirkninger, der stort set er rapporteret i forbindelse med infusionsrelaterede reaktioner. Der er ingen specifikke procentsatser tilgængelige for disse.
* Observeret med kombinationsbehandling efter behandling med anthracycliner, i kombination med taxaner.
Beskrivelse af specifikke bivirkninger
Hjertedysfunktion
Kongestivt hjertesvigt (NYHA klasse II-IV) er en almindelig bivirkning forbundet med brugen af Herceptin og har været forbundet med et fatalt udfald (se pkt. 4.4). Tegn og symptomer på kardial dysfunktion såsom dyspnø, ortopnø, øget hoste, lungeødem, s3 galop, nedsat ventrikulær udstødningsfraktion er blevet observeret hos patienter behandlet med Herceptin (se pkt. 4.4).
I tre afgørende kliniske forsøg med Herceptin som adjuvans givet i kombination med kemoterapi var forekomsten af grad 3/4 hjertesvigt (specifikt symptomatisk kongestiv hjertesvigt) ens hos patienter, der fik kemoterapi alene (f.eks. Dem, der ikke havde modtaget Herceptin) og hos patienter modtagelse af Herceptin sekventielt efter et taxan (0,3-0,4 %). Den højeste procentdel blev observeret hos patienter, der modtog Herceptin samtidigt med et taxan (2,0 %). Erfaring med samtidig administration af Herceptin og lavdosis anthracyclinregimer i neoadjuvant-indstillingen er begrænset (se afsnit 4.4).
Da Herceptin blev givet efter endt adjuverende kemoterapi, blev NYHA klasse III-IV hjertesvigt observeret hos 0,6% af patienterne i den behandlede arm i et år efter en median opfølgning på 12 måneder. I studie BO16348 efter en median opfølgning på 8 år var forekomsten af alvorlig CHF (NYHA klasse III og IV) i Herceptin 1-årige arm 0,8%, og frekvensen af dysfunktion i venstre ventrikel var let symptomatisk og asymptomatisk var 4,6% .
Alvorlig CHF-reversibilitet (defineret som en sekvens med mindst to på hinanden følgende LVEF-værdier ≥50% efter hændelsen) blev observeret hos 71,4% af patienterne behandlet med Herceptin.Reversibilitet af let symptomatisk og asymptomatisk dysfunktion i venstre ventrikel blev påvist hos 79,5% af patienterne. Cirka 17% af hjertedysfunktionsrelaterede hændelser opstod efter afslutning af Herceptin -behandlingen.
I de centrale undersøgelser af behandlingen af metastatisk sygdom med Herceptin intravenøs formulering varierede forekomsten af hjertedysfunktion mellem 9% og 12%, når lægemidlet blev administreret i kombination med paclitaxel sammenlignet med 1% - 4% for paclitaxel alene. Ved monoterapi var satsen 6% - 9%. Den højeste forekomst af hjertedysfunktion forekom hos patienter, der fik Herceptin samtidigt med anthracycliner / cyclophosphamid (27%) og var signifikant højere end med anthracycliner / cyclophosphamid alene (7% - 10%). I en efterfølgende klinisk undersøgelse med potentiel overvågning af hjertefunktionen blev forekomsten af symptomatisk kongestiv hjertesvigt fundet at være 2,2% hos patienter behandlet med Herceptin og docetaxel sammenlignet med 0% hos patienter behandlet med docetaxel som monoterapi. En del af patienterne (79% ), der udviklede hjertedysfunktion i disse kliniske forsøg, forbedret efter at have modtaget standard medicinsk behandling for kongestivt hjertesvigt.
Infusionsreaktioner, allergiske reaktioner og overfølsomhed
Det anslås, at cirka 40% af patienterne behandlet med Herceptin vil opleve en eller anden form for infusionsreaktion, men de fleste infusionsreaktioner er milde til moderate i intensitet (NCI-CTC-scoringssystem) og har en tendens til at forekomme tidligt i behandlingen, dvs. under infusioner en , to og tre, med mindre hyppighed i efterfølgende infusioner. Sådanne reaktioner omfatter kuldegysninger, feber, dyspnø, hypotension, hvæsen, bronkospasme, takykardi, reduceret iltmætning, åndedrætsbesvær, udslæt, kvalme, opkastning og hovedpine (se pkt. 4.4) Infusionsrelaterede reaktioner af alle grader varierede på tværs af undersøgelser afhængigt af indikation, metode til dataindsamling og administration af trastuzumab samtidig med kemoterapi eller monoterapi.
Alvorlige anafylaktiske reaktioner, der kræver øjeblikkelige yderligere indgreb, kan normalt forekomme under både den første og anden infusion af Herceptin (se pkt. 4.4) og har været forbundet med et fatalt udfald.
Anafylaktoide reaktioner er blevet observeret i isolerede tilfælde.
Hæmatotoksicitet
Febral neutropeni og leukopeni er meget almindeligt observerede hændelser. Almindeligt udviklende bivirkninger har inkluderet: anæmi, trombocytopeni og neutropeni. Hyppigheden af episoder med hypoprothrombinæmi er ukendt. Risikoen for neutropeni kan øges lidt, når trastuzumab administreres sammen med docetaxel efter behandling med anthracykliner.
Lungebegivenheder
Alvorlige lungebivirkninger forekommer i forbindelse med brugen af Herceptin og har været forbundet med dødelig udgang. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, lungeinfiltrater, akut respiratorisk nødsyndrom, lungebetændelse, lungebetændelse, pleural effusion, åndedrætsbesvær, akut lungesygdom ødem og respirationssvigt (se pkt. 4.4).
Detaljer om de risikominimeringsforanstaltninger, der er i overensstemmelse med den europæiske risikostyringsplan, findes i de særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug (afsnit 4.4).
Immunogenicitet
Ved indstilling af neoadjuvant-adjuvant EBC-behandling udviklede 8,1% (24/296) af patienter behandlet med intravenøs Herceptin antistoffer mod trastuzumab (uanset tilstedeværelsen af antistoffer ved baseline). Neutraliserende antistoffer mod trastuzumab blev påvist i prøver efter baseline hos 2 ud af 24 patienter behandlet med intravenøs Herceptin.
Den kliniske relevans af disse antistoffer er ukendt; farmakokinetikken, effekten (bestemt ved patologisk fuldstændig respons [pCR]) og sikkerheden ved intravenøst Herceptin bestemt ved forekomst af administrationsrelaterede reaktioner (ARR'er) syntes imidlertid ikke at være kompromitteret af disse antistoffer.
Der findes ingen immunogenicitetsdata for Herceptin ved mavekræft.
Skift fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan form og omvendt
Undersøgelse MO22982 undersøgte overgangen fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan formulering med det primære formål at vurdere patientens præference for intravenøs eller subkutan administration af trastuzumab. Forsøget analyserede 2 kohorter (den ene behandlet med den subkutane formulering i hætteglas og den anden med den subkutane formulering via leveringsenhed) ved hjælp af et 2-arms cross-over design, hvorved 488 patienter blev randomiseret til en af to forskellige Herceptin-behandlingssekvenser givet hver tre uger (iv [cykl. 1-4] → sc [cykl. 5-8] eller sc [cykl. 1-4] → iv [cykl. 5-8]). Herceptin IV-behandling naive forsøgspersoner (20,3%) eller tidligere eksponerede IV Herceptin (79,7%). For IV → sc-sekvens (kombinerede kohorter af formulering af subkutant hætteglas og formulering af subkutan administrering) blev hastighederne relateret til bivirkninger (af alle kvaliteter) henholdsvis beskrevet før switch (cyklus 1-4) og efter switch (cyklusser 5-8) som 53,8% vs. 56,4%; for sekvensen sc → ev (kombinerede scorer af scin hætteglas og s.c. via leveringsenhed) blev antallet af bivirkninger (alle kvaliteter) beskrevet før skift og efter skift som 65,4% vs. 48,7%.
Inden skift (cyklus 1-4) var antallet af alvorlige bivirkninger, grad 3-bivirkninger og afbrydelse af behandlingen på grund af bivirkninger lavt (
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance. Sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering i kliniske studier hos mennesker. Enkeltdoser Herceptin alene, der blev anvendt større end 10 mg / kg, blev ikke administreret i kliniske undersøgelser. Op til dette niveau tolereredes doser godt.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC -kode: L01XC03
Trastuzumab er et rekombinant humaniseret IgG1 monoklonalt antistof mod human epitelvækstfaktor receptor 2 (HER2). Overekspression af HER2 observeres i 20% -30% af primære brystkræftformer. Undersøgelser af HER2 -positivitet i mavekræft (GC) påvist ved immunhistokemi (IHC) og hybridisering in situ fluorescerende (FISH) eller hybridisering in situ kromogene (CISH) har vist, at der er en "bred variation i HER2 -positivitet i et område på 6,8% til 34,0% for IHC og 7,1% til 42,6% for FISH." Undersøgelser har vist, at brystkræftpatienter med HER2-overekspression har en kortere sygdomsfri overlevelse end kræftpatienter uden HER2-overekspression. Receptorens ekstracellulære domæne (ECD, p105) kan frigives til blodbanen og måles i serumprøver.
Handlingsmekanisme
Trastuzumab binder sig med "høj affinitet og specificitet til underdomæne IV, en perimembranøs region i det ekstracellulære domæne i HER2. Binding af trastuzumab til HER2 hæmmer liganduafhængig signalering af HER2 og forhindrer proteolytisk spaltning af dets ekstracellulære domæne, en mekanisme til aktivering af HER2 Følgelig har trastuzumab vist begge dele in vitro at hos dyr for at kunne hæmme spredning af humane tumorceller, der overudtrykker HER2.Derudover er trastuzumab en potent mediator af cellemedieret antistofafhængig cytotoksicitet (ADCC). In vitro Det har vist sig, at trastuzumab-medieret ADCC fortrinsvis udøves på tumorceller med HER2-overekspression i forhold til tumorceller, der ikke overudtrykker HER2.
Påvisning af HER2 -overekspression eller HER2 -genamplifikation
Påvisning af HER2 -overekspression eller HER2 -genamplifikation ved brystkræft
Herceptin bør kun bruges til kræftpatienter med HER2 -overekspression eller amplifikation af HER2 -genet som bestemt ved en nøjagtig og valideret test. HER2 -overekspression skal påvises ved immunhistokemisk (IHC) undersøgelse af fikserede tumorsnit (se afsnit 4.4) Amplifikation af HER2 -genet skal påvises ved hybridisering in situ ved fluorescens (FISH) eller hybridisering in situ kromogene (CISH) af faste tumorsektioner. Patienter, der udviser markant overekspression af HER2 med en indikation på en IHC -score på 3+ eller et positivt FISH- eller CISH -resultat, er kandidater til behandling med Herceptin.
For at sikre nøjagtige og reproducerbare resultater skal testene udføres i specialiserede laboratorier, der kan garantere validering af de analytiske procedurer.
Det anbefalede system til scoring af IHC -mærkningsmodeller er det, der er vist i tabel 2:
Tabel 2 Anbefalet system til scoring af IHC -mærkningsmønstre i brystkræft
Generelt betragtes FISH -testen som positiv, hvis forholdet mellem antallet af kopier af HER2 -genet pr. Tumorcelle og antallet af kopier af kromosom 17 er større end eller lig med 2, eller hvis der er mere end 4 kopier af HER2 -gen for tumorceller, hvis kromosom 17 ikke bruges som reference.
Generelt betragtes CISH -testen som positiv, hvis der er mere end 5 kopier af HER2 -genet pr. Kerne i mere end 50% af kræftceller.
For komplette instruktioner om udførelse og fortolkning af testene henvises til foldere, der er vedhæftet de validerede FISH- og CISH -testpakker. Officielle anbefalinger om HER2 -test kan også gælde.
For enhver anden metode, der kan bruges til at evaluere ekspressionen af HER2 -proteinet eller -genet, bør analyserne kun udføres af laboratorier, der sikrer optimal udførelse af validerede metoder. Sådanne metoder skal være klare, præcise og præcise nok til at demonstrere HER2 -overekspression og skal kunne skelne moderat (niveau 2+) fra høj (niveau 3+) HER2 -overekspression.
Påvisning af HER2 -overekspression eller HER2 -genamplifikation ved mavekræft
Kun en nøjagtig og valideret test bør bruges til at bestemme HER2 -overekspression eller amplifikation af HER2 -genet. IHC anbefales som en første test, og i tilfælde hvor evaluering af HER2 genamplifikation også er påkrævet, bør der anvendes en sølvion in situ hybridisering (SISH) eller FISH -teknik. SISH -teknologi anbefales imidlertid for at muliggøre parallel evaluering af tumorhistologi og morfologi. For at sikre validering af vurderingsprocedurerne og fremstilling af nøjagtige og reproducerbare resultater skal HER2 -testen udføres i et laboratorium med uddannet personale. Fuldstændige instruktioner om udførelse af testen og fortolkning af resultaterne findes i produktinformationsbladet, der fulgte med de test, der blev brugt til HER2 -evaluering.
I ToGA-undersøgelsen (BO18255) blev patienter, hvis tumorer var IHC3 + eller FISH-positive defineret som HER2-positive og derfor inkluderet i undersøgelsen. Baseret på de kliniske undersøgelsesresultater var de positive virkninger begrænset til patienter med et højere niveau af HER2 -proteinoverekspression, defineret som 3+ med IHC eller 2+ med IHC og et positivt FISH -resultat.
I en metodik sammenligning undersøgelse (undersøgelse D008548) blev der observeret en høj grad af overensstemmelse (> 95%) mellem SISH og FISH teknikker til bestemmelse af HER2 genamplifikation hos patienter med mavekræft.
HER2 -overekspression skal bestemmes ved immunhistokemisk (IHC) undersøgelse af faste tumorsnit Amplifikation af HER2 -genet skal påvises ved hybridisering in situ, ved hjælp af SISH eller FISH, på faste tumorsektioner.
Det anbefalede system til scoring af IHC -mærkningsmodeller er det, der er vist i tabel 3:
Tabel 3 Anbefalet system til scoring af IHC -mærkningsmønstre i mavekræft
Generelt betragtes SISH- eller FISH -test som positive, hvis forholdet mellem antallet af kopier af HER2 -genet pr. Tumorcelle og antallet af kopier af kromosom 17 er større end eller lig med 2.
Klinisk effekt og sikkerhed
Metastatisk brystkræft
Herceptin blev brugt i kliniske forsøg alene hos MBC -patienter med tumorer karakteriseret ved HER2 -overekspression og svigt af en eller flere tidligere kemoterapiregimer for metastatisk sygdom (Herceptin alene).
Herceptin er også blevet brugt i kombination med paclitaxel eller docetaxel til behandling af kemoterapi-naive patienter mod metastatisk sygdom. Patienter, der blev behandlet med adjuverende anthracyclinbaseret kemoterapi, blev behandlet med paclitaxel (175 mg / m2 administreret som en 3-timers infusion) med eller uden Herceptin. I det centrale studie med docetaxel (100 mg / m2 givet som 1 times infusion) med eller uden Herceptin havde 60% af patienterne tidligere modtaget adjuverende anthracyclinbaseret kemoterapi. Patienter blev behandlet med Herceptin indtil sygdomsprogression.
Effekten af Herceptin i kombination med paclitaxel hos patienter, der ikke tidligere har modtaget adjuvant antracyklinbehandling, er ikke undersøgt, men kombinationen af Herceptin plus docetaxel var effektiv, uanset om patienterne tidligere havde modtaget adjuvant behandling eller ej. Med antracykliner.
Metoden, der blev brugt til at analysere HER2 -overekspression og bestemme patienters berettigelse til at deltage i afgørende kliniske forsøg med Herceptin -monoterapi og Herceptin plus paclitaxel anvendte HER2 -immunhistokemisk farvning af fast materiale fra brysttumorer. Ved hjælp af murine monoklonale antistoffer CB11 og 4D5. Disse væv blev fikseret i formalin eller Bouins fikseringsmiddel. Denne assaymetode anvendt i kliniske undersøgelser og udført i et centralt laboratorium anvendte en skala fra 0 til 3+. Patienter klassificeret ved en 2+ eller 3+ farvning blev inkluderet, mens de med en 0 eller 1+ farvning blev ekskluderet . Mere end 70% af de tilmeldte patienter havde 3+ "overekspression". Erhvervede data tyder på, at de gavnlige virkninger var større hos patienter med højere niveauer af HER2 (3+) overekspression.
Den primære testmetode, der blev brugt til at bestemme HER2 -positivitet i det centrale studie med docetaxel, med eller uden Herceptin, var immunhistokemi. Et mindretal af patienterne blev testet ved hybridisering. in situ i fluorescens (FISH). I denne undersøgelse var 87% af de tilmeldte patienter karakteriseret ved IHC3 + sygdom og 95% ved IHC3 + og / eller FISH-positiv sygdom.
Ugentlig administration ved metastatisk brystkræft
Effektresultater fra monoterapi og kombinationsundersøgelser er opsummeret i tabel 4:
Tabel 4 Effektresultater fra undersøgelser af monoterapi og kombinationsterapi
TTP = tid til progression; "n.a." angiver, at det ikke kunne evalueres, eller at det endnu ikke er opnået.
1 Undersøgelse H0649g: IHC3 + patient -subpopulationer
2 Undersøgelse H0648g: Delpopulationer af IHC3 + patienter
3 Undersøgelse M77001: Intent-to-treat population, resultater efter 24 måneder
Herceptin kombinationsbehandling med anastrozol
Herceptin er blevet undersøgt i kombination med anastrozol til førstelinjebehandling af postmenopausale patienter med hormonreceptor-positiv HER2, der overudtrykker MBC (f.eks. Østrogenreceptor (ER) og / eller progesteronreceptor (PR)). Progressionsfri overlevelse fordoblet i Herceptin i kombination med anastrozolarm sammenlignet med anastrozol alene-armen (4,8 måneder versus 2,4 måneder). For de andre parametre var forbedringerne observeret i kombinationsarmen: total respons (16,5% versus 6,7%), klinisk fordel (42,7% versus 27,9%), tid til progression (4, 8 måneder versus 2,4 måneder). Der var ingen forskel mellem de to arme med hensyn til tid til svar og varighed af respons. Median samlet overlevelse blev forlænget med 4,6 måneder for patienter i kombinationsarmen. Forskellen var ikke statistisk signifikant, men mere end halvdelen af patienterne, der var indskrevet i anastrozol-armen alene, blev behandlet med et Herceptin-holdigt regime efter sygdomsprogression.
Administration hver tredje uge ved metastatisk brystkræft
Effektdata fra ikke-sammenlignende monoterapi- og kombinationsbehandlingstudier er opsummeret i tabel 5 nedenfor:
Tabel 5 Effektresultater fra ikke-sammenlignende undersøgelser foretaget i monoterapi og i kombinationsbehandling
TTP = tid til progression; "n.a." angiver, at det ikke kunne evalueres, eller at det endnu ikke er opnået.
1. Undersøgelse WO16229: 8 mg / kg ladningsdosis efterfulgt af 6 mg / kg hver 3. uge
2. Undersøg MO16982: indlæsningsdosis 6 mg / kg om ugen 3 gange; efterfulgt af 6 mg / kg hver 3. uge
3. Undersøg BO15935
4. Undersøg MO16419
Progressionssteder
Hastigheden af leverprogression blev signifikant reduceret hos patienter behandlet med Herceptin-paclitaxel-kombinationen sammenlignet med paclitaxel alene (21,8% versus 45,7%; p = 0,004) Flere patienter behandlet med Herceptin og paclitaxel viste progression i centralnervesystemet sammenlignet med patienter behandlet med paclitaxel alene (12,6% mod 6,5%; p = 0,377).
Brystkræft på et tidligt stadie (adjuvant indstilling)
Brystkræft på et tidligt stadium er defineret som invasiv, ikke-metastatisk primær brystkræft.
Brugen af Herceptin i forbindelse med adjuvant behandling blev undersøgt i 4 store, randomiserede multicenterundersøgelser:
• Undersøgelse BO16348 var designet til at sammenligne behandling med Herceptin hver tredje uge i et og to år kontra observation kun hos patienter med HER2 positiv EBC efter operation, standard kemoterapi og strålebehandling (hvis relevant). Der blev også foretaget en sammenligning mellem behandling med Herceptin i et år og behandling med Herceptin i to år. Patienter beregnet til at modtage Herceptin fik en startdosis på 8 mg / kg efterfulgt af 6 mg / kg hver tredje uge i et år eller to år.
• NSAPB B-31 og NCCTG N9831 undersøgelser inklusive en samlet analyse blev designet til at evaluere den kliniske anvendelighed ved at kombinere Herceptin-behandling med paclitaxel efter AC-kemoterapi; Desuden evaluerede NCCTG N9831 -undersøgelsen også sekventielt tilføjelse af Herceptin versus AC → P kemoterapi hos patienter med HER2 positiv EBC efter operationen.
• Studie BCIRG 006 var designet til at evaluere sammenhængen mellem Herceptin -behandling og docetaxel efter AC -kemoterapi eller docetaxel og carboplatin hos patienter med HER2 -positiv EBC efter operationen.
Indledende brystkræft i HERA -undersøgelsen var begrænset til operabelt, primært, invasivt brystadenokarcinom med positive axillære lymfeknuder eller negative axillære lymfeknuder, hvis tumoren er mindst 1 cm i diameter.
I den samlede analyse af NSAPB B-31 og NCCTG N9831 var EBC begrænset til kvinder med operabel højrisiko brystkræft, defineret som HER2 positiv og aksillær lymfeknude positiv eller HER2 positiv og axillær lymfeknude negativ med højrisikokarakteristika (tumorstørrelse > 1 cm og ER -negativ eller tumorstørrelse> 2 cm, uanset hormonstatus).
I studie BCIRG 006 var HER2 positiv EBC begrænset til node-positive eller node-negative patienter med høj risiko defineret som fraværende lymfeknudeinddragelse (pN0) og mindst 1 af følgende: tumorstørrelse større end 2 cm, østrogenreceptorer og for progesteronnegativ, histologisk og / eller nuklear grad 2-3 eller alder
Tabel 6 opsummerer effektresultaterne fra studie BO16348 efter en median opfølgning på 12 måneder *og 8 år **:
Tabel 6 Effektresultater fra undersøgelse BO16348
* Det 1-årige DFS-co-primære endepunkt versus observation nåede standardstatistisk grænse
** Endelig analyse (inklusive crossover af 52% af patienterne fra observationsarm til Herceptin)
*** Der er en overordnet prøve-uoverensstemmelse på grund af et lille antal patienter randomiseret efter skæringsdatoen for den 12-måneders medianopfølgningsanalyse
Resultaterne af den midlertidige effektanalyse overskred protokollens forudbestemte statistiske grænse for sammenligning af Herceptin i 1 år versus observation.Efter en median opfølgning på 12 måneder var hazard ratio (HR) for sygdomsfri overlevelse (DFS) 0,54 (95% CI 0,44-0,67), hvilket udmønter sig i en absolut fordel, hvad angår 2-årig sygdomsfri overlevelsesrate, på 7,6 procentpoint (85, 8% mod 78,2%) til fordel for Herceptin-armen.
Efter en median opfølgning på 8 år blev der udført en afsluttende analyse, der viste, at behandling med Herceptin i et år var forbundet med en 24% risikoreduktion sammenlignet med observation alene (HR = 0,76, CI ved 95% 0,67 - 0,86) Dette udmønter sig i en absolut fordel i form af en 8-årig progressionsfri overlevelsesrate på 6,4 procentpoint til fordel for Herceptin-behandling i et år.
I denne sidste analyse viste forlængelse af Herceptin-behandling i to år ikke nogen yderligere fordel i forhold til behandling i 1 år [HR DFS i den 2-årige versus 1-årige intention-to-treat (ITT) -population = 0,99 (95% CI: 0,87 - 1,13), p -værdi = 0,90 og HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p -værdi = 0,78] Frekvensen af asymptomatisk venstre ventrikeldysfunktion blev øget i behandlingsarmen i 2 år (8,1% mod 4,6% i flere patienter havde mindst en bivirkning af grad 3 eller 4 i den 2-årige behandlingsarm (20,4%) versus den 1-årige behandlingsarm (16,3%).
I NSAPB B-31 og NCCTG N9831 undersøgelser blev Herceptin administreret i kombination med paclitaxel efter AC-kemoterapi.
Doxorubicin og cyclophosphamid blev administreret samtidigt som følger:
• intravenøs push -doxorubicin, 60 mg / m2, administreret hver 3. uge i 4 cyklusser.
• intravenøs cyclophosphamid, 600 mg / m2 over 30 minutter, administreret hver 3. uge i 4 cyklusser
Paclitaxel i kombination med Herceptin blev administreret som følger:
• intravenøs paclitaxel - 80 mg / m2 som en kontinuerlig intravenøs infusion, givet en gang ugentligt i 12 uger,
eller
• intravenøs paclitaxel - 175 mg / m2 som en kontinuerlig intravenøs infusion, administreret en gang hver 3. uge i 4 cyklusser (dag 1 i hver cyklus).
Effektresultaterne fra den samlede analyse af NSAPB B-31 og NCCTG 9831 på tidspunktet for den endelige analyse af DFS * er opsummeret i tabel 7. Median varighed af opfølgning var 1,8 år for patienter i AC-armen → P og 2,0 år for patienter i AC → PH -armen.
Tabel 7 Resumé af effektresultater fra den samlede analyse af NSABP B-31 og NCCTG 9831 på tidspunktet for den endelige analyse af DFS *
A: doxorubicin; C: cyclophosphamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab
* Ved median varighed af opfølgning på 1,8 år for patienter i AC → P-armen og 2,0 år for patienter i AC → PH-armen.
** p-værdien for OS oversteg ikke den forudbestemte statistiske grænse for sammenligningen AC → PH versus AC → P.
I forhold til "endepunkt primær, DFS, tilføjelse af Herceptin til paclitaxel kemoterapi resulterede i en 52% reduktion i risikoen for tilbagefald af sygdomme. Hazard-forholdet udmønter sig i en absolut fordel, hvad angår sygdomsfri overlevelse ved 3 år på 11,8% (87,2% versus 75,4 %) til fordel for AC → PH (Herceptin) -armen.
På tidspunktet for en sikkerhedsopdatering, efter en median opfølgning på 3,5-3,8 år, bekræftede en "analyse af DFS omfanget af den fordel, der blev vist i den endelige analyse af DFS. cross-over af Herceptin i kontrolarmen, tilføjelse af Herceptin til paclitaxel kemoterapi resulterede i en 52% reduktion i risikoen for tilbagefald af sygdomme. Tilføjelse af Herceptin til paclitaxel kemoterapi resulterede også i en 37% reduktion i sygdomsgenfald. risiko for død.
Den endelige forud planlagte OS-analyse fra den kombinerede analyse af NSABP B-31 og NCCTG 9831 undersøgelser blev udført på tidspunktet for 707 dødsfald (median opfølgning på 8,3 år i AC → PH-gruppen). Sammenlignet med det, der blev observeret ved AC → P-behandlingen, resulterede AC → PH-behandlingen i en statistisk signifikant forbedring i OS (stratificeret HR = 0,64; 95% CI [0,55-0,74]; p-værdi log-rank
De endelige OS-resultater fra den samlede analyse af NSABP B-31 og NCCTG 9831 er opsummeret i tabel 8 nedenfor.
Tabel 8 Afsluttende analyse af den samlede overlevelse fra den kombinerede analyse af NSABP B-31 og NCCTG 9831
A: doxorubicin; C: cyclophosphamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab
DFS -analysen blev også udført i den endelige OS -analyse, der fremkom fra den kombinerede analyse af NSABP B -31 og NCCTG N9831. De opdaterede resultater af DFS -analysen (stratificeret HR = 0,61; 95% CI [0,54 - 0,69]) viste en DFS -fordel svarer til den, der blev observeret i den endelige primære analyse af DFS, på trods af 24,8% af patienterne i AC → P -armovergangen til behandling med Herceptin. En sygdomsfri overlevelsesrate på 77,2% (95% CI: 75,4% - 79,1% ) i AC → PH -armen blev estimeret til 8 år, med en absolut fordel på 11, 8% sammenlignet med AC → P -armen.
I undersøgelse BCIRG 006 blev Herceptin administreret i kombination med docetaxel, efter kemoterapi med AC (AC → DH) eller i kombination med docetaxel og carboplatin (DCarbH).
Docetaxel blev administreret som følger:
• intravenøs docetaxel - 100 mg / m2 som 1 times intravenøs infusion givet hver 3. uge i 4 cyklusser (dag 2 i den første docetaxel -cyklus, derefter dag 1 i hver efterfølgende cyklus)
eller
• intravenøs docetaxel - 75 mg / m2 som en 1 times intravenøs infusion, givet hver 3. uge i 6 cyklusser (dag 2 i den første cyklus, derefter dag 1 i hver efterfølgende cyklus)
efterfulgt af:
• carboplatin - ved mål -AUC = 6 mg / ml / min administreret som en intravenøs infusion, der varer 30-60 minutter gentaget hver 3. uge i i alt seks cyklusser
Herceptin blev givet en gang ugentligt i kombination med kemoterapi og derefter hver 3. uge i i alt 52 uger.
Effektresultaterne fra BCIRG 006 er opsummeret i tabel 9 og 10. Median varighed af opfølgning var 2,9 år i AC → D-armen og 3,0 år i hver af AC → DH- og DCarbH-armene.
Tabel 9 Resumé af effektanalyser fra undersøgelse BCIRG 006 AC → D imod AC → DH
AC → D = doxorubicin i kombination med cyclophosphamid, efterfulgt af docetaxel; AC → DH = doxorubicin i kombination med cyclophosphamid, efterfulgt af docetaxel i kombination med trastuzumab; CI = konfidensinterval.
Tabel 10 Resumé af effektanalyser fra undersøgelse BCIRG 006 AC → D imod DCarbH
AC → D = doxorubicin i kombination med cyclophosphamid, efterfulgt af docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatin og trastuzumab; CI = konfidensinterval
I undersøgelse BCIRG 006 vedrørende "endepunkt primær, DFS, udgør fareforholdet en absolut fordel, hvad angår 3-årig sygdomsfri overlevelse, på 5,8 procentpoint (86,7% mod 80,9%) til fordel for AC → DH-armen (Herceptin) og 4,6 procentpoint (85,5% mod 80,9%) til fordel for DCarbH (Herceptin) armen over AC → D.
I studie BCIRG 006 havde 213/1075 patienter i DCarbH (TCH) armen, 221/1074 patienter i AC DH (AC TH) armen og 217/1073 i AC → D (AC T) armen en Karnofsky performance status ≤ 90 (80 eller 90). Der blev ikke observeret nogen fordel for sygdomsfri overlevelse (DFS) i denne undergruppe af patienter (hazard ratio = 1,16; 95% CI [0,73, 1,83] for DCarbH (TCH) versus AC-arm. D (AC T); hazard ratio 0,97; 95% CI [0,60, 1,55] for AC DH (AC TH) kontra AC D -arm).
Derudover blev der foretaget en analyse post-hoc eksplorative data fra den fælles analyse (JA) af NSABP B-31 / NCCTG N9831 og klinisk undersøgelse BCIRG006, der kombinerer DFS og symptomatiske hjertehændelser, som opsummeret i tabel 11:
Tabel 11 Analyse post-hoc undersøgelse af resultaterne fra den fælles analyse (JA) af NSABP B-31 / NCCTG N9831 og klinisk undersøgelse BCIRG006, der kombinerer DFS og symptomatiske hjertehændelser
A: doxurobicin; C: cyclophosphamid; P: paclitaxel; D: docetaxel; Kulhydrat: carboplatin; H: trastuzumab
CI = konfidensinterval
* På tidspunktet for den endelige DFS-analyse. Medianvarigheden af opfølgningen var 1,8 år i AC → P-armen og 2,0 år i AC → PH-armen.
Brystkræft på et tidligt stadie (neoadjuvant-adjuvant kontekst)
Til dato er der ingen tilgængelige resultater, der sammenligner virkningen af Herceptin administreret med kemoterapi i adjuvansindstillingen versus neoadjuvant / adjuvant -indstillingen.
I forbindelse med neoadjuvant-adjuvant behandling blev studie MO16432, et multicenter, randomiseret klinisk forsøg, designet til at evaluere den kliniske effekt af samtidig administration af Herceptin med neoadjuvant kemoterapi indeholdende både et anthracyclin og et taxan, efterfulgt af Herceptin som et adjuvans. til i alt 1 års behandling.Undersøgelsen omfattede patienter med nydiagnosticeret lokalt fremskreden (fase III) eller inflammatorisk EBC. Patienter med HER2 + tumorer blev randomiseret til at modtage neoadjuvant kemoterapi samtidig med neoadjuvant-adjuvant Herceptin eller neoadjuvant kemoterapi alene.
I studie MO16432 blev Herceptin (ladningsdosis på 8 mg / kg, efterfulgt af 6 mg / kg vedligeholdelse hver 3. uge) administreret samtidigt med 10 kurser neoadjuvant kemoterapi som følger:
• Doxorubicin 60 mg / m2 og paclitaxel 150 mg / m2, administreret hver 3. uge i 3 cyklusser,
efterfulgt af
• Paclitaxel 175 mg / m2 administreret hver 3. uge i 4 cyklusser,
efterfulgt af
• CMF på dag 1 og 8 hver 4. uge i 3 cyklusser,
fulgt efter operationen af
• yderligere forløb af adjuvant Herceptin (efter 1 års behandling).
Effektresultaterne fra undersøgelse MO16432 er opsummeret i tabel 12. Median varighed af opfølgning i Herceptin-armen var 3,8 år.
Tabel 12 Effektresultater fra undersøgelse MO16432
* defineret som fravær af invasivt carcinom i bryst og aksillære lymfeknuder
En absolut fordel på 13 procentpoint til fordel for Herceptin-armen med hensyn til 3-års hændelsesfri overlevelsesrate (65% versus 52%) blev estimeret.
Metastatisk mavekræft
Herceptin blev undersøgt i et randomiseret, åbent fase III ToGA-studie (BO18255) i kombination med kemoterapi kontra kemoterapi alene.
Kemoterapi blev administreret som følger:
• capecitabin - 1000 mg / m2 oralt to gange dagligt i 14 dage hver 3. uge i 6 cykler (aften dag 1 til morgen dag 15 i hver cyklus)
eller
• Intravenøs 5 -fluorouracil - 800 mg / m2 / dag som en kontinuerlig intravenøs infusion i 5 dage, givet hver 3. uge i 6 cyklusser (dag 1 til 5 i hver cyklus)
Hver af de to lægemidler blev administreret med:
• cisplatin - 80 mg / m2 hver 3. uge i 6 cykler, givet på dag 1 i hver cyklus.
Effektresultaterne fra undersøgelse BO18225 er opsummeret i tabel 13:
Tabel 13 Effektresultater fra undersøgelse BO18225
FP + H: Fluoropyrimidin / Cisplatin + Herceptin
FP: fluoropyrimidin / cisplatin
et Odds -forhold
Patienter, der ikke tidligere blev behandlet for lokalt fremskredne eller tilbagefaldende og / eller metastatisk inoperabelt HER2 -positivt adenocarcinom i maven eller gastroøsofagealkryds, ikke kandidater til helbredende behandling, blev indskrevet i undersøgelsen. L "endepunkt primær var samlet overlevelse, defineret som tiden fra datoen for randomisering til datoen for dødsfald som følge af enhver årsag. På analysetidspunktet var i alt 349 randomiserede patienter døde: 182 patienter (62,8%) i kontrolgruppen og 167 patienter (56,8%) i behandlingsarmen. Relateret til den underliggende tumor.
Posthoc-undergruppeanalyse indikerer, at positive behandlingseffekter er begrænset til tumorer med højere niveauer af HER2-protein (IHC 2 + / FISH + eller IHC 3+). Median samlet overlevelse i undergruppen med høje niveauer af HER2-overekspression var 11,8 måneder versus 16 måneder, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) og progressionsfri overlevelse var henholdsvis 5,5 måneder versus 7,6 måneder, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) i FP-armen kontra FP + H-armen. samlet overlevelse var 0,75 (95% CI 0,51-1,11) i IHC2 + / FISH + og 0,58 (95% CI 0,41-0,81) i IHC3 + / FISH + -gruppen.
I en undersøgende undergruppeanalyse udført i ToGA-undersøgelsen (BO18255) var der ingen tilsyneladende overlevelsesfordel ved at tilføje Herceptin hos patienter med baseline ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0, 51-1,79)], ikke-målbar [ HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] og lokalt avanceret [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)] sygdom.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har ophævet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Herceptin i alle undergrupper i den pædiatriske population med mave- og brystkræft (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Farmakokinetikken for trastuzumab blev evalueret ved populationsfarmakokinetisk modelanalyse ved hjælp af samlede data fra 1.582 forsøgspersoner med HER2-positiv MBC, EBC eller avanceret mavekræft (AGC) eller andre kræftformer og raske frivillige i 18 fase I, II og III undersøgelser hvor Herceptin blev administreret IV. En to-rums model med parallel lineær og ikke-lineær eliminering fra det centrale rum blev brugt til at beskrive koncentration / tidsprofilen. På grund af ikke-lineær eliminering steg den totale clearance med faldende koncentration. Derfor blev der kan ikke udledes nogen konstant halveringstidværdi for trastuzumab. t1 / 2 falder med faldende koncentrationer over et dosisinterval (se tabel 16). Patienter med MBC og EBC havde lignende værdier af farmakokinetiske parametre [f.eks. clearance (CL), volumen af rummet til central (Vc) og den befolkningsforudsagte steady-state-eksponering (Cmin, Cmax og AUC)]. Lineær clearance var 0,136 L / dag for MBC, 0,122 L / dag for EBC og 0,176 L / dag for AGC. Ikke-lineære eliminationsparameterværdier var 8,81 mg / dag for den maksimale eliminationshastighed (Vmax) og 8,92 mcg / ml for Michaelis-Menten-konstanten (Km) for patienter med MBC, EBC og AGC. Volumenet i det centrale rum var 2,62 l for patienter med MBC og EBC og 3,63 l for patienter med AGC. Ud over den primære tumorform var den endelige populations farmakokinetiske model identificerede kropsvægt, serumaspartataminotransferase og albumin som statistisk kovariater betydelige virkninger, der påvirker trastuzumab -eksponeringen. Størrelsen af virkningen af disse kovariater på trastuzumab -eksponering antydede imidlertid en usandsynligt klinisk signifikant effekt på trastuzumabkoncentrationer.
Eksponeringsværdierne forudsagt af populationsfarmakokinetikken (median med 5. - 95. percentil) og værdierne af de farmakokinetiske parametre ved klinisk relevante koncentrationer (Cmax og Cmin) for patienter med MBC, EBC og AGC behandlet af godkendte doseringsregimer q1w (ugentlig dosering) og q3w (dosering hver tredje uge) er vist i tabel 14 (cyklus 1), tabel 15 (steady state) og tabel 16 (farmakokinetiske parametre).
Tabel 14 Befolkning Forudsagt eksponering Farmakokinetiske værdier i cyklus 1 (median 5. - 95. percentil) for Herceptin IV -regimer hos MBC-, EBC- og AGC -patienter
Tabel 15 Befolkning Forudsagte farmakokinetiske eksponeringsværdier ved steady state (5. - 95. percentil) for Herceptin IV -regimer hos MBC-, EBC- og AGC -patienter
* Cmin, ss - Cmin ved steady state
** Cmax, ss = Cmax ved steady state
*** tid ved 90% af steady state
Tabel 16 Befolkning Forudsagte farmakokinetiske parameterværdier ved stabil tilstand for IV -regimer af Herceptin hos MBC-, EBC- og AGC -patienter
Trastuzumab udvaskning
Udvaskningsperioden for trastuzumab blev vurderet efter intravenøs administration af q1w eller q3w ved hjælp af populationsfarmakokinetiske model. Resultaterne af disse simuleringer indikerer, at mindst 95% af patienterne vil nå koncentrationer
Cirkulerende opløseligt antigen
Undersøgende analyser af kovariater med information til kun en undergruppe af patienter antydede, at personer med højere niveauer af HER2-ECD-opløseligt antigen (SHED) havde hurtigere (lavere Km) ikke-lineær clearance (p SGOT / AST; indvirkning af opløseligt antigen på clearance kan tilskrives SGOT / AST niveauer.
Der er ingen data om niveauet af cirkulerende ekstracellulært domæne for HER2 -receptoren (opløseligt antigen) i serum hos patienter med mavekræft.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Der var ingen tegn på enkelt eller gentagen doserelateret toksicitet i undersøgelser af op til 6 måneders varighed eller reproduktionstoksicitet i undersøgelser af teratologi, kvindelig fertilitet eller toksicitet i den sidste periode af drægtighed / placenta. Herceptin er ikke genotoksisk.A undersøgelse af trehalose, et af formuleringens vigtigste hjælpestoffer, afslørede ingen toksicitet.
Langsigtede dyreforsøg er ikke udført for at bestemme Herceptins kræftfremkaldende potentiale eller for at bestemme dets virkninger på mandlig fertilitet.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
L-histidinhydrochlorid
L-histidin
a, a-trehalose dihydrat
polysorbat 20
06.2 Uforenelighed
Dette lægemiddel må ikke blandes eller fortyndes med andre lægemidler end dem, der er nævnt i afsnit 6.6.
Fortynd ikke med glukoseopløsninger, da disse forårsager aggregering af proteinet.
06.3 Gyldighedsperiode
4 år
Efter rekonstituering med vand til injektionsvæsker forbliver den rekonstituerede opløsning fysisk og kemisk stabil i 48 timer ved 2 ° C til 8 ° C. Rester af den rekonstituerede opløsning skal kasseres.
Herceptin til infusion i polyvinylchlorid-, polyethylen- eller polypropylenposer indeholdende 9 mg / ml (0,9%) natriumchloridinjektionsvæske, opløsning forbliver fysisk og kemisk stabil i 24 timer ved temperaturer, der ikke overstiger 30 ° C.
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den rekonstituerede opløsning og Herceptin infusionsopløsning anvendes straks. Produktet bør ikke opbevares, når det er rekonstitueret og fortyndet, medmindre dette er blevet gjort under kontrollerede og validerede aseptiske forhold. Hvis produktet ikke bruges med det samme, er opbevaringstider og -betingelser i brug brugerens ansvar.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C)
Opbevaringsforhold efter første åbning, se afsnit 6.3 og 6.6.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Herceptin hætteglas:
Et 15 ml hætteglas af klart glas I med en fluorfilmlamineret butylgummilukning indeholder 150 mg trastuzumab.
Hver pakning indeholder et hætteglas.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Overhold passende aseptiske teknikker. Hvert hætteglas med Herceptin rekonstitueres med 7,2 ml sterilt vand til injektionsvæsker (medfølger ikke). Undgå brug af andre opløsningsmidler til rekonstituering. Dette giver 7,4 ml enkeltdosisopløsning, der indeholder cirka 21 mg / ml trastuzumab, med en pH-værdi på cirka 6,0. Et volumenoverskud på 4% garanterer aspirationen fra det programmerede hætteglas dosis på 150 mg.
Herceptin skal håndteres forsigtigt under rekonstitueringsproceduren. Overdreven skumdannelse forårsaget under rekonstituering eller omrystning af den rekonstituerede opløsning kan forårsage problemer med mængden af Herceptin, der kan trækkes tilbage fra hætteglasset.
Den rekonstituerede opløsning må ikke fryses.
Instruktioner til rekonstituering:
1) Brug en steril sprøjte til at injicere langsomt 7,2 ml vand til injektionsvæsker i hætteglasset, der indeholder det frysetørrede Herceptin, og led strømmen mod det frysetørrede stof.
2) Virvle hætteglasset langsomt for at lette rekonstituering. Ryst IKKE!
Let opskumning under rekonstituering er ikke usædvanligt. Lad hætteglasset stå oprejst i cirka 5 minutter. Efter rekonstituering antager Herceptin udseendet af en klar, farveløs til lysegul opløsning uden synlige partikler.
Bestem mængden af den nødvendige opløsning:
• baseret på en ladningsdosis på 4 mg trastuzumab / kg legemsvægt eller en efterfølgende ugentlig dosis på 2 mg trastuzumab / kg legemsvægt:
• baseret på en ladningsdosis på 8 mg trastuzumab / kg legemsvægt eller en efterfølgende dosis på 6 mg trastuzumab / kg legemsvægt hver 3. uge:
Træk den nødvendige mængde opløsning ud af hætteglasset, og tilsæt den til infusionsposen indeholdende 250 ml 0,9% natriumchloridopløsning. Brug ikke opløsninger, der indeholder glukose (se afsnit 6.2). Posen skal omhyggeligt vendes for at blande opløsningen for at undgå skumdannelse. Efter tilberedning skal infusionen administreres med det samme. Hvis den fortyndes efter aseptiske metoder, kan den opbevares i 24 timer (opbevares under 30 ° C).
Løsninger til parenteral administration bør inspiceres visuelt for partikler eller misfarvning inden administration.
Herceptin er kun til engangsbrug, da produktet ikke indeholder konserveringsmidler. Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
Der blev ikke observeret uforligeligheder mellem Herceptin og polyvinylchlorid-, polyethylen- eller polypropylenposer.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Roche registrering begrænset
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/00/145/001
034949014
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 28. august 2000
Dato for sidste fornyelse: 28. august 2010
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
September 2015
.jpg)
